CN106866483A - 布瓦西坦的晶型c及其制备方法 - Google Patents

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李丕旭
王鹏
魏强
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Chengda Pharmaceuticals Co., Ltd.
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SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供一种布瓦西坦的新晶型，本发明提供的新晶型有良好的稳定性、工艺可开发和易处理等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

布瓦西坦的晶型C及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，有关布瓦西坦的晶型C及其制备方法。
背景技术
癫痫是神经系统的常见病，在人群中的发病率为0.6%～1.1%，其中60%～70%的患者在服用抗痫药物时仍会发作，导致一部分患者自行停止药物治疗。目前我国有约600万以上的癫痫患者，每年新发癫痫患者65万～70万，大约25%为难治性癫痫。虽然目前癫痫的诊疗取得了很大的进展，但难治性癫痫患者的数量却在日益增多。广义难治性癫痫是指使用目前的抗癫痫药物（AEDs）规范治疗，不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。
布瓦西坦（Brivaracetam）是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。布瓦西坦的II期，III期临床试验皆有较好的疗效。布瓦西坦的主要不良事件的发生率与安慰剂组的发生率相似，均为轻度至中度的疲劳、头痛、鼻咽炎、恶心、嗜睡和头晕。无患者因不良事件而中断治疗。结果表明布瓦西坦片在辅助治疗年龄为16～65岁的难治性癫痫部分性发作患者中是有效的且耐受性良好。总体而言，布瓦西坦是继左乙拉西坦之后的一个前景十分良好的第三代抗癫痫类药物。
目前为止，关于布瓦西坦晶型专利国内还未见报道。国外仅有原研专利US 6,784,197，公布晶型A的X射线粉末衍射图在2theta值为8.8，9.8，14.9，15.0，17.0，17.1，21.2，21.4，24.8；晶型B的X射线粉末衍射图在2theta值为6.50，11.25，19.22，23.44，28.47，29.94。
药物的多晶型是指在药物中存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象的在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
目前，UCB公司在专利US 6,784,197中公开了布瓦西坦的两种晶型。本发明人在研究过程中发现布瓦西坦还存在一种稳定性更好，适合长期存储和工业化生产的新晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。
发明内容
本发明提供一种布瓦西坦的新晶型，本发明提供的新晶型有良好的稳定性、工艺可开发和易处理等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
具体的，本发明的一个目的是提供布瓦西坦的一种新晶型，命名为晶型C。
本发明提供的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.7°±0.2°,17.4°±0.2°，17.9°±0.2°, 26.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.9°±0.2°,19.2°±0.2°，21.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为10.0°±0.2°,15.0°±0.2°，25.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
本发明的另一个目的是提供晶型C的制备方法，其特征在于，包括将布瓦西坦粉末加入到一种或多种溶剂的混合体系中结晶得到。
更近一步的，所述结晶方法包括混悬搅拌，加热降温，挥发或反溶剂添加。
更近一步的，所述溶剂包括醇类，醚类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，脂肪烃类溶剂的单一或混合体系。优选的，所述溶剂是甲基叔丁基醚。
本发明的另一目的是提供一种包含有效治疗量的布瓦西坦的晶型C和药用辅料的组合物。一般是将治疗有效量的布瓦西坦的晶型C与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的，所述的药用组合物中，布瓦西坦晶型C用于治疗癫痫药物制剂中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明提供的晶型有较好的稳定性；
本发明提供的结晶方法可以有效的将杂质控制在0.10%以下；
专利US 6,784,197提供的方法结晶采用异丙醚进行，在工业放大中存在潜在的危险性。而本发明提供的新晶型的制备方法简单且重复性好，溶剂不易残留，且过程可控，适合直接用于工业化生产；
附图说明
图1为布瓦西坦晶型C的XRPD图
具体的实施方式
以下通过具体的实施例进一步的阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域的技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应被视为本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以权利要求为准。
下述实施例中，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述布瓦西坦的粉末通过专利WO2016191435方法制备。
本发明中所用到的缩写解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
本发明所述的X射线粉末衍射图在PANalytical Empyrean X衍射粉末衍射仪上采集。
XRPD扫描参数Start Position [°2Th.]: 3.0056 ；End Position [°2Th.]:39.9906 ；Step Size [°2Th.]: 0.0167 ；Scan Step Time [s]: 17.8500 ；K-Alpha1[Å]: 1.54060 ；K-Alpha2 [Å]: 1.54443 ；电压: 40 mA；电流：45 kV 。
实施例1
布瓦西坦晶型C的制备方法：
将240 g布瓦西坦粉末加入1.2 L的甲基叔丁基醚，升温至50 °C溶解完全，搅拌0.5 h，缓慢降温至0~10 °C，过滤，所得滤饼置于35 °C真空烘箱内干燥过夜，所得固体经检测为晶型C。
本实施例得到的晶型C的XRPD数据如表1所示。
表1
2theta d间隔 相对强度%
8.90 9.93 100.00
15.03 5.89 6.31
15.74 5.62 4.46
17.35 5.10 4.06
17.85 4.96 4.33
19.17 4.62 15.55
21.61 4.11 12.67
24.98 3.56 5.03
26.90 3.31 4.37

Claims (10)

1.一种布瓦西坦的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.7°±0.2°,17.4°±0.2°，17.9°±0.2°, 26.9°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.9°±0.2°,19.2°±0.2°，21.6°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为10.0°±0.2°,15.0°±0.2°，25.0°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
5.一种布瓦西坦晶型C的制备方法，其特征在于，包括将布瓦西坦粉末加入到一种或多种溶剂的混合体系中结晶得到。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述结晶方法包括混悬搅拌，加热降温，挥发或反溶剂添加。
7.根据权利要求5所述制备方法，所述溶剂包括醇类，醚类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，脂肪烃类溶剂的单一或混合体系。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述溶剂是甲基叔丁基醚。
9.一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1的晶型C及药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药用组合物，其特征在于，所述的晶型C用于治疗癫痫药物制剂中的用途。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
CN110606817A (zh) * 2018-06-14 2019-12-24 广东东阳光药业有限公司 一种布瓦西坦的精制方法
CN111943880A (zh) * 2019-05-14 2020-11-17 浙江京新药业股份有限公司 一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1303066C (zh) * 2000-02-23 2007-03-07 Ucb公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途
CN101506157A (zh) * 2006-06-08 2009-08-12 Ucb医药有限公司 吡咯烷酮共结晶
CN105646319A (zh) * 2015-12-30 2016-06-08 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1303066C (zh) * 2000-02-23 2007-03-07 Ucb公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途
CN101506157A (zh) * 2006-06-08 2009-08-12 Ucb医药有限公司 吡咯烷酮共结晶
CN105646319A (zh) * 2015-12-30 2016-06-08 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
WO2019215022A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-14 Universite Libre De Bruxelles Method for improving nucleation of crystals from solution
JP2021522063A (ja) * 2018-05-07 2021-08-30 ユニヴェルシテ・リブレ・ドゥ・ブリュッセル 溶液からの結晶の核形成を改善する方法
CN110606817A (zh) * 2018-06-14 2019-12-24 广东东阳光药业有限公司 一种布瓦西坦的精制方法
CN110606817B (zh) * 2018-06-14 2023-01-24 广东东阳光药业有限公司 一种布瓦西坦的精制方法
CN111943880A (zh) * 2019-05-14 2020-11-17 浙江京新药业股份有限公司 一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用

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