CN111943880A - 一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用，该晶体的长度和宽度的比例为约1:1～约3:1，其宽度和高度的比例为约1:1～约3:1。本发明的布瓦西坦晶体具有不同与现有布瓦西坦晶体的晶习，减小了热膨胀显著的001晶面，不易破碎，流动性好，其在制剂工艺中的过筛、混合等操作中，具有显著优势，还能显著降低粘冲、质量偏差等压片障碍。本发明的布瓦西坦晶体的制备方法，能够得到纯的布瓦西坦晶型，在析晶过程中均匀析出布瓦西坦晶体，搅拌顺畅，利于物质提纯，适用于工业化生产。

Description

一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用。
背景技术
布瓦西坦(或称布立西坦)，化学名为(S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，其结构如下式I所示。
Figure BDA0002058579510000011
比利时UCB公司在专利WO2001/062726A2中公开了此化合物(编号159)及其制备方法，用于治疗神经性疾病，例如癫痫，该化合物159以“Briviact”的药品名称上市。
专利WO2001/062726中指出，观察到两种固体形式的159，揭示存在着2种晶型的布瓦西坦，本文中将A形称作晶型I，将B形称作晶型II。用粉末X-射线衍射法可实现对布瓦西坦2种晶型的鉴别，其中，Couvrat等指出晶型I是热力学稳定的无水晶型(InternationalJournal of Pharmaceutics，515，(2016)，702–707)。另外，专利CN106866483A中公开了布瓦西坦的新晶型(晶型C)。专利CN106699630A公开了一种布瓦西坦倍半水合物晶型及其制备方法。
此外，有很多涉及布瓦西坦合成方法的专利中，提出多种析晶方法，但是，该些文献单纯局限于提升化学纯度，而根本未曾提及晶型、结晶粒子形状，进而与晶型、结晶粒子形状相关的不同制造方法更是从未提及。例如，WO2018042393A1中采用水、水-甲醇、水-乙腈对布瓦西坦进行结晶化，但是该工艺方法所用的溶剂中，水的沸点较高，在后续需要较长时间、较高温度烘干；另外，布瓦西坦在水中溶解度很大，干燥过程中出现溶解现象。再者，所用的甲醇和乙腈属于相关法律法规(如《化学药物残留溶剂研究的指导原则》等)所列举的第二类溶剂，属于在药物制备过程中需要限制使用的溶剂，对应的，对其残留情况要求较为严格。我们采用乙酸异丙酯(CN108947908A)对布瓦西坦进行结晶化，发现所得布瓦西坦易生成晶型I和晶型II的混合晶型；用异丙醚(WO2001/062726A2)、甲基叔丁基醚(CN106866483A)对布瓦西坦的结晶化过程中，发现布瓦西坦呈针状晶体，同时在析晶过程中会出现严重的“爆析”现象，会导致工艺过程中存在搅拌不均、提纯困难等问题，不适于工业化生产。
片剂由于其特殊的优越性(剂量准确；含量均匀；化学稳定性好；携带、运输、服用方便)被广泛采用。布瓦西坦主要以片剂的方式给药，但是布瓦西坦是极为粘性的化合物(粘附能力)，粉末流动性较差，不仅难以进行过筛、混合等操作工序，而且在压片时容易引发质量偏差、粘冲等压片障碍，尤其是在粉末直压制备片剂的压片工序中。
事实表明，具有同一晶型的不同晶习的晶体，分别具有不同的物理特征，例如，针状晶体通常显示出很差的可加工性能，通常难于过滤和干燥，极易破碎，具有不良的流动性和/或堆密度；而砖形晶体、球形晶体显示出良好的可加工性能。因此，当选择的晶习与应用相符时，可产生具有良好可用性的药物组合物，尽管组分相同。由于发现了不同的晶体习性，使药物制剂步骤和最终产物质量得以改善，
因此，寻找一种适合工业化生产的环境友好、成本低、所得产品性状粘性低、符合粉末直压制剂工艺的布瓦西坦晶体制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
发明人通过单晶X-射线衍射，发现布瓦西坦晶体属于单斜晶系，P21(4#)空间群；进一步的研究显示，布瓦西坦晶体存在显著的热膨胀现象(thermal expansion)，如下表1所示。在压片过程中，层状分子层受到挤压，β角度压缩，层状分子层产生相对滑移(图19)；长期高速压片中，所产生的热量使得晶体产生热膨胀现象，尤其是在C轴方向和β角，当压片的压力撤去后，晶体在C轴方向和β角上迅速回弹，导致粘冲现象的发生(图21和图23)；同时，布瓦西坦的针状晶体流动性差、容易破碎，产生细粉末粒子。由于以上两个原因，导致布瓦西坦在大批量生产中很难克服重量偏差、粘模等压片障碍。
表1不同温度下布瓦西坦晶体晶胞参数
Figure BDA0002058579510000031
基于上述发现，本发明所解决技术问题在于克服现有的布瓦西坦粉末流动性差、表面静电力大及粘着性强，在制剂过程中存在难以过筛、混合，在压片时容易引起质量偏差、粘冲等压片障碍，提供一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用。
经研究，本发明人制备得到一种新形状的布瓦西坦晶体，其具有类似砖形外形，晶体的长度≥宽度≥高度；其中，长度和宽度的比例为约1:1～约3:1，优选为约1:1～约2:1；宽度和高度的比例为约1:1～约3:1，优选为约1:1～约2:1。
根据表1的结果分析，布瓦西坦晶体中，C轴方向和β角度的热膨胀，是导致压片粘冲的主要原因。C轴方向对应的晶面为001晶面，在晶习的表现中为优势生长晶面(图1)，尤其，针状晶习和片状晶习，因此，改变晶习的生长方向，导致晶体暴露晶面比例的变化，减小001晶面比例，减小层状分子层的滑移程度，抑制晶体的热膨胀性能，从而有利于改善压片粘冲的问题；同时，砖状的晶体外形，使得其具有更好的流动性，更小的破碎倾向，不易产生细小颗粒。
因此，本发明的布瓦西坦晶体，改变晶习的生长方向，形成砖状的晶体外形，有利于制剂工艺中的过筛、混合以及压片等操作，显著降低粘冲、质量偏差等压片障碍。
本发明的另一个目的是提供所述布瓦西坦晶体的制备方法，按照此方法，所制得的布瓦西坦晶体的长度和宽度的比例为约1:1～约3:1，优选为约1:1～约2:1；宽度和高度的比例为约1:1～约3:1，优选为约1:1～约2:1。本发明提供的所述制备方法，在析晶过程中均匀析出，搅拌顺畅，利于物质提纯，且对布瓦西坦的多晶型没有影响，与常温下的单晶模拟图一致，适用于工业化生产。
本发明提供的布瓦西坦晶体，其长度和宽度的比例为约1:1～约3:1，优选为约1:1～约2:1；其宽度和高度的比例为约1:1～约3:1，优选为约1:1～约2:1。
在本发明的一些实施例中，所述的布瓦西坦晶体具有如下所述的物理-化学性能中的一种或多种：
(i)所述布瓦西坦晶体在使用Cu-Kα射线测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为8.9±0.2°、10.04±0.2°、15.04±0.2°、15.74±0.2°、17.36±0.2°、19.18±0.2°、21.62±0.2°和24.98±0.2°处有特征衍射峰。较佳地，所述布瓦西坦晶体的特征衍射峰的位置(2θ，以度表示)、晶面间距d(以
Figure BDA0002058579510000042
表示)和衍射峰相对强度I/I0(以百分比％表示)如表2所示。更佳地，所述布瓦西坦晶体的X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示；
表2
Figure BDA0002058579510000041
Figure BDA0002058579510000051
(ii)所述布瓦西坦晶体的熔点大约在78.0℃，升温过程中不存在相变现象；较佳地，所述布瓦西坦晶体的DSC图谱基本上如图3所示；
(iii)所述布瓦西坦晶体的堆密度为0.45～0.50g/ml，振实密度为0.50～0.55g/ml，豪斯纳比(Hausner ratio)为1.02～1.12，压缩度为2.0％～12.2％；
(iv)所述布瓦西坦晶体对40目筛(孔径0.425mm)的过筛率为100％，对60目筛(孔径0.250mm)的过筛率在90％以上；
即所述布瓦西坦晶体的粒径在0.425mm以下；
(v)所述布瓦西坦晶体在光照、高温、高湿条件下在10天后，外观、有关物质和布瓦西坦含量没有改变。本发明的一典型的布瓦西坦晶体的稳定性测试如表3所示。
表3
Figure BDA0002058579510000052
Figure BDA0002058579510000061
在实际应用中，粉体的压缩度小于20％时流动性较好，压缩度增大时流动性劣化。当压缩度大于38％时，粉体就很难从容器中自由流出。相应地，豪斯纳比小于1.25时流动性较好，大于1.3时流动性较差，大于1.60时无法操作。
与现有的布瓦西坦晶体相比，本发明的布瓦西坦晶体为纯的晶型(与常温的单晶模拟图一致)，其粉体流动性能和过筛性能有很大改善，同时显著降低粘冲、质量偏差等压片障碍。这些结果得益于布瓦西坦类砖形晶体的形成，减小了001晶面的比例，晶体具有更小的破碎倾向，不易产生细小颗粒。
本发明提供的所述布瓦西坦晶体的制备方法，其包括下述步骤：
(1)将布瓦西坦溶解于溶剂中，得到布瓦西坦溶液；所述溶剂的温度为30℃～所述热溶剂的回流温度；所述溶剂为酮和/或芳香烃；
(2)将所述布瓦西坦溶液降温，析晶；
(3)过滤，洗涤后，干燥，即得。
步骤(1)中，所述溶剂可以是本领域常规使用的酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种。所述酮较佳地为丙酮和/或甲基乙基酮，更佳地为丙酮。所述芳香烃较佳地为甲苯和/或二甲苯。
步骤(1)中，所述布瓦西坦和所述溶剂的比例可以按本领域常规方法进行选择，所述布瓦西坦和所述溶剂的比例较佳地为1g：(0.1～3)ml，更佳地为1g：(0.4～2.5)ml，最佳地为1g：(0.65～1.5)ml。
步骤(1)中，所述溶剂的温度为30℃～所述热溶剂的回流温度，较佳地为30℃～55℃，更佳地为45℃～55℃。
步骤(2)中，所述降温和析晶的方法和条件均可为本领域常规的方法和条件。所述降温的速率较佳地为0.5～3℃/min，更佳地为0.5～2℃/min。所述析晶可以是搅拌析晶或静置析晶，较佳地为搅拌析晶。所述搅拌的速率一般在100～500rpm。
步骤(3)中，所述过滤、洗涤和干燥的方法和条件均可为本领域常规的方法和条件。所述干燥可为常压干燥或减压干燥，所述干燥的温度较佳地为25～50℃。
本发明的再一个目的是提供了所述布瓦西坦晶体在制备布瓦西坦固体制剂中的应用。
其中，所述布瓦西坦固体制剂的剂型可为任意本领域已知的固体剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂或干混悬剂等，较佳地的为片剂。所述布瓦西坦固体制剂中的药物活性成分也不仅限于布瓦西坦一种。所述固体制剂的配方可以是快速释放、缓释或控释的。所述固体制剂可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。
本发明的另一个目的是提供一种含有所述布瓦西坦晶体的药物组合物。特别地，所述药物组合物中不含有环糊精。
所述药物组合物可以按照现有常规的制备包含布瓦西坦的药物组合物的方法来制备。本发明的布瓦西坦晶体，尤其适合直接粉末压缩法(或称直接压片法)，该方法是向主药均匀混合赋形剂、结合剂、崩解剂、滑泽剂(或润滑剂)等之后，直接进行压缩的方法，制造工艺简单，无晶型转变危险，还能保证制剂稳定性，最为适宜。特别是，采用本发明的布瓦西坦晶体，在压片过程中不发生粘冲现象。
本发明中，“晶体”是指物质的质点(如分子)在三维空间作有规律的周期性重复排列所形成的物质，其具有规则的几何外形。“晶型”是指晶体的周期性结构。“晶形”是指晶体的外形或形态，是由晶面所构成的几何形态。
本发明中，所述布瓦西坦晶体均为显微检测技术所证实，如显微镜或扫描电镜。所述布瓦西坦晶体的晶型均被所示的X射线衍射图表征所证实。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有和本发明图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。
本发明中，按本领域常识，DSC测试的误差也被考虑进去，通常峰值的测量允许有±1℃的误差。
本发明中，术语“约”指的是在如由本领域的普通技术人员所确定的具体值的可接受的误差范围内，这将部分地取决于所述值是如何测量或确定的，即测量系统的限制。举例来说，“约”可以意指给定值的最多20％，优选地最多10％，更优选地最多5％，并且还最优选地最多1％的范围。除非另有说明，否则在本申请和权利要求书中描述具体值的情况下，应当假定术语“约”意指在具体值的可接受的误差范围内。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的布瓦西坦晶体的制备方法，能够得到纯的布瓦西坦晶型(没有混晶产生)，在析晶过程中均匀析出布瓦西坦晶体，搅拌顺畅，利于物质提纯，适用于工业化生产。
(2)本发明的布瓦西坦晶体具有不同于现有布瓦西坦晶体的晶习，减小了热膨胀显著的001晶面，具有如下的优点：
①本发明的布瓦西坦晶体的不易破碎，流动性好，压缩度小于20％，豪斯纳比小于1.20；
②与现有的布瓦西坦晶体相比，本发明的布瓦西坦晶体在制剂工艺中的过筛、混合等操作中，具有显著优势；
③在压片性能方面，本发明的布瓦西坦晶体，能显著降低粘冲、质量偏差等压片障碍。
附图说明
图1为布瓦西坦晶体及相应暴露晶面示意图。
图2为实施例1的布瓦西坦晶体的粉末X射线衍射图。
图3为实施例1的布瓦西坦晶体的DSC图。
图4为对比实施例1布瓦西坦的结晶形态照片(20倍)。
图5为对比实施例1布瓦西坦的晶体形态照片(45倍)。
图6为对比实施例1的布瓦西坦晶体的粉末X射线衍射图。
图7为对比实施例1布瓦西坦的DSC图。
图8为对比实施例2布瓦西坦的结晶形态照片(20倍)。
图9为对比实施例2布瓦西坦的晶体形态照片(45倍)。
图10为对比实施例2的布瓦西坦晶体的粉末X射线衍射图。
图11为对比实施例2的布瓦西坦晶体的DSC图。
图12为对比实施例3的布瓦西坦晶体的粉末X射线衍射图。
图13为对比实施例3的布瓦西坦晶体的DSC图。
图14为实施例1布瓦西坦的晶体形态照片。
图15为实施例2布瓦西坦的晶体形态照片。
图16为实施例3布瓦西坦的晶体形态照片。
图17为实施例4布瓦西坦的晶体形态照片。
图18为布瓦西坦晶体的最小不对称单元示意图。
图19为布瓦西坦晶体的分子堆叠图(分子上的粗线条表示分子层的能量框架；分子层间的线条表示001晶面；平行四边形表示垂直于b轴方向的晶胞)。
图20为布瓦西坦不同温度下的X-射线单晶衍射的粉末模拟图。
图21为对比实施例1布瓦西坦的压片情况照片(效果实施例3-1)。
图22为实施例1布瓦西坦的压片情况照片(效果实施例3-1)。
图23为对比实施例1布瓦西坦的压片情况照片(效果实施例3-2)。
图24为实施例1布瓦西坦的压片情况照片(效果实施例3-2)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例及效果实施例中，所用到的检测仪器信息和检测方法参数如下：
(1)单晶X射线衍射：Bruker APEX-II CCD单晶衍射仪，采用Cu-Kα射线，用SHELXS和SHELXL进行结构解析和修正。
(2)粉末X射线衍射：仪器：Rigaku D/Max-2550PC，Cu-Kα辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ3～40°，步宽(step width)0.02°，扫描速度5°/min。
(3)差示扫描量热分析：仪器：TA公司DSC Q100，吹扫气：氮气50mL/min，升温速度：10℃/min，温度范围：室温～200℃。
(4)粉末流动性：SVM 223仪器。
(5)过筛性能：WQS振动仪。
(6)晶体长宽高的测定方法：XP-3230型透反射偏光显微镜。
下述实施例中，所使用的布瓦西坦按照专利CN1208319C中公开的路线，制备得到布瓦西坦。
对比实施例1
按照专利WO2001/062726A2的方法，将布瓦西坦用二异丙基醚重结晶，得到布瓦西坦晶型I(即A型)。
用显微镜观察其在二异丙基醚结晶过程中和抽滤干燥后的晶体形态，如图4和图5所示，该方法制备得到的布瓦西坦呈针状晶体；针状晶体通常显示出很差的可加工性能，通常极易破碎，具有不良的流动性和/或堆密度。
该针状晶体的粉末X射线衍射图谱如图6所示，其粉末X射线衍射数据如表4所示。
表4
Figure BDA0002058579510000111
Figure BDA0002058579510000121
该针状布瓦西坦晶体的DSC图，如图7所示，熔点大约在77.2℃。
在专利WO2001/062726A2说明书第39页中公开的“form A”的特征衍射峰为8.8、9.8、14.9、15.0、17.0、17.1、21.2、21.4、24.8(2θ)。对比不同温度下的PXRD图谱可知(图20)，部分的特征衍射会出现偏移现象。因此，推测专利WO2001/062726A2中检测样品在低温条件下析晶，在检测时，出现低温状态的晶体与常温状态的晶体共存的现象，导致在15.0、17.0附近出现2个特征峰的谱图，这也是布瓦西坦晶体热膨胀现象所导致的。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。
对比实施例2
根据CN106866483A中的实施例1，将布瓦西坦100g加入600ml甲基叔丁基醚中，加热至50℃搅拌至溶清后，搅拌0.5h，缓慢降温至0-10℃，过滤，湿品于35℃下真空干燥过夜，得到布瓦西坦固体。
用显微镜观察其在甲基叔丁基醚结晶过程中和抽滤干燥后的晶体形态，如图8和图9所示。所形成布瓦西坦固体的粉末X射线衍射图谱如图10所示，其粉末X射线衍射数据如表5所示。其DSC图如图11所示，熔点大约在77.4℃。
对比实施例1和对比实施例2的晶型相同。从显微镜下观察到，晶体较小，外形呈针状晶习，有较多细小颗粒。
表5
Figure BDA0002058579510000131
Figure BDA0002058579510000141
对比实施例3
将布瓦西坦100g加入100ml乙酸异丙酯中，加热至50℃搅拌至溶清后，搅拌0.5h，缓慢降温至0～5℃，过滤，湿品于35℃下真空干燥过夜，得到布瓦西坦固体。
所形成布瓦西坦固体的粉末X射线衍射图谱如图12所示，其粉末X射线衍射数据如表6所示，显示为晶型I和晶型II的混合晶型。其DSC图如图13所示，熔点大约在77.6℃，熔点之前在约70℃处有相变峰，是由于晶型不纯所致。
表6
Figure BDA0002058579510000142
Figure BDA0002058579510000151
实施例1
将布瓦西坦1000g加入650ml丙酮中，加热至50℃搅拌至溶清后，以1-2℃/min降温析晶，降温至5-15℃后，抽滤，湿品于40℃下鼓风干燥，得到布瓦西坦晶体。
用显微镜观察其抽滤干燥后的晶体形态，如图14所示，其长度：宽度的比值在1:1～2:1的范围内，宽度：高度的比值在1:1～2:1的范围内。
所形成布瓦西坦晶体的粉末X射线衍射图谱如图2所示，其粉末X射线衍射数据如表7所示。粉末X射线衍射数据显示，与对比实施例1、对比实施例2的晶体晶型一致，与室温下的单晶衍射模拟图一致。其DSC图如图3所示，显示所述本发明的布瓦西坦晶体的熔点大约在78.0℃。
表7
Figure BDA0002058579510000161
Figure BDA0002058579510000171
实施例2
将布瓦西坦6000g加入4000ml丙酮中，加热至50℃搅拌至溶清后，以1-2℃/min降温析晶，降温至5-15℃后，抽滤，湿品于40℃下鼓风干燥，得到布瓦西坦晶体。
用显微镜观察其抽滤干燥后的晶体形态，如图15所示，其长度：宽度的比值在1:1～2:1的范围内，宽度：高度的比值在1:1～2:1的范围内。
实施例3
将布瓦西坦1000g加入1500ml丙酮中，加热至50℃搅拌至溶清后，以1-2℃/min降温析晶，降温至5-15℃后，抽滤，湿品于40℃下鼓风干燥，得到布瓦西坦晶体。
用显微镜观察其抽滤干燥后的晶体形态，如图16所示，其长度：宽度的比值在1:1～2:1的范围内，宽度：高度的比值在1:1～2:1的范围内。
实施例4
将布瓦西坦100g加入100ml二甲苯中，加热至30℃搅拌至溶清后，以1-2℃/min降温析晶，降温至5-10℃后，抽滤，湿品于40℃下鼓风干燥，得到布瓦西坦晶体。
用显微镜观察其抽滤干燥后的晶体形态，如图17所示，其长度：宽度的比值在1:1～3:1的范围内，宽度：高度的比值在1:1～2:1的范围内。
实验例1
将布瓦西坦在二甲苯中培养单晶，得到适用于单晶衍射的晶体(晶体及晶面如图1所示)，001晶面和011晶面是晶体的主要暴露晶面。用Bruker APEX-II CCD单晶衍射仪Cu-Kα射线，在不同温度下测定该晶体结构，结果显示，该晶体显示为单斜晶系P21(4#)空间群，晶胞参数如前文表1所示。其最小不对称单元如图18所示，分子在a轴和b轴方向有氢键链接，形成二维分子层，这些分子层存在Z形的能量框架，分子间相互作用力较大，分子层沿晶胞C轴方向堆叠，无氢键链接，没有能量框架存在，这也是C轴方向热膨胀显著的原因(如图19所示)。在C轴方向上对应于001晶面，当晶体的001晶面比例增加后，粉末的热膨胀性能非常显著，导致压片中粘冲现象的发生。图20显示了不同温度下的X-射线单晶衍射模拟图。
效果实施例1粉末松密度和振实密度试验
称取实施例1和对比实施例1样品各40g(过40目筛)，将粉体沿着容器壁倒入250ml量筒，加完粉体后轻轻转动量筒，使其平行，读出刻度，记录体积；将上述装有粉体的量筒安装在SVM223振实密度性测试仪上，开启仪器，分别在震动5min时，读出刻度，记录体积。连续试验3次，计算平均值，结果见表8。
表8
指标 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比实施例1
堆密度g/ml 0.49 0.45 0.50 0.47 0.18
振实密度g/ml 0.55 0.50 0.51 0.52 0.24
豪斯纳比 1.12 1.11 1.02 1.10 1.33
压缩度％ 12.2 11.1 2.0 10.6 25.0
经检测，实施例1～4的布瓦西坦晶体的堆密度在0.45-0.50g/ml，振实密度在0.50-0.55g/ml，豪斯纳比在1.02-1.12，压缩度在2.0％-12.2％。与对比实施例1布瓦西坦晶体相比，布瓦西坦晶体的粉体流动性有很大改善，这个结果得益于晶习的改善。
效果实施例2粉体过筛性试验
按顺序在WQS振动仪安装好筛网(筛网由上往下依次为20、30、40、60目、底盘)，取实施例1和对比实施例1样品50g(过60目筛)，将粉体倒在20目筛网上，开启WQS振动仪，使粉体自然过筛10min，分别取WQS振动仪上的筛网上的物料进行称重。测试结果见表9。
表9
筛网目数 实施例1晶体/％ 针状布瓦西坦/％
大于20目 0 7.87
20-30目 0 4.87
30-40目 0 1.26
40-60目 8.29 72.7
小于60目 91.71 13.31
结果显示，对比实施例1布瓦西坦晶体，虽然晶体颗粒较小，但是由于自身的表面静电力及粘着性，出现团聚现象，难以过筛。与对比实施例1布瓦西坦晶体相比，本发明的布瓦西坦晶体具有晶习优势，其的过筛性能有很大改善。
效果实施例3-1粘冲试验
利用对比实施例1制备的布瓦西坦晶体和本发明的实施例1的布瓦西坦晶体，分别以直接压片法制造片剂，比较压片过程中粘冲情况。具体地，以下表10的成分，过40目筛，混合；将上述混合物料压成圆形薄片。
表10
处方组成 用量(mg/片) 批用量g
布立西坦 50.00 5.00
乳糖 110.50 11.05
交联羧甲基纤维素钠 10.00 1.00
图21和图22分别为对比实施例1的布瓦西坦晶体和实施例1的布瓦西坦晶体的压片情况。可以看出对比实施例1的样品有明显粘冲现象，模具中心粘冲现象严重，而本发明实施例1的样品则无明显粘冲现象。
效果实施例3-2粘冲试验
利用对比实施例1制备的布瓦西坦晶体和实施例1的布瓦西坦晶体，分别以直接压片法制造片剂，比较压片过程中粘冲情况。具体地，以下表11的成分，过40目筛，混合；将上述混合物料压成圆形薄片。
表11
处方组成 用量(mg/片) 批用量g
布立西坦 50.00 5.00
微晶纤维素102 110.50 11.05
交联羧甲基纤维素钠 10.00 1.00
图23和图24分别为对比实施例1的布瓦西坦晶体和实施例1的布瓦西坦晶体的压片情况。可以看出对比实施例1的样品有明显粘冲现象，模具中心粘冲现象严重，而本发明实施例1的样品则无明显粘冲现象。

Claims (10)

1.一种布瓦西坦晶体，其特征在于，其长度和宽度的比例为约1:1～约3:1，其宽度和高度的比例为约1:1～约3:1。
2.如权利要求1所述的布瓦西坦晶体，其特征在于，其长度和宽度的比例为约1:1～约2:1；和/或，其宽度和高度的比例为约1:1～约2:1。
3.如权利要求1或2所述的布瓦西坦晶体，其特征在于，所述的布瓦西坦晶体具有如下性能中的一种或多种：
(i)所述布瓦西坦晶体在使用Cu-Kα射线测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为8.9±0.2°、10.04±0.2°、15.04±0.2°、15.74±0.2°、17.36±0.2°、19.18±0.2°、21.62±0.2°和24.98±0.2°处有特征衍射峰；
(ii)所述布瓦西坦晶体的熔点大约在78.0℃，升温过程中不存在相变现象；
(iii)所述布瓦西坦晶体的堆密度为0.45～0.50g/ml，振实密度为0.50～0.55g/ml，豪斯纳比为1.02～1.12，压缩度为2.0％～12.2％；
(iv)所述布瓦西坦晶体对40目筛的过筛率为100％，对60目筛的过筛率在90％以上；
(v)所述布瓦西坦晶体在光照、高温、高湿条件下在10天后，外观、有关物质和布瓦西坦含量没有改变。
4.如权利要求3所述的布瓦西坦晶体，其特征在于，
①所述布瓦西坦晶体的特征衍射峰的位置、晶面间距d和衍射峰相对强度I/I0如下表所示；
Figure FDA0002058579500000011
Figure FDA0002058579500000021
和/或，
②所述布瓦西坦晶体的DSC图谱基本上如图3所示。
5.如权利要求4所述的布瓦西坦晶体，其特征在于，所述布瓦西坦晶体的X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。
6.如权利要求1～5任一项所述布瓦西坦晶体的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)将布瓦西坦溶解于溶剂中，得到布瓦西坦溶液；所述溶剂的温度为30℃～所述热溶剂的回流温度；所述溶剂为酮和/或芳香烃；
(2)将所述布瓦西坦溶液降温，析晶；
(3)过滤，洗涤后，干燥，即得。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酮为丙酮和/或甲基乙基酮；所述芳香烃为甲苯和/或二甲苯；
步骤(1)中，所述布瓦西坦和所述溶剂的比例为1g：(0.1～3)ml；
步骤(1)中，所述溶剂的温度为30℃～55℃；
步骤(2)中，所述降温的速率为0.5～3℃/min；
和/或，步骤(3)中，所述干燥的温度为25～50℃。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述布瓦西坦和所述溶剂的比例为1g：(0.4～2.5)ml；
步骤(1)中，所述溶剂的温度为45℃～55℃；
和/或，步骤(2)中，所述降温的速率为0.5～2℃/min。
9.如权利要求1～5任一项所述布瓦西坦晶体在制备布瓦西坦固体制剂中的应用。
10.一种含有如权利要求1～5任一项所述布瓦西坦晶体的药物组合物；
较佳地，所述药物组合物中不含有环糊精，和/或，所述药物组合物由直接粉末压缩法制得。
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