CN107200758B - 一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法 - Google Patents

一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法，具体包括如下步骤：S1.将盐酸克林霉素在碱性条件下转化为自由碱；S2.将盐酸克林霉素自由碱转移到有机溶剂中，得到克林霉素自由碱溶液；S3.将S2中克林霉素自由碱溶液加入另一溶剂中析晶；S4.过滤S3中溶液，得到克林霉素。本发明将含有杂质盐酸克林霉素B的盐酸克林霉素转化为自由碱，并根据杂质盐酸克林霉素B和盐酸克林霉素形成自由碱后溶解度的不同去除杂质克林霉素B。本发明提供的方法操作简单，不需要复杂的分离纯化，所得产品质量好，收率高。

Description

一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机物合成及提纯技术领域，更具体地，涉及一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法。
背景技术
盐酸克林霉素是一种抗生素类药物，其主要杂质为盐酸克林霉素B, 其结构式如下。
该杂质与盐酸克林霉素理化性质极为相似，盐酸克林霉素中该杂质纯度约为0.6~0.8%。
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目前国内外没有针对该杂质精制方法的相关报道，常规的精制方法难以除去该杂质。该杂质的存在影响了盐酸克林霉素的药效发挥，因此，急需一种有效降低该物质，且除杂过程简单，易操作的方法以克服上述缺陷。
发明内容
本发明根据现有技术中的不足，提供了一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法。
本发明将盐酸克林霉素及杂质盐酸克林霉素B转化为自由碱，增加溶解度的差别而去除杂质克林霉素B。本发明提供的方法操作简单，不需要复杂的分离纯化，所得产品质量好，收率高。
本发明的目的通过以下术方案实现：
一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法，将含有杂质盐酸克林霉素B的盐酸克林霉素转化为自由碱，并根据杂质盐酸克林霉素B和盐酸克林霉素形成自由碱后溶解度的不同去除杂质克林霉素B。
本发明提供上述高纯度克林霉素及克林霉素盐的具体制备方法，包括如下步骤：
S1.将盐酸克林霉素在碱性条件下转化为自由碱；
S2.将盐酸克林霉素自由碱转移到有机溶剂中，得到克林霉素自由碱溶液；
S3.将S2中克林霉素自由碱溶液加入另一溶剂中析晶；
S4.过滤S3中溶液，得到克林霉素。
得到克林霉素后，将克林霉素（或称克林霉素自由碱溶液）与酸成盐可进一步得到克林霉素盐。
优选地，S2步骤中采用溶解和/或萃取将盐酸克林霉素自由碱转移到有机溶剂中。
优选地，S1中碱性条件下使用的碱为有机碱或无机碱，有机碱为三乙胺或乙二胺，无机碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、或碳酸钾。
优选地，盐酸克林霉素与碱的质量体积比为1：（0.1~1000），碱的质量浓度为0.1%~99.9%。
更优选地，盐酸克林霉素与碱的质量体积比为1：（8~25），碱的质量浓度为4%~8%。
优选地，S1中盐酸克林霉素与S3中另一溶剂的质量体积比为1：（0.1~1000）。
更优选地，S1中盐酸克林霉素与S3中另一溶剂的质量体积比为1：（8~25）。
优选地，有机碱为三乙胺，无机碱为碳酸钠。
优选地，S2中有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、三乙胺、N.N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、石油醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚或甲基叔丁基酮中的一种或多种。
进一步优选，S2中有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
优选地，S3中另一溶剂为水、无机盐的水溶液或水与有机溶剂的混合物。
优选地，S3中另一溶剂为水、氯化钠水溶液、氯化钾水溶液、甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液、四氢呋喃水溶液或乙酸乙酯水混合物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明提供的方法操作简单，不需要复杂的分离纯化，所得产品质量好，收率高。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1
（1）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入10ml甲醇溶解；再将甲醇溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.9g,收率为96.6%，克林霉素B纯度0.09%。
实施例2
（2）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入10ml正丙醇溶解；将正丙醇溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.7g，收率为94.5%，克林霉素B纯度0.08%。
实施例3
（3）将盐酸克林霉素10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；乙酸乙酯溶解用10ml水洗涤，再将乙酸乙酯溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.9g，收率为85.8.2%，克林霉素B纯度0.1%。
实施例4
（4）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入8ml甲醇和4ml丙酮溶解；将甲醇和丙酮的混合溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.7g,收率为83.6.0%，克林霉素B纯度0.06%。
实施例5
（5）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入8ml正丙醇和4ml丙酮溶解；将正丙醇和丙酮的混合溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.5g，收率为92.1%，克林霉素B纯度0.05%。
实施例6
（6）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入8ml乙酸乙酯和4ml丙酮溶解；将乙酸乙酯和丙酮的混合溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.8g，收率为84.7%，克林霉素B纯度0.07%。
实施例7
（7）将盐酸克林霉素10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入8ml甲醇和3ml二氯甲烷溶解；将甲醇和二氯甲烷的混合溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.4g，收率为91.2%，克林霉素B纯度0.10%。
实施例8
（8）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入10ml丙酮溶解；将丙酮溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.5g，收率为81.4%，克林霉素B纯度0.10%。
实施例9
（9）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入6ml丙三醇、2ml石油醚和2ml甲醇溶解；将混合溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.6g，收率为82.5%，克林霉素B纯度0.09%。
实施例10
（10将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入10ml异丙醇溶解；将异丙醇溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.3g，收率为79.3%，克林霉素B纯度0.10%。
实施例11
（11）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入10ml四氢呋喃溶解；将四氢呋喃溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.2g，收率为78.2%，克林霉素B纯度0.10%。
实施例12
（12）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入6ml丙酮和2ml三乙胺溶解；将丙酮和三乙胺的混合溶液加入200ml水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.3g，收率为79.3%，克林霉素B纯度0.09%。
实施例13
(13)将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入8ml乙酸乙酯和6ml甲醇溶解；将乙酸乙酯和甲醇的混合溶液加入200ml水中，搅拌析晶12小时，过滤得到克林霉素7.5g,收率为81.1%，克林霉素B纯度0.05%。
实施例14
(14) 将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入5ml正丙醇和8ml异丙醇溶解；将混合溶液加入200ml水中，搅拌析晶5小时，过滤得到克林霉素8.3g，收率为89.9%，克林霉素B纯度0.09%。
实施例15
(15)将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入8ml正丙醇和5ml丙三醇溶解；将正丙醇与丙三醇的混合溶液加入200ml水中，搅拌析晶2小时，过滤得到克林霉素7.4g，收率为80.4%，克林霉素B纯度0.06%。
实施例16
(16)将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取；有机相浓缩干后加入9ml正丙醇和4ml N,N-二甲基甲酰胺溶解；将正丙醇与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液加入200ml水中，搅拌析晶12小时，过滤得到克林霉素7.5g，收率为81.4%，克林霉素B纯度0.05%。
实施例17
（17）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入40ml水、6ml甲醇和4ml丙酮搅拌溶解后；将其混合溶液加入200ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.6g，收率为82.5%，克林霉素B纯度0.07%。
实施例18
（18）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入40ml水、6ml正丙醇和4ml丙酮搅拌溶解后；将其混合溶液加入200ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.2g，收率为78.2%，克林霉素B纯度0.08%。
实施例19
（19）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入40ml水、6ml乙酸乙酯和4ml丙酮搅拌溶解后；将其混合溶液加入200ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.5g，收率为81.4%，克林霉素B纯度0.06%。
实施例20
（20）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入40ml水、5ml甲醇和5ml正丙醇搅拌溶解后；将其混合溶液加入200ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.3g，收率为90.1%，克林霉素B纯度0.08%。
实施例21
（21）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入40ml水、7ml乙酸乙酯和5ml正丙醇搅拌溶解后；将其混合溶液加入200ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.7g，收率为83.6%，克林霉素B纯度0.09%。
实施例22
（22）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入40ml水、7ml乙酸乙酯和5ml甲醇搅拌溶解后；将其混合溶液加入200ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.4g，收率为80.4%，克林霉素B纯度0.05%。
实施例23
（23）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入40ml水、8ml甲醇和4ml异丙醇搅拌溶解后；将其混合溶液加入200ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.6g，收率为82.5%，克林霉素B纯度0.08%。
实施例24
（24）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入40ml水、9ml甲醇和3ml二氯甲烷搅拌溶解后；将其混合溶液加入200ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.3g，收率为90.2%，克林霉素B纯度0.06%。
实施例25
（25）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入40ml水、9ml正丙醇和3ml二氯甲烷搅拌溶解后；将其混合溶液加入200ml 5%碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.5g，收率为92.3%，克林霉素B纯度0.05%。
实施例26
（26）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5.0%的碳酸钠水溶液中，搅拌1小时后过滤，得到白色固体15.6g；将其溶解于10ml甲醇中，再滴加入100ml的水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.2g，收率为89.05%，克林霉素B纯度0.08%。
实施例27
（27）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5.0%的碳酸钠水溶液中，搅拌1小时后过滤，得到白色固体13.8g；将其溶解于10ml甲醇、10ml丙酮的混合溶液中，再滴加入100ml的水中，搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.1g，收率为88.0%，克林霉素B纯度0.09%。
实施例28
（28）将盐酸克林霉素（盐酸克林霉素B纯度0.7%）10.0g加入100ml 5.0%的碳酸钠水溶液-10ml甲醇混合溶液中，搅拌1小时后过滤，得到白色固体14.3g；将其溶解于10ml正丙醇、10ml丙酮的混合溶液中，再滴加入100ml的水中，搅拌30分钟后过滤得到克林霉素8.6g，收率为93.4%，克林霉素B纯度0.07%。

Claims (6)

1.一种高纯度克林霉素的制备方法，其特征在于，将含有杂质盐酸克林霉素B的盐酸克林霉素转化为自由碱，并根据杂质盐酸克林霉素B和盐酸克林霉素形成自由碱后溶解度的不同去除杂质克林霉素B，具体包括如下步骤：
S1.将盐酸克林霉素在碱性条件下转化为自由碱；
S2.将盐酸克林霉素自由碱转移到有机溶剂中，得到克林霉素自由碱溶液；
S3.将S2中克林霉素自由碱溶液加入另一溶剂中析晶；
S4.过滤S3中溶液，得到克林霉素；
S1中碱性条件下使用的碱为有机碱或无机碱，有机碱为三乙胺或乙二胺，无机碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、或碳酸钾；
S2中有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、三乙胺、N.N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、石油醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚或甲基叔丁基酮中的一种或多种；
S3中另一溶剂为水、无机盐的水溶液或水与有机溶剂的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2步骤中采用溶解和/或萃取将盐酸克林霉素自由碱转移到有机溶剂中。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，盐酸克林霉素与碱的质量体积比为1：(0.1～1000)，碱的质量浓度为0.1％～99.9％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，有机碱为三乙胺，无机碱为碳酸钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中盐酸克林霉素与S3中另一溶剂的质量体积比为1：(0.1～1000)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中另一溶剂为水、氯化钠水溶液、氯化钾水溶液、甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液、四氢呋喃水溶液或乙酸乙酯水混合物。
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