CN105646319A - 一种布瓦西坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，本发明所述布瓦西坦的制备方法为：在碱性试剂存在下，丙二酸二酯与(R)-环氧氯丙烷反应得到内酯(II)，内酯(II)与乙基金属试剂反应，得到中间体(III)，而后脱羧得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)，之后在卤代开环试剂作用下开环反应得到(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)，使其与(S)-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐反应得到布瓦西坦。本发明的制备方法可以直接制备高纯度(HPLC>99％)和立体旋转性的布瓦西坦(手性HPLC>98％)，不使用硅胶柱分离纯化或者手性制备柱分离纯化，避免了繁琐的分离提纯步骤，降低了成本，更加适合于工业生产。

Description

一种布瓦西坦的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种布瓦西坦的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)，结构式如下(I)，化学名称为(S)-2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺
布瓦西坦是由比利时制药商UCB最新开发，属于第3代抗癫痫药物,是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2005年，布瓦西坦获得FDA及欧盟批准用于治疗罕见症状性肌阵挛癫痫发作，目前正在进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项III期临床试验研究，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。
BenoitM.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-二氢呋喃-2-酮，三甲基碘硅烷与呋喃酮开环反应及酰氯化得到3-(碘甲基)己酰氯，再与(S)-2-氨基丁酰胺关环过硅胶柱分离纯化得到(S)-2-(3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，通过手性制备设备分离得到，布瓦西坦--(S)-2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，反应路线如下：
在这条路线要使用硅胶柱分离纯化，最终产品还需要采用手性制备柱分离纯化。生产成本高，工业可行性差。
WO2007031263公开了以2-己烯基酸乙酯为起始原料，通过Macheal加成得到3-硝甲基己酸甲酯，氢化还原关环得到4-丙基吡咯烷酮，手性制备色谱得到(R)-4-丙基吡咯烷酮，再与2-溴丁酸甲酯反应得到2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯，然后氨解得到2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，最后通过制备色谱分离得到布瓦西坦，反应路线如下：
这条路线要使用硅胶柱分离纯化，最终产品需要采用手性制备柱分离纯化。生产成本高，工业可行性差。
WO2007065634公开了一条以正戊烯为起始原料，通过不对称二羟基反应得到(R)-2-羟基戊醇，然后与二氯亚砜反应得到(4R)-4-丙基-亚硫酸亚乙酯，经过氧化得到(4R)-4-丙基-硫酸亚乙酯，与丙二酸二甲酯发生亲和取代关环并通过柱色谱分离得到(s)-2-丙基环丙-1,1-二甲酸甲酯，水解后与丙酮反应并通过柱色谱分离得到(S)-6,6-二甲基-1-丙基-5,7-二噁螺旋2.5辛烷-4,8-二酮，然后与(S)-2-氨基丁酰胺反应得到(4R)-1-((S)-1-氨基-1-氧丁-2-基)-2-氧-4-吡咯烷-3-甲酸，最后脱羧并柱色谱分离得到布瓦西坦，反应路线如下：
这条路线要3次使用硅胶柱分离纯化，生产成本高，工业可行性差，而且使用到含有剧毒物质的AD-Mix-Bata。
从现有的文献报道来看，现有的合成路线都要通过色谱柱分离纯化才能得到布瓦西坦，分离纯化步骤繁琐，成本高，不适合于工业化生产，因此，在本领域中，开辟一条不需要柱色谱分离的方法是非常有意义的。
发明内容
针对于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种布瓦西坦及其制备方法和应用，本发明方法无需采用柱色谱分离或手性制备色谱分离步骤，可以直接制备得到高纯度和立体旋转性的布瓦西坦，更适合于工业生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在碱性试剂存在下，丙二酸二酯与(R)-环氧氯丙烷反应得到内酯(II)，反应式如下：
其中，R1选自C1～C6烷基、C2～C6烯烃基、C2～C6炔烃基或芳香基中的任意一种；
(2)步骤(1)得到的内酯(II)与乙基金属试剂反应，得到中间体(III)，反应式如下：
其中，R1选自C1～C6烷基、C2～C6烯烃基、C2～C6炔烃基或芳香基中的任意一种；
(3)步骤(2)得到的中间体(III)脱羧得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)，反应式如下：
其中，R1选自C1～C6烷基、C2～C6烯烃基、C2～C6炔烃基或芳香基中的任意一种；
(4)步骤(3)得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)在卤代开环试剂作用下开环反应得到(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)，反应式如下：
其中，X选自氯、溴或碘中的任意一种，R2选自氢或C1～C6烷基；
(5)步骤(4)得到的(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)与(S)-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐反应得到布瓦西坦，反应式如下：
其中R2选自氢或C1～C6烷基。
在本发明中，所述C1～C6烷基可以为C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，具体地，可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。
在本发明中，所述C2～C6烯烃基可以为C2、C3、C4、C5或C6烯烃基，具体地，可以为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或已烯基等。
在本发明中，所述C2～C6炔烃基可以为C2、C3、C4、C5或C6炔烃基，具体地，可以为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或已炔基等。
优选地，所述芳香基选自苯基、苄基或取代苄基中的任意一种，优选苯基。
在本发明中，步骤(1)所述丙二酸二酯与(R)-环氧氯丙烷的摩尔比为1:(1～4)，例如1:1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.3、1:3.5、1:3.8或1:4。
优选地，步骤(1)所述碱性试剂为氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠或氨基钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为氨基钠。
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为甲苯。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为-20～30℃，例如-19℃、-17℃、-15℃、-13℃、-10℃、-8℃、-4℃、0℃、5℃、8℃、10℃、11℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃或29℃。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为1～8h，例如1.5h、1.8h、2h、2.2h、2.4h、2.8h、3h、3.5h、3.8h、4h、4.5h、4.8h、5h、5.5h、5.8h、6h、6.5h、6.8h、7.5h或7.8h。
在本发明的步骤(1)中，首先丙二酸二酯亚甲基上的一个氢被碱拔掉形成碳负离子，碳负离子先进攻(R)-环氧氯丙烷环氧环上的亚甲基，开环再关环成环氧环，丙二酸二酯上次甲基上的氢被碱拔掉形成碳负离子进攻环氧环，形成环丙烷和羟基，羟基进攻丙二酸二酯上的其中一个酯基，形成五元内酯。
在步骤(1)的反应结束后经过加水洗涤，分液，浓缩，减压蒸馏，结晶等后处理得到化学与光学纯度很高的内酯(II)。考虑到在工业生产过程中蒸馏是一个耗时耗能的操作，因此在路线设计中优选苯基使中间体内酯(II)有更高的沸点，能够通过结晶的方法而分离纯化。碱的选择上为了减少反应过程中的酯交换导致较低熔点的内酯(II)的形成，优选氨基钠作为反应的碱。
在本发明中，步骤(2)所述乙基金属试剂选自二乙基锌、乙基卤代镁或三乙基铝中的任意一种。
优选地，所述乙基卤代镁为乙基氯代镁、乙基溴代镁或乙基碘代镁中的任意一种或至少两种的组合，优选为乙基溴代镁。
优选地，步骤(2)所述内酯(II)与乙基金属试剂的摩尔比为1:(1～2.5)，例如1:1.1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.05、1:2.1、1:2.15、1:2.2、1:2.25、1:2.3、1:2.35、1:2.4、1:2.45或1:2.5。
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯或二甲硫醚中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为甲基叔丁基醚。
优选地，在步骤(2)的反应中加入铜试剂。
优选地，所述铜试剂氯化亚铜、溴化亚酮、碘化亚铜、氰化亚铜、三氟磺酸铜或卤代亚铜的二甲硫醚复合物中的任意一种或至少两种的组合，优选碘化亚铜。
优选地，所述铜试剂与内酯(II)的摩尔比为(0.01～2):1，例如0.02:1、0.05:1、0.08:1、0.1:1、0.3:1、0.5:1、0.8:1、1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、1.9:1或2:1。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为-78～35℃，例如-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-18℃、-16℃、-14℃、-12℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、8℃、10℃、15℃、18℃、20℃、25℃、28℃或30℃，优选-20～-15℃。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为1～5h，例如1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h。
在本发明中，步骤(2)的反应类似于α,β不饱和酯的1.4加成反应，在各种金属烷基化试剂中铜试剂的1,4加成反应选择性最高。通常情况下烷基化铜试剂是由烷基锂或者格氏试剂与铜盐或者铜络合物反应得到。反应过程中乙基金属试剂在低温下先于铜盐或者铜的络合物反应得到乙基铜试剂，然后低温下再与内酯(II)发生加成开环丙烷反应，经过淬灭，浓缩，结晶等后处理得到中间体(III)。
在本发明中，步骤(3)所述反应的溶剂为甲基异丁基酮、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合，优选为二甲基亚砜。
优选地，步骤(3)所述反应的温度为90～160℃，例如93℃、95℃、98℃、100℃、105℃、110℃、113℃、115℃、118℃、121℃、123℃、125℃、127℃、130℃、132℃、134℃、135℃、137℃、140℃、145℃、148℃、150℃、155℃或158℃。
优选地，步骤(3)所述反应的时间为2-24h，例如3h、5h、7h、9h、11h、13h、15h、17h、19h、20h、22h或24h。
在本发明中，步骤(3)的脱羧反应的进行是在高温下酯基先水解成羧酸，然后脱去一个二氧化碳，反应结束后加水，并用有机溶剂萃取，浓缩得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。
在本发明中，步骤(4)所述卤代开环试剂选自氢溴酸或其乙酸溶液、三甲基卤硅烷、二氯亚砜、三卤氧磷中的任意一种或至少两种的组合，优选三甲基溴硅烷。
优选地，步骤(4)所述卤代开环试剂与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)的摩尔比为(1～4)：1，例如1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1、3.6:1、3.8:1或4:1。
优选地，步骤(4)所述反应的溶剂为非质子性溶剂或C1～C6醇(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6醇)中的任意一种或至少两种的组合，优选甲醇和/或乙酸。例如当R2为C1～C6烷基时，可以使用甲醇，当R2为氢时可以使用乙酸。
优选地，步骤(4)所述反应的温度为0～60℃，例如3℃、5℃、8℃、10℃、15℃、18℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、28℃、30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、45℃、48℃、50℃、55℃或58℃，优选20～30℃。
优选地，步骤(4)所述反应的时间为1～20h，例如3h、5h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h或19h。
在本发明中，步骤(5)所述(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)与(S)-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐的摩尔比为1:(1～1.5)，例如1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5。
当中间体(V)为(R)-3-卤代甲基己酸时，步骤(5)所述反应中使用碳化二亚胺、磷正离子或磷酸酯或脲正离子中的任意一种或至少两种的组合作为缩合剂，优选碳化二亚胺；
优选地，当中间体(V)为(R)-3-卤代甲基己酯时，步骤(5)所述反应中使用有机碱和/或无机碱，优选三乙胺。
在本发明中，步骤(5)所述反应的溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合，优选N，N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤(5)所述反应的温度为20～140℃，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、120℃或130℃。
优选地，步骤(5)所述反应的温度为1-24h，例如3h、5h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h或23h。
在本发明的步骤(5)中，当R2为C1～C6烷基时，在碱性条件下，(R)-3-卤代甲基己酯(V)与(S)-2-氨基丁酰胺先发生反应，然后氨基进攻酯基关环得到布瓦西坦。当R2为氢时，(R)-3-卤代甲基己酸(V)与(S)-2-氨基丁酰胺上的羧基在碳化二亚胺、磷正离子或磷酸酯、脲正离子等缩合剂存在的条件下形成酰胺键，然后与卤代烃发生反应关环得到布瓦西坦。
本发明的制备方法可以避免采用柱色谱分离纯化等不适合工业化放大的方法，可以直接制备高纯度(HPLC>99％)和高立体选择性的布瓦西坦(手性HPLC>98％)。
第二方面，本发明提供了利用如第一方面所述的制备方法制备得到的布瓦西坦。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法可以直接制备高纯度(HPLC>99％)和高立体旋转性的布瓦西坦(手性HPLC>98％)，不使用硅胶柱分离纯化或者手性制备柱分离纯化等操作步骤，避免了繁琐的分离提纯步骤，降低了成本，更加适合于工业生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下方法制备布瓦西坦，具体包括以下步骤：
(1)内酯(II)(其中R1为苯基)的制备
在1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入甲苯(300mL)，氨基钠(8.58g，0.22mol)，并降温至10℃，慢慢滴入丙二酸二苯酯(25.62g，0.1mol)，控制温度不超过15℃，滴完后在10～15℃搅拌60分钟，(R)-环氧氯丙烷(10.18g，0.11mol)慢慢滴入控制温度不超过30℃，加完后在20℃搅拌5小时，慢慢加入水(100mL)控制温度不超过30℃，分层，甲苯层用水(100mL)与饱和食盐水(100mL)，浓缩部分甲苯，然后降温析出固体，过滤干燥得到19.96g淡黄色固体内酯(II)(R1为苯基)，收率91％，ee(对映体过量百分数)>99％。
步骤(1)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):ppm,δ7.30～7.25(m,5H),4.28～4.24(m,1H),4.05(d,1H),2.69～2.63(m,1H),2.03～1.99(m,1H),1.36～1.31(m,1H)。
(2)中间体(III)(其中R1为苯基)的制备
向500mL具有机械搅拌的三口瓶中加入干燥的甲基叔丁基醚(300mL)和碘化亚铜(22.86g，0.12mol)，然后N2保护下降温到0～10℃，慢慢滴入乙基溴化镁乙醚溶液(3M，67mL，0.21mol)，控制温度不超过10℃，加完后在0～10℃搅拌1小时，1000mL具有机械搅拌的三口瓶加入内酯(II)(R1为苯基，21.80g，0.10mol)，甲基叔丁基醚(300mL)降温到-20～-15℃，将上述乙基铜镁试剂在2小时内慢慢滴入到内酯(II)中，控制温度不超过30℃，滴完反应2小时，慢慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)，搅拌分层，水相用甲基叔丁基醚(2×100mL)，合并甲基叔丁基醚层，浓缩得到黄色固体，重结晶得到中间体(III)(R1为苯基)12.91g，收率52％。
步骤(2)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ7.32～7.27(m,5H),δ4.42～4.46(t,1H),δ4.17～4.21(q,2H),δ3.80～3.84(t,1H),δ3.15～3.17(d,1H),δ3.01～3.03(d,1H),δ1.55～1.59(m,2H),δ1.23～1.29(m,2H),δ0.88～0.92(t,3H)。
(3)(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备
在250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入中间体(III)(R1为苯基)(12.4g,0.05mol)，二甲基亚砜(60mL)，水(5mL)，LiCl(2.12，0.05mol)，然后加热到130℃，反应16小时，滴加入水(180mL)中，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物4.68g，收率73％。
步骤(3)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ4.37～4.40(1H,dd),δ3.84～3.88(1H,q),δ2.51～2.62(2H,m),δ2.09～2.15(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。
(4)(R)-3-溴代甲基己酸甲酯的制备
250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(3.20g,0.025mol)，甲醇(50mL)，降温到-5～0℃，慢慢滴入三甲基溴硅烷(8.69g,0.08mol)，控制温度小于5℃，然后自然升温到室温搅拌过夜，加入5％硫代硫酸钠水溶液(5mL)，浓缩得到微红色液体，加入乙酸乙酯(100mL)，分相去除水相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色油状物，HPLC>98％，收率为100％，ee>99％。
步骤(4)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ3.62(3H,s),δ3.40～3.45(1H,dd),δ3.10～3.15(1H,dd),δ2.47～2.52(2H,m),δ2.15～2.19(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。
(5)布瓦西坦的制备
250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入上述油状物(0.025mol)，DMF(50mL)，三乙胺(3.03g,0.03mol)和(S)-2-氨基丁酰胺(2.55g，0.025mol)然后升温到90℃，反应16小时，加入水(20mL)，分层，用水(20mL)洗涤甲苯层，分层丢弃水相，浓缩甲苯层得浅黄色固体，异丙醚重结晶得到白色布瓦西坦3.82g，收率77％，HPLC>99％，ee>98％。
步骤(5)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm,δ6.17(1H,s)δ5.34(1H,s),δ4.37-4.42(1H,m),δ3.47-3.55(1H,m),δ2.99-3.03(1H,m),δ2.45-2.52(1H,m),δ2.27-2.36(1H,m),δ2.02-2.16(1H,m),δ1.87-1.99(1H,m),δ1.63-1.73(1H,m),δ1.34-1.45(2H,m),δ1.29-1.36(2H,m),δppm0.85-0.90(6H,m)。实施例2
在本实施例中，通过以下方法制备布瓦西坦，具体包括以下步骤：
(1)内酯(II)(其中R1为苯基)的制备
在1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入甲苯(300mL)，氨基钠(8.58g，0.22mol)，并降温至10℃，慢慢滴入丙二酸二苯酯(25.62g，0.1mol)，控制温度不超过15℃，滴完后在10～15℃搅拌60分钟，(R)-环氧氯丙烷(10.18g，0.11mol)慢慢滴入控制温度不超过30℃，加完后在在30℃搅拌5小时，慢慢加入水(100mL)控制温度不超过30℃，分层，甲苯层用水(100mL)与饱和食盐水(100mL)，浓缩部分甲苯，然后降温析出固体，过滤干燥得到19.96g淡黄色固体内酯(II)(R1为苯基)，收率91％，ee>99％。
步骤(1)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):ppm,δ7.30～7.25(m,5H),4.28～4.24(m,1H),4.05(d,1H),2.69～2.63(m,1H),2.03～1.99(m,1H),1.36～1.31(m,1H)。
(2)中间体(III)(其中R1为苯基)的制备
向500mL具有机械搅拌的三口瓶中加入干燥的甲基叔丁基醚(300mL)和碘化亚铜(22.86g，0.12mol)，然后N2保护下降温到0～10℃，慢慢滴入乙基溴化镁乙醚溶液(3M，67mL，0.21mol)，控制温度不超过10℃，加完后在0～10℃搅拌1小时，1000mL具有机械搅拌的三口瓶加入内酯(II)(R1为苯基，21.80g，0.10mol)，甲基叔丁基醚(300mL)降温到-20～-15℃，将上述乙基铜镁试剂在2小时内慢慢滴入到内酯(II)中，控制温度不超过30℃，滴完反应5小时，慢慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)，搅拌分层，水相用甲基叔丁基醚(2×100mL)，合并甲基叔丁基醚层，浓缩得到黄色固体，重结晶得到中间体(III)(R1为苯基)13.65g，收率55％。
步骤(2)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ7.32～7.27(m,5H),δ4.42～4.46(t,1H),δ4.17～4.21(q,2H),δ3.80～3.84(t,1H),δ3.15～3.17(d,1H),δ3.01～3.03(d,1H),δ1.55～1.59(m,2H),δ1.23～1.29(m,2H),δ0.88～0.92(t,3H)。
(3)(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备
在250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入中间体(III)(R1为苯基)(12.4g,0.05mol)，二甲基亚砜(60mL)，水(5mL)，LiCl(2.12，0.05mol)，然后加热到120℃，反应24小时，滴加入水(180mL)中，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物4.81g，收率75％。
步骤(3)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ4.37～4.40(1H,dd),δ3.84～3.88(1H,q),δ2.51～2.62(2H,m),δ2.09～2.15(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。
(4)(R)-3-溴代甲基己酸的制备
250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(3.20g,0.025mol)，氢溴酸乙酸溶液(33％，150mL)升温到80℃，反应16小时，加入5％硫代硫酸钠水溶液(5mL)，浓缩得到微红色液体，加入二氯甲烷(100mL)，用10％氢氧化钠水溶液调节pH≈9，分相去除水相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色油状物(4.23g)，收率81％，ee>99％。
步骤(4)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ11.3(1H,s),δ3.42～3.47(1H,dd),δ3.08～3.13(1H,dd),δ2.49～2.55(2H,m),δ2.12～2.16(1H,m),δ1.53～1.61(2H,m),δ1.30～1.36(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。
(5)布瓦西坦的制备
250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入(R)-3-溴代甲基己酸(3.14g，0.015mol)，DMF(50mL)，EDCI(3.16g，0.0165mol)，HOBt(2.43g,0.018mol)，DIPEA(4.85g，0.0375mol)，在室温下搅拌1小时，然后加入(S)-2-氨基丁酰胺(1.53g，0.015mol)，室温下搅拌6小时，然后升温到80℃搅拌反应16小时，降温加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并乙酸乙酯，用Na2SO4干燥，浓缩得到浅黄色固体，异丙醚重结晶得到白色固体布瓦西坦(2.53g)，收率85％，HPLC>99％，ee>99％。
步骤(5)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm,δ6.17(1H,s)δ5.34(1H,s),δ4.37-4.42(1H,m),δ3.47-3.55(1H,m),δ2.99-3.03(1H,m),δ2.45-2.52(1H,m),δ2.27-2.36(1H,m),δ2.02-2.16(1H,m),δ1.87-1.99(1H,m),δ1.63-1.73(1H,m),δ1.34-1.45(2H,m),δ1.29-1.36(2H,m),δppm0.85-0.90(6H,m)
实施例3
在本实施例中，通过以下方法制备布瓦西坦，具体包括以下步骤：
(1)内酯(II)(其中R1为苯基)的制备
在1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入甲苯(300mL)，氨基钠(8.58g，0.22mol)，并降温至10℃，慢慢滴入丙二酸二苯酯(25.62g，0.1mol)，控制温度不超过15℃，滴完后在10～15℃搅拌60分钟，(R)-环氧氯丙烷(9.25g，0.1mol)慢慢滴入控制温度不超过30℃，加完后在10℃搅拌8小时，慢慢加入水(100mL)控制温度不超过30℃，分层，甲苯层用水(100mL)与饱和食盐水(100mL)，浓缩部分甲苯，然后降温析出固体，过滤干燥得到19.74g淡黄色固体内酯(II)(R1为苯基)，收率90％，ee>99％。
步骤(1)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):ppm,δ7.30～7.25(m,5H),4.28～4.24(m,1H),4.05(d,1H),2.69～2.63(m,1H),2.03～1.99(m,1H),1.36～1.31(m,1H)。
(2)中间体(III)(其中R1为苯基)的制备
向500mL具有机械搅拌的三口瓶中加入干燥的甲基叔丁基醚(300mL)和碘化亚铜(22.86g，0.12mol)，然后N2保护下降温到0～10℃，慢慢滴入乙基溴化镁乙醚溶液(3M，64mL，0.2mol)，控制温度不超过10℃，加完后在0～10℃搅拌1小时，1000mL具有机械搅拌的三口瓶加入内酯(II)(R1为苯基，21.80g，0.10mol)，甲基叔丁基醚(300mL)降温到-20～-15℃，将上述乙基铜镁试剂在2小时内慢慢滴入到内酯(II)中，控制温度不超过30℃，滴完反应1小时，慢慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)，搅拌分层，水相用甲基叔丁基醚(2×100mL)，合并甲基叔丁基醚层，浓缩得到黄色固体，重结晶得到中间体(III)(R1为苯基)12.41g，收率50％。
步骤(2)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ7.32～7.27(m,5H),δ4.42～4.46(t,1H),δ4.17～4.21(q,2H),δ3.80～3.84(t,1H),δ3.15～3.17(d,1H),δ3.01～3.03(d,1H),δ1.55～1.59(m,2H),δ1.23～1.29(m,2H),δ0.88～0.92(t,3H)。
(3)(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备
在250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入中间体(III)(R1为苯基)(12.4g,0.05mol)，二甲基亚砜(60mL)，水(5mL)，LiCl(2.12，0.05mol)，然后加热到140℃，反应8小时，滴加入水(180mL)中，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物4.49g，收率70％。
步骤(3)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ4.37～4.40(1H,dd),δ3.84～3.88(1H,q),δ2.51～2.62(2H,m),δ2.09～2.15(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。
(4)(R)-3-溴代甲基己酸甲酯的制备
250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(3.20g，0.025mol)，甲醇(50mL)，降温到-5～0℃，慢慢滴入三甲基溴硅烷(10.86g，0.1mol)，控制温度小于5℃，然后自然升温到20℃搅拌反应20小时，加入5％硫代硫酸钠水溶液(5mL)，浓缩得到微红色液体，加入乙酸乙酯(100mL)，分相去除水相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色油状物，HPLC>98％，收率为100％，ee>99％。
步骤(4)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ3.62(3H,s),δ3.40～3.45(1H,dd),δ3.10～3.15(1H,dd),δ2.47～2.52(2H,m),δ2.15～2.19(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。
(5)布瓦西坦的制备
250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入上述油状物(0.025mol)，DMF(50mL)，三乙胺(3.03g，0.03mol)和(S)-2-氨基丁酰胺(3.375g，0.0375mol)然后升温到70℃，反应8小时，加入水(20mL)，分层，用水(20mL)洗涤甲苯层，分层丢弃水相，浓缩甲苯层得浅黄色固体，异丙醚重结晶得到白色布瓦西坦3.82g，收率77％，HPLC>99％，ee>98％。
步骤(5)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm,δ6.17(1H,s)δ5.34(1H,s),δ4.37-4.42(1H,m),δ3.47-3.55(1H,m),δ2.99-3.03(1H,m),δ2.45-2.52(1H,m),δ2.27-2.36(1H,m),δ2.02-2.16(1H,m),δ1.87-1.99(1H,m),δ1.63-1.73(1H,m),δ1.34-1.45(2H,m),δ1.29-1.36(2H,m),δppm0.85-0.90(6H,m)。
实施例4
在本实施例中，通过以下方法制备布瓦西坦，具体包括以下步骤：
(1)内酯(II)(其中R1为苯基)的制备
在1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入甲苯(300mL)，氨基钠(8.58g，0.22mol)，并降温至10℃，慢慢滴入丙二酸二苯酯(25.62g，0.1mol)，控制温度不超过15℃，滴完后在10～15℃搅拌60分钟，(R)-环氧氯丙烷(37.02g，0.4mol)慢慢滴入控制温度不超过30℃，加完后在30℃搅拌1小时，慢慢加入水(100mL)控制温度不超过30℃，分层，甲苯层用水(100mL)与饱和食盐水(100mL)，浓缩部分甲苯，然后降温析出固体，过滤干燥得到20.18g淡黄色固体内酯(II)(R1为苯基)，收率92％，ee>99％。
步骤(1)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):ppm,δ7.30～7.25(m,5H),4.28～4.24(m,1H),4.05(d,1H),2.69～2.63(m,1H),2.03～1.99(m,1H),1.36～1.31(m,1H)。
(2)中间体(III)(其中R1为苯基)的制备
向500mL具有机械搅拌的三口瓶中加入干燥的甲基叔丁基醚(300mL)和碘化亚铜(24.76g，0.13mol)，然后N2保护下降温到0～10℃，慢慢滴入乙基溴化镁乙醚溶液(3M，80mL，0.25mol)，控制温度不超过10℃，加完后在0～10℃搅拌1小时，1000mL具有机械搅拌的三口瓶加入内酯(II)(R1为苯基，21.80g，0.10mol)，甲基叔丁基醚(300mL)降温到-20～-15℃，将上述乙基铜镁试剂在2小时内慢慢滴入到内酯(II)中，控制温度不超过30℃，滴完反应1小时，慢慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)，搅拌分层，水相用甲基叔丁基醚(2×100mL)，合并甲基叔丁基醚层，浓缩得到黄色固体，重结晶得到中间体(III)(R1为苯基)13.15g，收率53％。
步骤(2)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ7.32～7.27(m,5H),δ4.42～4.46(t,1H),δ4.17～4.21(q,2H),δ3.80～3.84(t,1H),δ3.15～3.17(d,1H),δ3.01～3.03(d,1H),δ1.55～1.59(m,2H),δ1.23～1.29(m,2H),δ0.88～0.92(t,3H)。
(3)(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备
在250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入中间体(III)(R1为苯基)(12.4g,0.05mol)，二甲基亚砜(60mL)，水(5mL)，LiCl(2.12，0.05mol)，然后加热到160℃，反应10小时，滴加入水(180mL)中，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物4.49g，收率70％。
步骤(3)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ4.37～4.40(1H,dd),δ3.84～3.88(1H,q),δ2.51～2.62(2H,m),δ2.09～2.15(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。
(4)(R)-3-溴代甲基己酸甲酯的制备
250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(3.20g，0.025mol)，甲醇(50mL)，降温到-50℃，慢慢滴入三甲基溴硅烷(2.72g，0.025mol)，控制温度小于5℃，然后自然升温到30℃搅拌反应20小时，加入5％硫代硫酸钠水溶液(5mL)，浓缩得到微红色液体，加入乙酸乙酯(100mL)，分相去除水相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色油状物，HPLC>98％，收率为100％，ee>99％。
步骤(4)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm,δ3.62(3H,s),δ3.40～3.45(1H,dd),δ3.10～3.15(1H,dd),δ2.47～2.52(2H,m),δ2.15～2.19(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。
(5)布瓦西坦的制备
250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入上述油状物(0.025mol)，DMF(50mL)，三乙胺(3.03g，0.03mol)和(S)-2-氨基丁酰胺(2.55g，0.025mol)然后升温到140℃，反应2小时，加入水(20mL)，分层，用水(20mL)洗涤甲苯层，分层丢弃水相，浓缩甲苯层得浅黄色固体，异丙醚重结晶得到白色布瓦西坦3.92g，收率79％，HPLC>99％，ee>98％。
步骤(5)产物核磁表征结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm,δ6.17(1H,s)δ5.34(1H,s),δ4.37-4.42(1H,m),δ3.47-3.55(1H,m),δ2.99-3.03(1H,m),δ2.45-2.52(1H,m),δ2.27-2.36(1H,m),δ2.02-2.16(1H,m),δ1.87-1.99(1H,m),δ1.63-1.73(1H,m),δ1.34-1.45(2H,m),δ1.29-1.36(2H,m),δppm0.85-0.90(6H,m)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种布瓦西坦的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)在碱性试剂存在下，丙二酸二酯与(R)-环氧氯丙烷反应得到内酯(II)，反应式如下：
其中，R1选自C1～C6烷基、C2～C6烯烃基、C2～C6炔烃基或芳香基中的任意一种；
(2)步骤(1)得到的内酯(II)与乙基金属试剂反应，得到中间体(III)，反应式如下：
其中，R1选自C1～C6烷基、C2～C6烯烃基、C2～C6炔烃基或芳香基中的任意一种；
(3)步骤(2)得到的中间体(III)脱羧得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)，反应式如下：
其中，R1选自C1～C6烷基、C2～C6烯烃基、C2～C6炔烃基或芳香基中的任意一种；
(4)步骤(3)得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)在卤代开环试剂作用下开环反应得到(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)，反应式如下：
其中，X选自氯、溴或碘中的任意一种，R2选自氢或C1～C6烷基；
(5)步骤(4)得到的(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)与(S)-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐反应得到布瓦西坦，反应式如下：
其中R2选自氢或C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳香基选自苯基、苄基或取代苄基中的任意一种，优选苯基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述丙二酸二酯与(R)-环氧氯丙烷的摩尔比为1:(1～4)；
优选地，步骤(1)所述碱性试剂为氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠或氨基钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为氨基钠；
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为甲苯；
优选地，步骤(1)所述反应的温度为-20～30℃；
优选地，步骤(1)所述反应的时间为1～8h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述乙基金属试剂选自二乙基锌、乙基卤代镁或三乙基铝中的任意一种；
优选地，所述乙基卤代镁为乙基氯代镁、乙基溴代镁或乙基碘代镁中的任意一种或至少两种的组合，优选为乙基溴代镁；
优选地，步骤(2)所述内酯(II)与乙基金属试剂的摩尔比为1:(1～2.5)；
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯或二甲硫醚中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为甲基叔丁基醚；
优选地，在步骤(2)的反应中加入铜试剂；
优选地，所述铜试剂氯化亚铜、溴化亚酮、碘化亚铜、氰化亚铜、三氟磺酸铜或卤代亚铜的二甲硫醚复合物中的任意一种或至少两种的组合，优选碘化亚铜；
优选地，所述铜试剂与内酯(II)的摩尔比为(0.01～2):1；
优选地，步骤(2)所述反应的温度为-78～35℃，优选-20～-15℃；
优选地，步骤(2)所述反应的时间为1～5h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的溶剂为甲基异丁基酮、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合，优选为二甲基亚砜；
优选地，步骤(3)所述反应的温度为90～160℃，优选120～140℃；
优选地，步骤(3)所述反应的时间为2～24h。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述卤代开环试剂选自氢溴酸或其乙酸溶液、三甲基卤硅烷、二氯亚砜、三卤氧磷中的任意一种或至少两种的组合，优选三甲基溴硅烷；
优选地，步骤(4)所述卤代开环试剂与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)的摩尔比为(1～4)：1；
优选地，步骤(4)所述反应的溶剂为非质子性溶剂或C1～C6醇中的任意一种或至少两种的组合，优选甲醇和/或乙酸；
优选地，步骤(4)所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃；
优选地，步骤(4)所述反应的时间为1～20h。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)与(S)-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐的摩尔比为1:(1～1.5)。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，当中间体(V)为(R)-3-卤代甲基己酸时，步骤(5)所述反应中使用碳化二亚胺、磷正离子或磷酸酯或脲正离子中的任意一种或至少两种的组合作为缩合剂，优选碳化二亚胺；
优选地，当中间体(V)为(R)-3-卤代甲基己酯时，步骤(5)所述反应中使用有机碱和/或无机碱，优选三乙胺。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述反应的溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合，优选N，N-二甲基甲酰胺；
优选地，步骤(5)所述反应的温度为20～140℃，优选70-90℃；
优选地，步骤(5)所述反应的温度为1～24h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备得到的布瓦西坦。
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