CN113125585B - 一种r-4-丙基-二氢呋喃-2-酮或/和其有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种R‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮或/和其有关物质的检测方法，采用气相色谱法进行检测，所述有关物质至少包括R‑4‑丁基‑二氢呋喃‑2‑酮、R‑4‑异丙基‑二氢呋喃‑2‑酮、R‑4‑乙基‑二氢呋喃‑2‑酮、4‑叔丁基‑1‑乙基‑2‑丙基丁二酸、2‑丙基丁二酸和苯乙胺中的一种，本发明检测方法对R‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮与其杂质之间的分离度高，其他有关物质不干扰杂质或含量的检测；同时，本发明方法具有良好的专属性、线性关系、精密度、灵敏度和重复性，回收率高，检测结果准确、可靠，为监控R‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮中的多个杂质和其含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了终产品的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及检测方法领域，特别是涉及一种R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮或/和其有关物质的检测方法。
背景技术
布瓦西坦(brivaracetam)由比利时优时比制药公司(UCB Pharma)研制,是抗癫痫药左乙拉西坦(levetiracetam)吡咯烷烃的4位碳原子连接正丙基的类似物。布瓦西坦也是大脑突触囊泡蛋白2a(SV2A)选择性和高亲和力的配体,SV2A是抑制癫痫部分性发作的重要位点。欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)分别于2016年1月14日和2016年2月18日批准用于治疗16岁及以上部分性发作型的癫痫患者,伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗药,商品名为Briviact。
R-4-二氢呋喃-2-酮是布瓦西坦的合成原料之一，经过硝化、还原、水解并结合S-2-氨基丁酰胺盐酸盐后可得到布瓦西坦。现有技术中，未见有检测R-4-二氢呋喃-2-酮或其杂质的质量检测相关研究。因此，为了更好地监控布瓦西坦的产品质量，需要建立一种检测R-4-二氢呋喃-2-酮或/和其有关物质行之有效的检测方法。
发明内容
R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮主要通过以下路线合成：
其中，GY29所示的化合物为R-4-二氢呋喃-2-酮，即为合成布瓦西坦的起始原料。GY29-2所示的化合物为4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸。
在合成的过程中，发明人发现合成布瓦西坦的起始原料，即R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中存在杂质4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸或R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮,同时，R-4-二氢呋喃-2-酮在合成过程中也可能产生工艺杂质R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、2-丙基丁二酸、苯乙胺,且上述杂质很有可能会带入布瓦西坦成品中，根据国家食品药品监督局对药物杂质的严格要求，急需一种杂质检测方法，而本发明的检测方法既能检测R-4-二氢呋喃-2-酮又能检测有关物质，不用更换色谱柱，降低了检测成本，为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的质量控制带来了方便。
具体的，本发明的目的在于提供R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮或/和其有关物质的检测方法，其特征在于，所述有关物质至少包括：R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺中的一种；
采用气相色谱法进行检测，包括如下步骤：
(1)制备供试品溶液和对照品溶液；
(2)分别将供试品溶液和对照品溶液进样检测，根据气相色谱结果进行定性或/和定量，检测条件如下：
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯、94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱；
进样口温度：180℃～250℃；
程序升温：起始温度为135℃～150℃，保持10～15分钟，以5℃/分钟的速率升温至180℃，保持2～3分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持5～15分钟。
进一步，所述色谱柱为中等极性的色谱柱，所述色谱柱长度为30m～60m，内径为0.25～0.53mm，填料的粒径为1.0～3.0μm。
进一步，所述色谱柱长度为30m，内径为0.25mm，粒径为1.4μm。
进一步，所述进样口温度为200℃。
进一步，所述R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的沸点在100℃以上，所述有关物质R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸和苯乙胺的沸点均在100℃以上。
进一步，所述检测条件，其检测器温度为200℃～300℃。
进一步，所述检测器温度为250℃。
进一步，制备供试品溶液和对照品溶液所用的溶剂选自甲醇、乙腈、二甲亚砜和DMF中的一种，优选为乙腈。
进一步，所述检测条件，其流速为0.5ml/min～3.0ml/min，优选为0.8～1.2ml/min，最优选为1.0ml/min。
进一步，所述有关物质包括如下六种：R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸和苯乙胺。
进一步，本发明所述检测方法，其分流比为1:1～100:1，优选为20:1。
一种上述检测方法的用途，所述检测方法用于R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮或/和其杂质的定性或/和定量检测。
本发明中定性检测，可以使用常规方法进行，例如选用对照品通过外标法进行对应分析，又或者通过GC将各成分分开以后，通过常规鉴定手段进行定性分析，如质谱等。
本发明中定量检测，可以使用外标法、面积归一化法等常规方法进行含量计算。
在定量分析时，若使用外标法，采用常规手段制作标准曲线进行计算即可；但在定性分析时，则无需制作标准曲线，可以通过保留时间来判定。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种检测R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮含量或/和其有关物质如R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺的气相色谱方法，采用本发明检测方法R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮与杂质之间的分离度高，其他有关物质不干扰杂质或含量的检测；同时，本发明方法具有良好的专属性、线性关系、精密度、灵敏度和重复性，回收率高，检测结果准确、可靠，为监控R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中的多个杂质和其含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了终产品的安全性。
附图说明
图1为本发明检测条件下溶剂的GC图。
图2为本发明检测条件下R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图3为本发明检测条件下R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图4为本发明检测条件下R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图5为本发明检测条件下4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图。
图6为本发明检测条件下2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图。
图7为本发明检测条件下苯乙胺对照品溶液的GC图。
图8为本发明检测条件下R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品溶液的GC图。
图9为本发明检测条件下R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品和杂质对照品的混合溶液的GC图。
图10为对比实验1检测条件下R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图11为对比实验1检测条件下R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图12为对比实验1检测条件下R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图13为对比实验1检测条件下4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图。
图14为对比实验1检测条件下2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图。
图15为对比实验1检测条件下苯乙胺对照品溶液的GC图。
图16为对比实验1件下R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品溶液的GC图。
图17为对比实验2检测条件下R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图18为对比实验2检测条件下R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图19为对比实验2检测条件下R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图20为对比实验2检测条件下4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图。
图21为对比实验2检测条件下2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图。
图22为对比实验2检测条件下苯乙胺对照品溶液的GC图。
图23为对比实验2检测条件下R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。
图24为对比实验3检测条件下混合杂质溶液的GC图
图25为对比实验4检测条件下混合杂质溶液的GC图
图26为对比实验5检测条件下混合杂质溶液的GC图
图27为实施例2色谱条件下R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品和杂质混合溶液的GC图。
图28为实施例3色谱条件下R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品和杂质混合溶液的GC图。
图29为实施例4色谱条件下R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品和杂质混合溶液的GC图。
图30为实施例5色谱条件下R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品和杂质混合溶液的GC图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、杂质均为已知产品，通过购买获得。
R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的批号为Briv-A7-2017123101；杂质R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮的批号为20180822，含量：96.5％，杂质R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮批号为20180917，含量：89.1％；杂质R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮批号为20180824，含量：94.0％；杂质4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸批号为Briv-A4-181001，含量：98.5％；杂质2-丙基丁二酸批号为2017040601，含量：99.5％；均来源于重庆经致有限公司。杂质苯乙胺批号为13448，含量：99.8％；来源于北京百灵威科技有限公司。
GY29为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。
ZZ05为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中杂质，其名称为4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸。
ZZ02为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中杂质，其名称为R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮。
ZZ03为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中杂质，其名称为R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮。
ZZ04为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中杂质，其名称为R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮。
ZZ06为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中杂质，其名称为2-丙基丁二酸。
ZZ07为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中杂质，其名称为苯乙胺。
MS205DU型精密电子天平可购自梅特勒公司；Aglient7890B型气相色谱仪可购自安捷伦公司，Empower3网络工作站可购自沃特世公司；DB-624(30mm×0.25mm,1.4μm)可购自安捷伦公司。
实施例1、本发明检测R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中多个杂质的气相色谱方法
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯、94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱,DB-624(30mm×0.25mm,1.4μm)。
进样口温度：200℃
柱温：起始温度为140℃保持10分钟，以5℃/分钟的速率升温至180℃，保持2分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
溶剂：乙腈
进样体积：1μL。
载气流速：1.0ml/min。
检测步骤：
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质100μg的对照品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含100mg的供试品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，上述杂质溶液各适量，用溶剂稀释制成每1ml含样品100mg，各杂质100μg的混合溶液。
测定法：取溶剂及上述溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图1～图9。
图1为溶剂图谱，溶剂在该色谱条件下未检出干扰峰。
图2为R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。保留时间为22.159min。
图3为R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图，保留时间为15.846min。
图4为R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图，保留时间为11.232min。
图5为4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图，保留时间为25.200min。
图6为2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图，保留时间为20.501min。
图7为苯乙胺对照品溶液的GC图，保留时间为7.836min。
图8为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品溶液的GC图，保留时间为17.845min。
图9为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品和杂质对照品的混合溶液GC图，R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮的保留时间为22.081min，R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮的保留时间为15.854min，R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮的保留时间为11.184min，4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸的保留时间为25.120min，2-丙基丁二酸的保留时间为20.352min，苯乙胺的保留时间为7.826min，R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的保留时间为17.648min，杂质峰之间及杂质与主峰之间分离度均大于1.5，溶剂不干扰杂质的检测。方法可以用于的R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮中杂质的定性或/和定量检测。
结果表明，本发明的色谱条件下R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮与各杂质之间的分离度高，溶剂不干扰杂质检测。
对比试验1：
色谱柱：DB-1(30m*0.32mm*1.0um)；
柱温：起始温度为140℃保持10分钟，以5℃/分钟的速率升温至180℃，保持2分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
进样体积：1μL。
溶剂：乙腈
进样口温度：200℃
载气流速：1.0ml/min
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质100μg的对照品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含100mg的供试品溶液。
测定法：取溶剂及上述溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图10～图16
图10为R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。保留时间为20.213min。
图11为R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图，保留时间为17.811min。
图12为R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图，保留时间为17.417min。
图13为4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图，保留时间为19.253min。
图14为2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图，保留时间为19.103min。
图15为苯乙胺对照品溶液的GC图，保留时间为6.613min。
图16为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品溶液的GC图，保留时间为18.177min。
结果表明，杂质与杂质分离度不够，不能分离，不利于杂质检测。
对比试验2：
色谱柱：DB-1(30m*0.32mm*0.25um)；
柱温：起始温度为140℃保持5分钟，以10℃/分钟的速率升温至180℃，保持2分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
进样体积：1μL。
溶剂：甲醇
进样口温度：200℃
载气流速：1.0ml/min
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质100μg的对照品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含100mg的供试品溶液。
测定法：取溶剂及上述溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图17～图23
图17为R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图。保留时间为22.159min。
图18为R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图，保留时间为16.461min。
图19为R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图，保留时间为8.408min。
图20为4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图，保留时间为19.369min。
图21为2-丙基丁二酸对照品溶液的GC图，保留时间为19.103min。
图22为苯乙胺对照品溶液的GC图，保留时间为7.836min。
图23为R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮对照品溶液的GC图，保留时间为17.811min。
结果表明，杂质与杂质分离度不够，不能分离，不利于杂质检测。
对比试验3：
色谱柱：DB-624(30m*0.25mm*1.4um)；
柱温：起始温度为140℃保持10分钟，以10℃/分钟的速率升温至200℃，保持5分钟，以20℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
进样体积：1μL。
溶剂：乙腈
进样口温度：200℃
载气流速：1.0ml/min
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含各杂质100μg的混合对照溶液。
测定法：取溶剂及上述溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图24
图24为各杂质混合溶液的GC图。
该图显示4个杂质峰，而实际混合杂质为6个杂质混合溶液；有部分杂质与杂质完全重合，不能分离，不利于杂质检测。
对比试验4：
色谱柱：DB-624(30m*0.25mm*1.4um)；
柱温：起始温度为50℃保持5分钟，以10℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
进样体积：1μL。
溶剂：乙腈
进样口温度：200℃
载气流速：1.0ml/min
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含各杂质100μg的混合对照溶液。
测定法：取溶剂及上述溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图25。
图25为各杂质混合溶液的GC图。
该图显示4个杂质峰，而实际混合杂质为6个杂质混合溶液；有部分杂质与杂质完全重合，不能分离，不利于杂质检测。
对比试验5：
色谱柱：DB-1(30m*0.32mm*0.25um)；
柱温：起始温度为100℃保持5分钟，以5℃/分钟的速率升温至160℃，保持5min，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
进样体积：1μL。
溶剂：乙腈
进样口温度：200℃
载气流速：1.0ml/min
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含各杂质100μg的混合对照溶液。
测定法：取溶剂及上述溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图26
图26为各杂质混合溶液的GC图。
该图显示5个杂质峰，而实际混合杂质为6个杂质混合溶液；有部分杂质与杂质完全重合，不能分离，不利于杂质检测。
为了进一步说明本发明的有益效果，本发明还提供以下实施例。
实施例2：
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯、94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱,DB-624(30mm×0.25mm,1.4μm)。
进样口温度：200℃
柱温：起始温度为135℃保持10分钟，以5℃/分钟的速率升温至180℃，保持2分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
流速：1.0ml/min
进样体积：1μL。
溶剂：乙腈
检测步骤：
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质10μg的对照品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含100mg的供试品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，上述杂质溶液各适量，用溶剂稀释制成每1ml含样品100mg，各杂质100μg的混合溶液。
测定法：混合溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图27。
结果表明，该条件下，杂质之间及杂质与样品峰之间分离度良好，杂质均能被准确检出。
实施例3：
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯、94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱,DB-624(30mm×0.25mm,1.4μm)。
进样口温度：200℃
柱温：起始温度为150℃保持10分钟，以5℃/分钟的速率升温至180℃，保持2分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
流速：1.0ml/min
进样体积：1μL。
溶剂：乙腈。
检测步骤：
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质100μg的对照品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含100mg的供试品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，上述杂质溶液各适量，用溶剂稀释制成每1ml含样品100mg，各杂质100μg的混合溶液。
测定法：混合溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图28。
结果表明，该条件下，杂质之间及杂质与样品峰之间分离度良好，杂质均能被准确检出。
实施例4：
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯、94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱,DB-624(30mm×0.25mm,1.4μm)。
进样口温度：200℃
柱温：起始温度为140℃保持10分钟，以5℃/分钟的速率升温至180℃，保持2分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为10:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
载气流速0.8ml/min。
进样体积：1μL。
溶剂：乙腈。
检测步骤：
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质100μg的对照品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含100mg的供试品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，上述杂质溶液各适量，用溶剂稀释制成每1ml含样品100mg，各杂质100μg的混合溶液。
测定法：混合溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图29。
结果表明，该条件下，杂质之间及杂质与样品峰之间分离度良好，杂质均能被准确检出。
实施例5：
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯、94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱,DB-624(30mm×0.25mm,1.4μm)。
进样口温度：200℃
柱温：起始温度为140℃保持10分钟，以5℃/分钟的速率升温至180℃，保持2分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
载气流速：1.2ml/min。
进样体积：1μL。
溶剂：乙腈。
检测步骤：
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸、苯乙胺对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质100μg的对照品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含100mg的供试品溶液。
取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮样品适量，上述杂质溶液各适量，用溶剂稀释制成每1ml含样品100mg，各杂质100μg的混合溶液。
测定法：混合溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，结果如图30。
结果表明，该条件下，杂质之间及杂质与样品峰之间分离度良好，杂质均能被准确检出。
本发明检测方法的方法学研究
本方法学研究中各种试验均采用如下条件：
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯、94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱,DB-624(30mm×0.25mm,1.4μm)。
进样口温度：200℃
柱温：起始温度为140℃保持10分钟，以5℃/分钟的速率升温至180℃，保持2分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持10分钟。
分流比为20:1,FID检测器,检测器温度为250℃。
载气流速：1.0ml/min。
进样体积：1μL。
溶剂：乙腈。
1、专属性试验
取R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮(简称ZZ02)、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮(简称ZZ03)、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮(简称ZZ04)、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸(简称ZZ05)、2-丙基丁二酸(简称ZZ06)、苯乙胺(简称ZZ07)对照品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质100μg的对照品溶液。另取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮适量，用溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含100mg的溶液，作为供试品溶液。分别精密取上述杂质对照品溶液、供试品溶液、混合对照品各1μL，注入气相色谱仪，记录色谱图。结果如图1～9所示。
杂质均能被准确检测出来，检测方法专属性好。
2、标准曲线和线性范围
精密称取R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及ZZ02、ZZ03、ZZ04、ZZ05、ZZ06、ZZ07对照品各适量，用溶剂溶解，并稀释成含各杂质约1mg/ml的混合浓溶液；取混合浓溶液适量，用溶剂稀释制成一系列浓度的对照品溶液。分别精密取不同浓度的对照品溶液各1μL，注入气相色谱仪，记录色谱图。分别测定峰面积，结果见表1。
表1、线性关系
以呋喃-2-酮溶液的浓度为横坐标X，以其峰面积为纵坐标Y，绘制标准曲线，计算呋25.085μg/mL～150.507μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝0.6437X+0.3975，r＝0.9995；ZZ02的浓度在26.551μg/mL～159.308μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝0.6814X+0.4119，r＝0.9997；ZZ03的浓度在22.756μg/mL～136.537μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝0.6055X+0.3042，r＝0.9998；ZZ04的浓度在23.690μg/mL～142.139μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝0.5560X+0.4186，r＝0.9998，ZZ05的浓度在24.719μg/mL～148.312μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝0.6377X+0.4631，r＝0.9997，ZZ06的浓度在50.367μg/mL～151.101μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝0.2220X-6.8686，r＝0.9996，ZZ07的浓度在25.609μg/mL～153.652μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝0.8405X-2.1918，r＝0.9998,证明本发明方法线性范围广，准确度高。
此外，从标准曲线方程和图可以看出，斜率远远大于截距，标准曲线接近原点，说明各杂质的含量测定适合于本发明的外标一点法。
3、精密度试验
取“标准曲线和线性范围”中浓度4#对照品溶液，精密取1μL，注入气相色谱仪，连续进样6次，按照本发明的检测方法分别测定峰面积，结果见表2。
表2、精密度试验结果
计算得到各成分峰面积的RSD均小于2％，证明本发明的检测方法精密度优异。
4、定量限
精密量取“标准曲线和线性范围”中浓度4#对照品溶液适量，用溶剂稀释至一定浓度的对照品溶液，精密取1μl，注入液相色谱仪，注入气相色谱仪，按照本发明的检测方法分别测定峰面积，结果见表3。
表3、定量限试验结果
呋喃-2-酮、ZZ02、ZZ03、ZZ04、ZZ05、ZZ06、ZZ07的峰高约为基线噪音的10倍，按信噪比S/N＝10计，得呋喃-2-酮的定量限为2.688ng，ZZ02定量限为2.343ng，ZZ03定量限为3.282ng，ZZ04定量限为3.063ng，ZZ05定量限为2.377ng，ZZ06定量限为32.920ng，ZZ07定量限为3.073ng，证明本发明方法的检测灵敏度高，可以充分满足含量测定的要求。
5、重复性试验
精密称取呋喃-2-酮6份，各约1g，分别置10mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，得供试品溶液。取ZZ02、ZZ03、ZZ04、ZZ05、ZZ06、ZZ07适量，置于100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，做混合对照溶液；精密量取上述6份供试品溶液及混合对照溶液各1μL，按照本发明的检测方法进行检测，按外标法及面积归一法分别计算杂质的含量，结果见表4-5。
表4、重复性试验结果(外标法)
| 样品编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| ZZ02 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| ZZ03 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| ZZ04 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| ZZ05 | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ |
| ZZ06 | 0.005％ | 0.004％ | 0.003％ | 0.004％ | 0.003％ | 0.004％ |
| ZZ07 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 其他单个杂质 | 0.147％ | 0.143％ | 0.143％ | 0.142％ | 0.142％ | 0.142％ |
| 杂质总量 | 1.049％ | 1.049％ | 1.068％ | 1.049％ | 1.052％ | 1.048％ |
| 杂质个数 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 |
表5、重复性试验结果(面积归一法)
由上述结果可知，无论采用外标法、面积归一法，6份样品结果均无明显差异，本发明检测方法的重复性良好，杂质计算可采用外标法、面积归一法任一形式计算。
6、溶液稳定性试验
精密称取呋喃-2-酮1.00343g，置10mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，得供试品溶液。分别于配制后0h、2h、4h、6h、8h、12h进样20μL，记录色谱图，考察其供试品溶液中杂质的稳定性情况，结果见表6。
表6、供试品溶液稳定性试验结果表
| 放置时间 | 0h | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| ZZ02 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| ZZ03 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| ZZ04 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| ZZ05 | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ |
| ZZ06 | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ | 0.005％ |
| ZZ07 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 其他单个杂质 | 0.163％ | 0.143％ | 0.145％ | 0.147％ | 0.147％ | 0.148％ | 0.147％ |
| 杂质总量 | 1.045％ | 1.053％％ | 1.050％ | 1.050％％ | 1.055％％ | 1.049％ | 1.046％ |
| 杂质个数 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 |
由上述结果可知，在配制后12小时内供试品溶液较稳定，证明本发明检查方法供试品溶液12小时内稳定。
7、回收率试验
精密称取呋喃-2-酮9份，各约1.0g，分别置10mL量瓶中，加入“标准曲线和线性范围”中混合对照浓溶液0.8mL、1.0mL、1.2mL各3份，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，分别作为回收率供试品溶液。分别精密取9份回收率供试品溶液及“标准曲线和线性范围”中浓度4#的对照品溶液各1μL进样测定，记录色谱图，计算各杂质的测得量、对照品加入量及回收率，结果见表7～12。
计算公式：
式中：a为供试品中所含杂质的量(mg)；
b为杂质对照品加入量(mg)；
c为杂质的测得量(mg)。
表7、ZZ02回收率试验结果
表8、ZZ03回收率试验结果
表9、ZZ04回收率试验结果
表10、ZZ05回收率试验结果
表11、ZZ06回收率试验结果
表12、ZZ07回收率试验结果
结果表明，本发明检测方法测定呋喃-2-酮中的杂质，ZZ02回收率在98.61％～100.36％之间，相对标准偏差为0.67％；ZZ03回收率在95.41％～101.63％之间，相对标准偏差为1.87％；ZZ04回收率在98.87％～101.87％之间，相对标准偏差为0.95％；ZZ05回收率在102.22％～105.32％之间，相对标准偏差为1.05％；ZZ06回收率在82.75％～96.31％之间，相对标准偏差为5.71％；ZZ07回收率在99.54％～105.08％之间，相对标准偏差为1.80％；证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。
综上所述，本发明提供了一种呋喃-2-酮中杂质检测及含量测定的气相色谱方法，呋喃-2-酮与杂质之间的分离度高，溶剂不干扰杂质的检测；同时，本发明方法具有良好的专属性、线性关系、精密度、灵敏度和重复性，加样回收率高，检测结果准确、可靠，为监控西坦类药物起始原料中的杂质含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了终产品如布瓦西坦类药物的安全性。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (12)
1.一种R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮和其有关物质的检测方法，其特征在于，所述有关物质包括如下六种：R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸和苯乙胺，并且所述检测方法采用气相色谱法进行检测，包括如下步骤：
(1)制备供试品溶液和对照品溶液；
(2)分别将供试品溶液和对照品溶液进样检测，根据气相色谱结果进行定性或/和定量，检测条件如下：
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯、94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱；
进样口温度：180℃～250℃；
程序升温：起始温度为135℃～150℃，保持10～15分钟，以5℃/分钟的速率升温至180℃，保持2～3分钟，以30℃/分钟的速率升温至230℃，保持5～15分钟。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为中等极性的色谱柱，所述色谱柱长度为30m～60m，内径为0 .25～0 .53mm，填料的粒径为1 .0～3 .0μm。
3.根据权利要求 2所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱长度为 30m，内径为0.25mm，粒径为1 .4μm。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述进样口温度为200℃.
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的沸点在100℃以上，所述有关物质R-4-丁基-二氢呋喃-2-酮、R-4-异丙基-二氢呋喃-2-酮、R-4-乙基-二氢呋喃-2-酮、4-叔丁基-1-乙基-2-丙基丁二酸、2-丙基丁二酸和苯乙胺的沸点均在100℃以上。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测条件，其检测器温度为200℃～300℃。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，所述检测器温度为250℃。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，制备供试品溶液和对照品溶液所用的溶剂选自甲醇、乙腈、二甲亚砜和DMF中的一种。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，制备供试品溶液和对照品溶液所用的溶剂为乙腈。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测条件，其流速为0 .5ml/min～3 .0ml/min。
11.根据权利要求10所述的检测方法，其特征在于，所述检测条件，其流速为0 .8～1.2ml/min。
12.根据权利要求10所述的检测方法，其特征在于，所述检测条件，其流速为1 .0ml/min。
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