CN109516943B - 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 - Google Patents
一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法。本发明提供了一种内酰胺中间体分子式D化合物的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，通过重金属催化剂及手性诱导剂，加氢还原，将化合物C还原为内酰胺中间体D。采用本发明的内酰胺中间体分子式D化合物仅一步就可以制备得到布瓦西坦，合成路线短，反应条件温和，后处理简单，反应收率高，手性选择性好，生产成本低。反应过程中化合物C的转化率达81％，化合物D的de值达99.0％以上，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法。
背景技术
本发明公开了一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法。本发明提供了一种内酰胺中间体分子式D化合物的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，通过重金属催化剂及手性诱导剂，加氢还原，将化合物C还原为内酰胺中间体D。采用本发明的内酰胺中间体分子式D化合物仅一步就可以制备得到布瓦西坦，合成路线短，反应条件温和，后处理简单，反应收率高，手性选择性好，生产成本低。反应过程中化合物C的转化率达81％，化合物D的de值达99.0％以上，适合于工业化生产。
发明内容
本申请的目的是提供一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明高手性纯度内酰胺中间体的制备方法采用如下技术方案：
一种内酰胺中间体结构式D化合物的制备方法，结构式C化合物在溶剂中，通过重金属催化剂以及手性诱导剂，加氢还原，得到内酰胺中间体结构式D化合物
进一步地，所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，异丁醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，以及以上溶剂的混合物。优选乙醇。
进一步地，所述的重金属催化剂选自钯碳，钯，铂碳，铂，钌碳，铑碳，钯氧化铝，钯二氧化硅，钯碳酸钡，钯碳酸钙，氢氧化钯碳，二氧化钯。优选钯碳。
进一步地，所述的手性诱导剂为甲酸，柠檬酸，丙二酸，丁二酸，1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐(cas 17766-26-6)盐酸，氢溴酸或以上的混合物。优选氢溴酸。
进一步地，所述的手性诱导剂的质量与化合物的质量比不超过5。优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过3；更优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过1。
进一步地，所述的氢气压力不超过5bar，所述反应温度为-20～50℃，优选-10～0℃。
本发明的另外一个目的是提供了一种布瓦西坦的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明布瓦西坦的制备方法采用如下技术方案：
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：根据上述制备方法得到内酰胺中间体结构式D化合物，将结构式D化合物与溶剂混合，加入活化剂，通入氨气反应，即得布瓦西坦。
进一步地，所述的活化剂为二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷，甲磺酰氯，特戊酰氯，氯甲酸异丁酯，优选特戊酰氯，所述的溶剂为卤代烃，所述反应温度为-20～30℃，优选-10～0℃。如将活化剂换为HATU，HBTU等反应情况良好，但是有残留的HOAT，HOBT残留，不容易除去。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，仅进行萃取，洗涤干燥，浓缩步骤即可分离有效成分，分离过程简单，且成本低；
2、反应中间体固态易于采用重结晶法进一步提纯；
3、反应合成中无高温高压反应，操作简单安全；
4、反应过程中通过添加手性诱导剂，可以大幅提高非对映异构体选择性，原料转化率较常规还原法提高一倍，并且避免采用昂贵的非常规助剂。
5、本法所合成的中间体de值大于99％，仅需要简单重结晶既能够满足API的异构体控制要求。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
化合物D的制备
向1L四口反应瓶中加入一水合柠檬酸(50g 0.237mol)，水500ml搅拌溶解，加入5％钯碳5g，搅拌，加入化学式C化合物50g(0.237mol)，控温30℃，氢气置换，氢气压力为2ba，搅拌反应，反应20小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，2M盐酸调节PH＝2，降温至5℃，过滤，50ml水洗涤，得白色固体46g，用甲基叔丁基醚100ml重结晶，得白色固体41g(0.192mol)，收率81％，HPLC 99.52％，de％99.2％。
实施例2
化合物D的制备
向1L四口反应瓶中加入丙二酸12g(0.115mol)，水250ml异丙醇250ml搅拌溶解，加入10％钯碳5g，搅拌，加入化学式C化合物50g(0.237mol)，控温30℃，氢气置换，氢气压力为4ba，搅拌反应，反应20小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，2M盐酸调节PH＝2，降温至5℃，过滤，50ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚100ml重结晶，得白色固体44g(0.206mol)，收率87％，HPLC99.23％，de％99.0％。
实施例3
化合物D的制备
向500ml反应釜中加入一水合柠檬酸20g(0.095mol)，水100ml搅拌溶解，加入10％钯碳0.5g，加入1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐0.0001g，加入后搅拌，再加入化学式C化合物10g(0.047mol)，控温5℃，氢气置换，氢气压力为5ba，搅拌反应，反应20小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，10-20℃用2M盐酸调节PH＝2，降温至5℃，过滤，20ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚20ml重结晶，得白色固体8.1g(0.038mol)，收率82％，HPLC95.6％，de％99.1％。
实施例4
化合物D的制备
向500ml反应釜中加入丙二酸9.8g(0.094mol)，水100ml异丙醇100ml搅拌溶解，加入10％钯碳10g，搅拌，加入化学式C化合物20g(0.094mol)，控温-10℃，氢气置换，氢气压力为1ba，搅拌反应，反应25小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，40℃旋除有机溶剂，过滤，2M盐酸调节PH＝2，降温至5℃，过滤，20ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚40ml重结晶，得白色固体17g(0.079mol)，收率86％，HPLC86.2％，de％99.0％。
实施例5
化合物D的制备
向500ml四口反应瓶中加入甲酸1.1g(0.024mol)，水100ml异丙醇100ml搅拌溶解，加入5％铂碳0.25g，加入1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐0.0001g，搅拌，加入化学式C化合物10g(0.047mol)，控温-20℃，氢气置换，氢气压力为5ba，搅拌反应，反应32小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，40℃旋除反应液，2M盐酸调节PH＝2，降温至5℃，过滤，10ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚20ml重结晶，得白色固体8.5g(0.040mol)，收率85％，HPLC93.1％，de％99.5％。
实施例6
化合物D的制备
向500ml反应釜中加入丁二酸22.2g(0.188mol)，水200ml异丙醇100ml搅拌溶解，加入10％钯碳0.5g，加入1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐0.01g，搅拌，加入化学式C化合物20g(0.094mol)，控温-20℃，氢气置换，氢气压力为5ba，搅拌反应，反应40小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，40℃旋除有机溶剂，2M盐酸调节PH＝2，降温至5℃，过滤，20ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚40ml重结晶，得白色固体15.7g(0.074mol)，收率79％，HPLC93.3％，de％99.1％。
实施例7
化合物D的制备
向500ml反应釜中加入一水合柠檬酸5g(0.0238mol)，甲醇300ml搅拌溶解，加入10％钯碳2.5g，搅拌，加入1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐0.0005g，搅拌，加入化学式C化合物50g(0.237mol)，控温-10℃，氢气置换，氢气压力为5ba，搅拌反应，反应30小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，40℃旋除溶剂，蒸余物中加入水200ml，乙酸乙酯200ml萃取，乙酸乙酯相，用200ml1M氢氧化钠水溶液萃取，水相在10-20℃条件下用6M盐酸调节PH＝2，降温5℃，析出白色固体，过滤，粗品用甲基叔丁基醚100ml重结晶，得白色固体39g(0.183mol)，收率77％，HPLC97.65％，de％99.2％。
实施例8
在氮气保护下，向250ml反应瓶中加入无水乙醇150ml，加入5％钯碳1.5g，搅拌，加入5ml 1M盐酸溶液，搅拌30min，降温至-10℃，加入化学式C化合物15g(0.071mol)，氢气置换，氢气压力为2bar，搅拌反应，20小时后，取样，HPLC中控至反应完全，停止反应，过滤分离催化剂(待回收套用)，旋除溶剂，析出白色固体，用甲基叔丁基醚:环己烷＝30ml：150ml混合溶剂重结晶，得产物13.4g(0.063mol)，收率：88.7％，de％99.1％。
实施例9
在氮气保护下，向250ml反应瓶中加入无水乙醇150ml，加入5％钯碳1.5g，搅拌，加入5ml 3M盐酸溶液，搅拌30min，降温至-10℃，加入化学式C化合物15g(0.071mol)，氢气置换，氢气压力为2bar，搅拌反应，20小时后，取样，HPLC中控至反应完全，停止反应，过滤分离催化剂(待回收套用)，旋除溶剂，析出白色固体，用甲基叔丁基醚:环己烷＝30ml：150ml混合溶剂重结晶，得产物13.2g(0.062mol)，收率：87.3％，de％99.1％。
实施例10
在氮气保护下，向250ml反应瓶中加入无水乙醇150ml，加入5％钯碳0.75g，搅拌，加入5ml 1M氢溴酸溶液，搅拌30min，降温至-10℃，加入化学式C化合物15g(0.071mol)，氢气置换，氢气压力为2bar，搅拌反应，20小时后，取样，HPLC中控至反应完全，停止反应，过滤分离催化剂(待回收套用)，旋除溶剂，析出白色固体，用甲基叔丁基醚:环己烷＝30ml：150ml混合溶剂重结晶，得产物14.2g(0.067mol)，收率：94.4％，de％99.3％。
实施例11
在氮气保护下，向250ml反应瓶中加入无水乙醇150ml，加入5％钯碳(回收套用1次)1.5g，搅拌，加入5ml 1M氢溴酸溶液，搅拌30min，降温至-20℃，加入化学式C化合物15g(0.071mol)，氢气置换，氢气压力为5bar，搅拌反应，10小时后，取样，HPLC中控至反应完全，停止反应，过滤分离催化剂(待回收套用)，旋除溶剂，析出白色固体，用甲基叔丁基醚重结晶，得产物14.3g(0.067mol)，收率：94.4％，de％99.4％。
实施例12
在氮气保护下，向250ml反应瓶中加入无水乙醇150ml，加入5％钯碳(回收套用2次)1.5g，搅拌，加入5ml 1M氢溴酸溶液，搅拌30min，降温至-20℃，加入化学式C化合物15g(0.071mol)，氢气置换，氢气压力为2bar，搅拌反应，20小时后，取样，HPLC中控至反应完全，停止反应，过滤分离催化剂(待回收套用)，旋除溶剂，析出白色固体，用甲基叔丁基醚:环己烷＝30ml：150ml混合溶剂重结晶，得产物14.0g(0.066mol)，收率：93.0％，de％99.2％。
实施例13
在氮气保护下，向250ml反应瓶中加入无水乙醇150ml，加入5％钯碳1.5g，搅拌，加入5ml 1M盐酸溶液，搅拌30min，降温至-10℃，加入化学式C化合物15g(0.071mol)，氢气置换，氢气压力为5bar，搅拌反应，8小时后，取样，HPLC中控至反应完全，停止反应，过滤分离催化剂，旋除溶剂，析出白色固体，用甲基叔丁基醚:环己烷＝30ml：150ml混合溶剂重结晶，得产物13.4g(0.063mol)，收率：88.7％，de％89.6％。
实施例14
在氮气保护下，向250ml反应瓶中加入无水乙醇150ml，加入10％钯碳1.5g，搅拌，加入5ml 1M HBr溶液，搅拌30min，降温至-5℃，加入化学式C化合物15g(0.071mol)，氢气置换，氢气压力为2bar，搅拌反应，20小时，取样，HPLC中控至反应完全，停止反应，过滤分离催化剂，旋除溶剂，析出白色固体，用甲基叔丁基醚:环己烷＝30ml：150ml混合溶剂重结晶，得产物14.2g(0.067mol)，收率：94.4％，de％99.3％。
实施例15
在氮气保护下，向100L反应釜中加入95％乙醇60L，加入5％钌碳300g搅拌，加入1L1M HBr溶液，搅拌30min，降温至0℃，加入化学式C化合物6kg(28.4mol)，搅拌1h，氢气置换，氢气压力2bar，搅拌反应20小时，取样，HPLC中控至反应完全，停止反应，过滤除去催化剂，旋除溶剂，析出白色固体，用甲基叔丁基醚:环己烷＝12L：60L混合溶剂重结晶，得产物5.8kg(27.2mol)，收率：95.8％，de％99.0％。
实施例16
布瓦西坦的制备
向500ml反应瓶中加入化合物D 40g(0.188mol)，二氯甲烷240ml，加入后搅拌溶解，反应控温至0℃，滴加甲磺酰氯22g(0.192ml)，加毕搅拌反应30min，通入氨气(1～3bar)，TLC监控反应，6小时后，反应完全，停止通入氨气，反应液减压抽滤，加入水100ml*2洗涤，分出二氯甲烷相，旋除二氯甲烷，向蒸余物中加入乙酸异丙酯60ml加热溶解，降温至0-5℃析晶，抽滤，干燥，得布瓦西坦纯品(32g)0.151mol化学纯度99.8％，光学纯度99.6％。
实施例17
布瓦西坦的制备
向500ml反应瓶中加入化合物D 44g(0.206mol)，二氯甲烷264ml，加入后搅拌溶解，反应控温至0℃，滴加甲磺酰氯23.6g(0.206ml)，加毕搅拌反应30min，通入氨气(1-3ba)，TLC监控反应，6小时后，反应完全，停止通入氨气，反应液减压抽滤，加入水100ml*2洗涤，分出二氯甲烷相，旋除二氯甲烷，向蒸余物中加入乙酸异丙酯60ml加热溶解，降温至0-5℃析晶，抽滤，干燥，得布瓦西坦纯品(33g)0.155mol化学纯度99.6％，光学纯度99.5％。
实施例18
氮气保护下，向500ml反应瓶中加入100g化合物D(0.47mol)，二氯甲烷1L，加入后搅拌溶解，反应控温0℃，加入95g三乙胺，控温0-5℃滴加特戊酰氯113g，滴加完，搅拌1h，取样HPLC中控至反应完全，缓慢通入氨气，反应瓶中析出大量白色固体，中控至PH>7后，取样HPLC中控至中间体反应完全，停止通入氨气，过滤除去溶液中所析出得固体，二氯甲烷相在5℃下加入500ml去离子水，5℃用0.5M盐酸水溶液调节PH为中性，分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相，旋蒸除去二氯甲烷相，用异丙醚：环己烷为200ml：1000ml的混合溶液重结晶一次，得白色固体84g(0.40mol)，收率85.1％，de％：99.2％。
实施例19
氮气保护下，向100L反应瓶中加入5kg化合物D，二氯甲烷50L，加入后搅拌溶解，反应控温0℃，加入5.7kg三乙胺，控温0-5℃滴加特戊酰氯6.78kg，滴加完，搅拌1h后，取样HPLC中控至反应完全，缓慢通入氨气，反应瓶中析出大量白色固体，中控至PH>7后，取样HPLC中控至中间体反应完全，停止通入氨气，过滤除去溶液中所析出得固体，二氯甲烷相在5℃下加入30L去离子水，5℃用0.5M盐酸水溶液调节PH为中性，分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相，旋蒸除去二氯甲烷相，用异丙醚：环己烷为10L：50L的混合溶液重结晶一次，得白色固体4.5kg，收率90.0％，de％：99.1％。
Claims (7)
1.一种内酰胺中间体分子式D化合物的制备方法，其特征在于：结构式C化合物在溶剂中，通过重金属催化剂以及手性诱导剂，加氢还原，得到内酰胺中间体结构式D化合物；所述的手性诱导剂为柠檬酸，丙二酸，丁二酸，1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐(cas 17766-26-6)， 盐酸，氢溴酸或以上的混合物；所述的重金属催化剂选自钯碳，钯，铂碳，铂，钌碳，铑碳，钯氧化铝，钯二氧化硅，钯碳酸钡，钯碳酸钙，氢氧化钯碳，二氧化钯
2.如权利要求1所述内酰胺中间体分子式D化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，异丁醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，以及以上溶剂的混合溶剂。
3.如权利要求1所述内酰胺中间体分子式D化合物的制备方法,其特征在于：所述的手性诱导剂质量与化合物C的质量比不超过5。
4.如权利要求1所述内酰胺中间体分子式D化合物的制备方法,其特征在于：加氢还原的氢气压力不超过5bar。
5.如权利要求1所述内酰胺中间体分子式D化合物的制备方法,其特征在于：加氢还原的反应温度为-20～50℃。
6.一种布瓦西坦的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法得到内酰胺中间体分子式D化合物，将分子式D化合物与溶剂混合，加入活化剂，通入氨气反应，即得布瓦西坦。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的活化剂为二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷，甲磺酰氯，特戊酰氯，氯甲酸异丁酯，所述的溶剂为卤代烷烃，反应温度为-20～30℃。
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