CN108503610B - 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种光学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮的制备方法，属于化学合成领域。该本发明方法以光学纯的(S)‑3‑正戊酰基‑4‑取代的噁唑‑2‑酮为原料，经过烷基化、还原、氰基水解、酯化等步骤制备得到光学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮。本发明提供的制备方法原料易得，价格低廉，且总收率高、所得产物光学纯度高、反应条件和操作过程简单。

Description

一种光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法。
背景技术
2-氧代-吡咯烷-1-基的制备方法和作为药物的用途在公开号WO01/62726的国际专利申请中进行了描述，尤其适用于治疗神经紊乱。尤其是(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(又名布瓦西坦)被欧洲专利号EP0162036公开作为保护剂治疗和预防中枢神经系统缺氧和缺血型损害，以其为原料药制成的布瓦西坦制剂已经被欧洲药品管理局(EMA)批准作为辅助治疗药物用于16岁以上癫痫患者部分性癫痫发作治疗。
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮
Benoit M.Kenda等人(J.Med.Chem.2004,47,530-549.)描述了用消旋的4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮制备2-氧代-吡咯烷-1-基的方法。由于使用消旋的4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，得到的产品是一对非对映异构体，因为异构体与主成分性质相似，很难通过常规重结晶方法去除，因此，必须经过手性柱制备分离才能得到合格的产品。专利CN105646319报道了一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，以及用其制备布瓦西坦的方法。由于使用了光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，所得产品手性纯度高，因此，无需经过手性制备分离即可得到高光学纯度的布瓦西坦。
目前，文献报道的光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法共有七条合成路线。
Kosugi,H等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1989,935-943.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以手性亚砜为起始物料，经金属铑催化还原得到顺式烯烃，后在锌粉催化下与三氯乙酰氯关环，再经脱氯和脱硫得到产品，该方法不仅起始物料不易购买，且用到贵重的金属铑催化剂和毒性很大的金属锡催化剂，因此不适于工业化生产。路线如下：
Mukaiyama,T等人(Chemistry Letters.1980,635-638.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以手性的七元环作为起始物料，经加成、甲基化、脱除和水解反应得到手性内酯。该路线不仅采用复杂的中间体作为起始物料，不易商业化购买，且产生较多副产物，原子经济性较差，因此不适于工业化生产。路线如下：
Chamberlin,R等人(J.O.C.1993,58,2725-2737.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以双取代的手性噁唑啉酮和溴乙酰氯作为起始物料，经七步反应制备得到手性内酯，最后一步还用到剧毒的汞试剂，路线长且对环境污染严重，因此，不适于工业化生产。路线如下：
Olof Ceder等人(Acta Chemica Scandinavica,Series B:Organic Chemistryand Biochemistry.1977,31,189-192.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以手性的取代环己烯酸为起始物料，经还原、氧化、电解反应制备得到手性内酯。该路线不仅采用不易商业化购买到的手性中间体作为起始物料，且最后经电解反应得到产品，成本高，反应条件也不适于大生产。路线如下：
专利CN105646319报道了一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的路线。该路线以丙二酸二苯酯和(R)-环氧氯丙烷为起始物料，经关环、格氏反应和脱羧得到手性内酯。虽然起始物料易于购得，但是第三步脱羧反应需要在130℃以上进行，且反应时间较长，产品在长时间加热条件下可能发生消旋，影响产品纯度。路线如下：
专利CN105837535报道了一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的路线。该路线以戊酰氯、手性噁唑啉酮和2-溴乙酸叔丁酯为起始物料，经缩合、取代、还原和水解反应得到手性内酯。该路线中的中间体都经过柱层析纯化，成本高，操作繁琐。路线如下：
Arnaud Schülé等人(Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575.)报道了一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的路线。该路线以消旋的取代丙二酸酯为起始物料，经酶拆分后，得到(R)型异构体，后经还原和关环得到手性内酯。因酶催化对反应条件要求苛刻，且价格昂贵，因此，该路线成本较高。路线如下：
为了克服已报道路线中问题，本发明人设计出新的光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮制备方法，并且通过实验验证其可行性。新工艺路线具有起始物料易得，反应收率高，反应中的副产物可以回收利用，操作简单，对映选择性好等优点，具有广泛的工业应用前景。
发明内容
本发明提供一种简单和经济地光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮(式I)的制备方法。
一种光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括如下步骤：
1)制备式(V)所示的光学纯的(R)-3-(羟甲基)己腈化合物；
2)式(V)在酸性条件下发生氰基水解及内酯化得到如式I所示的光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，或者在碱性条件发生氰基水解，再酸化内酯化得到如式I所示的光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮；
所述氰基水解或/和内酯化所用的酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸或丙酸；所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
所述氰基水解或/和内酯化所用的酸优选盐酸或硫酸。
所述氰基水解所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠。
所述氰基水解所用的碱优选氢氧化钠。
所述氰基水解反应温度为0～100℃。
所述步骤(1)中制备式(V)的方法为式(IV)所述的化合物在还原剂存在的条件下制备光学纯的式(V)所示的(R)-3-(羟甲基)己腈，同时回收作为辅基的式VI所示的(S)-4-取代的噁唑-2-酮。
X是取代或未取代的C1-20烷基、C1-20链烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
优选：
X是C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、取代的芳基、芳基烷基或取代芳基烷基。
X是C1-6烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基或取代芳基烷基。
X优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基。
X是苯基、异丙基或苄基。
所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)或三仲丁基硼氢化钾(K-selectride)。
所述式(IV)与还原剂的用量摩尔比是1:0.5～5。
所述式(IV)被还原的反应溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇单一溶剂或和水混合溶剂，反应温度为0～100℃。
所述式(IV)所述的化合物的制备方法包括如下步骤：
A)提供式(II)所述的光学纯的(S)-3-正戊酰基-4-取代的噁唑-2-酮化合物，
B)使式(II)与式(III)所示的取代乙腈在碱性试剂的存在下发生烷基取代反应，生成式(IV)所示的化合物，
其中，
Y是选自卤素、磺酸酯基团、-S+Me2或-N2 +的离去基团。
所述烷基化采用的碱为二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NHMDS)。
所述步骤B)中式(II)与式(III)的用量摩尔比是1:0.9～5，式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3。
所述烷基化的反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，烷基化的反应温度为20～-80℃。
所述Y是氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基。
优选：Y是溴、氟、氯。
所述式(II)采用如下方法制得：式(VI)所示化合物与正戊酸或正戊酰氯或正戊酸的混合酸酐反应制得。
本发明采用光学纯的(R)-3-(羟甲基)己腈在酸性或碱性条件下，氰基水解，然后再于酸性条件下内酯化，得到本发明的目标产物，并且在反应过程中，手性中心构型不发生变化。总反应过程如下：
步骤(1)：使式(II)所示光学纯的(S)-3-正戊酰基-4-取代的噁唑-2-酮与式(III)所示的取代的乙腈在碱性试剂的存在下发生烷基取代反应，生成式(IV)所示的化合物。
步骤(2)：使步骤(1)所得式(IV)所示化合物在还原剂存在的条件下制备光学纯的式(V)所示的(R)-3-(羟甲基)己腈，同时回收如式(VI)所示作为手性辅基的(S)-4-取代的噁唑-2-酮；
步骤(3)：使步骤(2)所得光学纯的(R)-3-(羟甲基)己腈在酸性条件下发生氰基水解及内酯化的转化，或者在碱性条件发生氰基水解、然后再酸化制备光学纯(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮。
整个合成路线如下：
本发明所用术语“烷基”定义为包括带有直链、支链或环链部分或其组合并含有1～20个碳原子的饱和一价烃基，非环状烷基优选含有1～6个碳原子，环状烷基优选含有3～8个碳原子。
本发明所用术语“链烯基”定义为具有至少一个双键的未取代或取代的支化、未支化或环状烃基或其组合。优选的链烯基包含2～4个碳。“链烯基”结构部分可以任选被独立选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基的1～5个取代基取代。
本发明所用术语“芳基”包括芳基烃脱去一个氢原子而产生的基团，例如苯基、萘基。
本发明所用术语“杂环烷基”代表含有至少一个O、S和/或N原子中断碳环结构的环状烷基(环烷基)，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉子基和吡咯烷基。
本发明所用术语“杂芳基”代表含有至少一个O、S和/或N原子中断碳环结构的上述定义的“芳基”，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
本发明所用的术语“卤素”包括氯原子、溴原子、碘原子、氟原子。
本发明所用术语“氰基”代表式-CN所示的基团。
本发明所用术语“羟基”代表式-OH所示的基团。
本发明所用的式(II)所示化合物可通过任何合适的方法制备。
式(II)所示(S)-3-正戊酰基-4-取代的噁唑-2-酮最好是由这样的方法制成：式(VI)所示光学纯的(S)-4-取代的噁唑-2-酮与正戊酸或正戊酰氯或正戊酸的混合酸酐反应制得。
在本发明的方法中，步骤(1)烷基化反应采用的碱选自二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NHMDS)；优先选自六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)。
在本发明的方法中，式(IV)所示化合物，当X为苄基时其重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、异丙醚单一溶剂或正庚烷/乙酸乙酯、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、乙腈/水混合溶剂；优选乙醇、异丙醇。
手性噁唑啉酮(式IV所示化合物)称作埃文斯辅基，是一类常用的手性辅基。辅基发生N-酰基化后，如果在侧链酰胺的α位引入烷基侧链，可以很好地控制新生成手性中心的选择性。反应机理是在低温条件下，二异丙基氨基锂等碱与底物形成烯醇式，后与卤代烷烃反应，反应对映选择性好，所得产物光学纯度高。
申请人在研究过程中发现，本发明的新路线中，使用式II化合物和式III所示的化合物制备获得新的式IV所示化合物，在低温下反应时，式II化合物含有的手性中心可以立体专一性地诱导新手性中心的构建，没有观察到非对映异构体的产生，反应立体选择性非常好，反应过程中生成的非对映异构体的量很少，且这些极少量的非对映异构体也只需经过简单的重结晶即可去除。另外，该反应不产生结构类似的副产物，转化率高。因此，极大程度上解决了现有技术中反应选择性不好，收率不高的问题。
在本发明的方法中，步骤(2)还原反应采用的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，三叔丁氧基氢化锂铝，三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)，三仲丁基硼氢化钾(K-selectride)；优先选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂；最优选自硼氢化钠、硼氢化钾。
申请人在研究过程中发现，本发明的新路线中，使用式IV所示的化合物制备获得新的式V所示化合物，该反应的化学选择性非常好，还原位点仅发生在噁唑啉酮的酰胺键上，没有观察到氰基被还原的副产物，并且反应后可以通过重结晶来回收式VI化合物，这样大大提高了原子经济性，降低了成本。
在本发明的方法中，步骤(3)氰基水解反应所用的碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠；优先选自氢氧化钠、氢氧化钾；最优选择氢氧化钠。
在本发明的方法中，步骤(3)内酯化反应所用的酸选自有机酸，例如对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸；或无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；最优选择盐酸。
在本发明的方法中，当步骤(3)中在酸性试剂条件下同时先后发生氰基水解及内酯化所时所用的酸选自无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；最优选择硫酸或盐酸。
在本发明的方法中，步骤(1)中式(II)与式(III)的用量摩尔比是1:0.9～5，优选1:1.1～1.5。
在本发明的方法中，步骤(1)中式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3，优选1:1.0～1.5。
在本发明的方法中，步骤(2)中式(IV)与还原剂的用量摩尔比是1:0.5～5，优选1:1.0～2.0。
在本发明的方法中，步骤(1)烷基化的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
在本发明的方法中，步骤(2)还原的反应溶剂为水/四氢呋喃、水/甲醇、水/乙醇的混合溶剂。
在本发明的方法中，步骤(3)氰基水解的反应溶剂为水，或与四氢呋喃的混合溶剂。
在本发明的方法中，步骤(1)烷基化的反应温度为20～-80℃。
在本发明的方法中，步骤(2)还原的反应温度为0～100℃。
在本发明的方法中，步骤(3)氰基酸水解的反应温度为0～100℃，优选80～100℃。
在本发明的方法中，步骤(3)氰基碱水解的反应温度为0～100℃，优选70～90℃。
应用本发明的方法可制备光学纯(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮。
本发明的方法特别适合制备(R)构型的4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮。此处所用的术语(R)指的是这样的化合物：它有50％以上，更好90％以上的对映异构体组成。
以下是实例仅起着举例说明本发明的目的，并不以任何方式意味着或者解释为对本发明的限制。本领域技术人员在不超过本发明的精神和范围内可对以下实施例做常规变换和改进。
实施例
实施例1：(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮的合成
将四氢呋喃(6.3L)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基噁唑-2-酮(422.0g,2.38mol)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加浓度为2.5M正丁基锂(1.0L,2.5mol,1.05eq)溶液，滴毕，保温反应半小时；保持内温-65～-75℃，滴加戊酰氯(315.9g,2.62mol,1.1eq)，滴毕，反应1小时，TLC检测(S)-4-苄基噁唑-2-酮消失，处理；升至0℃，加入2L饱和氯化铵水溶液，淬灭丁基锂，分相。减压浓缩有机相，浓缩至干，浓缩物用3L二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(500mL×2)两次，有机相用300.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩至干，得到621.3g目标化合物，为白色固体，收率99.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),4.67(ddd,J＝10.6,7.1,3.6Hz,1H),4.26–4.08(m,2H),3.29(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),3.04–2.84(m,2H),2.77(dd,J＝13.3,9.6Hz,1H),1.68(ddd,J＝16.9,11.0,6.1Hz,2H),1.41(dt,J＝15.0,7.7Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI):m/z 262.1[M+H]+.[α]D 20+54.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).
实施例2：(S)-4-苯基-3-戊酰基噁唑-2-酮
将四氢呋喃(50mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苯基噁唑-2-酮(5.0g,30.6mmol)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加浓度为2.5M的正丁基锂溶液(12.9mL,32.2mmol,1.05eq)，滴毕，保温反应半小时；保持内温-65～-75℃，滴加戊酰氯(4.1g,34.0mmol,1.11eq)，滴毕，反应1小时，TLC检测(S)-4-苯基噁唑-2-酮消失，处理；升至0℃，加入20mL饱和氯化铵水溶液，淬灭丁基锂，分相，减压浓缩有机相。浓缩物用50mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(25mL×2)，有机相用10.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到7.4g目标化合物，为白色固体，收率97.6％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝8.2,6.6Hz,2H),7.35–7.31(m,1H),7.31–7.27(m,2H),5.42(dd,J＝8.7,3.7Hz,1H),4.68(t,J＝8.8Hz,1H),4.27(dd,J＝8.9,3.7Hz,1H),2.93(td,J＝7.4,2.6Hz,2H),1.63–1.53(m,3H),1.33(dtd,J＝15.1,7.6,5.5Hz,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI):m/z 248.1[M+H]+.[α]D 19+60.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).
实施例3：(S)-4-异丙基-3-戊酰基噁唑-2-酮
将四氢呋喃(50mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-异丙基噁唑-2-酮(5.0g,38.7mmol)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加浓度为2.5M的正丁基锂溶液(16.2mL,40.5mmol,1.05eq)，滴毕，保温反应半小时；保持内温-65～-75℃，滴加戊酰氯(5.1g,42.3mmol,1.09eq)，滴毕，反应1小时，TLC检测(S)-4-异丙基噁唑-2-酮消失，处理；升至0℃，加入20mL饱和氯化铵水溶液，淬灭丁基锂，分相，减压浓缩有机相。浓缩物用50mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(25mL×2)，有机相用10.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到8.0g目标化合物，为淡黄色油状物，收率96.8％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.44(ddd,J＝8.4,3.9,3.1Hz,1H),4.26(t,J＝8.7Hz,1H),4.20(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),2.99(ddd,J＝16.6,8.7,6.3Hz,1H),2.86(ddd,J＝16.5,8.6,6.4Hz,1H),2.37(dtd,J＝14.0,7.0,3.9Hz,1H),1.69–1.58(m,3H),1.39(h,J＝7.5Hz,2H),0.96–0.90(m,7H),0.88(d,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 214.1[M+H]+.[α]D 19+75.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).
实施例4：(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈的合成
方法一：
将四氢呋喃(100.0mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮(10.0g,38.3mmol,1.0eq)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加浓度为1.0M的LHMDS的四氢呋喃溶液(49.8mL,49.8mmol,1.3eq)，滴毕，保温反应1小时；保持内温-65～-75℃，滴加溴乙腈(6.9g,57.5mmol,1.5eq)，滴毕，保温反应1-2小时，TLC检测(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮消失，处理；升至0℃，加入200.0mL饱和氯化铵水溶液，分相，减压浓缩有机相。浓缩至干，用100.0mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(50.0mL×2)，有机相用30.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到12.0g粗品，向粗品中加入22.0mL乙醇，加热至回流，溶解后降温析晶，降至0～5℃保温搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，洗毕，固体放入真空干燥箱中干燥4小时，得到9.9g目标化合物，为白色固体，收率86.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.1Hz,2H),7.31–7.25(m,1H),7.22(d,J＝7.0Hz,2H),4.69(qd,J＝6.9,3.5Hz,1H),4.32–4.19(m,2H),4.19–4.05(m,1H),3.33(dd,J＝13.5,3.0Hz,1H),2.83(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),2.73(dd,J＝16.8,7.8Hz,1H),2.61(dd,J＝16.8,5.5Hz,1H),1.81(ddd,J＝20.2,11.7,7.1Hz,1H),1.69–1.50(m,1H),1.49–1.30(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 302.1[M+H]+.[α]D 19+67.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).
方法二：
将四氢呋喃(100.0mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮(10.0g,38.3mmol)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加浓度为1.6M的LDA的四氢呋喃溶液(28.7mL,45.9mmol,1.2eq)，滴毕，保温反应1小时；保持内温-65～-75℃，滴加溴乙腈(6.9g,57.5mmol,1.5eq)，滴毕，保温反应1-2小时，TLC检测(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮消失，处理；升至0℃，加入200.0mL饱和氯化铵水溶液，分相，减压浓缩有机相。浓缩至干，用100.0mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(50.0mL×2)，有机相用30.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到12.0g粗品，向粗品中加入22.0mL乙醇，加热至回流，溶解后降温析晶，降至0～5℃保温搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，洗毕，固体放入真空干燥箱中干燥4小时，得到9.8g目标化合物，为白色固体，收率85.2％。
实施例5：(R)-3-((S)-4-苯基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈的合成
将四氢呋喃(50.0mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苯基-3-戊酰基噁唑-2-酮(5.0g,20.2mmol)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加浓度为1.0M的LHMDS的四氢呋喃溶液(24.3mL,24.3mmol,1.2eq)，滴毕，保温反应1小时；保持内温-65～-75℃，滴加溴乙腈(3.6g,30.0mmol,1.49eq)，滴毕，保温反应1-2小时，TLC检测(S)-4-苯基-3-戊酰基噁唑-2-酮消失，处理；升至0℃，加入25.0mL饱和氯化铵水溶液，分相，减压浓缩有机相。浓缩至干，用50.0mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(25.0mL×2)，有机相用10.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到5.6g目标化合物，为淡黄色固体，收率96.7％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40(ddd,J＝9.0,7.3,1.5Hz,2H),7.37–7.33(m,1H),7.32–7.28(m,2H),5.42(dt,J＝9.1,2.7Hz,1H),4.72(tt,J＝8.8,1.3Hz,1H),4.35–4.27(m,1H),4.15(p,J＝7.5Hz,1H),2.57(ddt,J＝16.8,7.4,1.2Hz,1H),2.49(ddt,J＝16.8,6.0,1.2Hz,1H),1.79(tdd,J＝15.0,6.3,1.6Hz,1H),1.66–1.56(m,1H),1.45–1.32(m,2H),0.95(tt,J＝7.3,1.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 287.1[M+H]+.[α]D 19+87.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).
实施例6：(R)-3-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈的合成
将四氢呋喃(50.0mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-异丙基-3-戊酰基噁唑-2-酮(5.0g,23.4mmol)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加浓度为1.0M的LHMDS的四氢呋喃溶液(28.1mL,28.1mmol,1.2eq)，滴毕，保温反应1小时；保持内温-65～-75℃，滴加溴乙腈(4.2g,35.0mmol,1.5eq)，滴毕，保温反应1-2小时，TLC检测(S)-4-异丙基-3-戊酰基噁唑-2-酮消失，处理；升至0℃，加入25.0mL饱和氯化铵水溶液，分相，减压浓缩有机相。浓缩至干，用50.0mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(25.0mL×2)，有机相用10.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到5.8g目标化合物，为淡黄色油状物，收率98.3％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.46(ddd,J＝8.3,3.8,2.9Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,8.2Hz,1H),4.25(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),4.15(dtd,J＝7.7,6.7,5.5Hz,1H),2.71(dd,J＝16.7,7.9Hz,1H),2.60(dd,J＝16.7,5.4Hz,1H),2.43(pd,J＝7.0,3.8Hz,1H),1.78(ddt,J＝13.6,10.0,6.2Hz,1H),1.63–1.51(m,1H),1.44–1.29(m,2H),0.99–0.86(m,9H).MS(ESI):m/z 275.1[M+Na]+.[α]D 19+74.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).
实施例7：(R)-3-(羟甲基)己腈的合成
方法一：
将四氢呋喃(16.0mL)和水(4.0mL)加到反应瓶中，加入(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈(2.4g,8.0mmol)，保持内温低于40℃，分批加入硼氢化钠(0.60g,15.86mmol,1.98eq)。保持室温下反应2小时；TLC检测(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈消失，处理；控制内温不高于40℃条件下滴加饱和氯化铵(12.0mL)。分液，水相用甲基叔丁基醚(10.0mL)萃取，合并有机相，40℃条件下减压蒸馏减压浓缩至干。向浓缩物中加入甲基叔丁基醚/正己烷(2.4mL,2:1,v/v)，降至0-10℃搅拌1小时，过滤，回收(S)-4-苄基噁唑-2-酮，得到1.05g，为白色粉末。母液浓缩至干，柱层析纯化后得到0.91g目标化合物，为无色油状物，收率89.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.55(dd,J＝10.8,7.5Hz,1H),2.49(d,J＝5.8Hz,2H),2.01(s,1H),1.97–1.85(m,1H),1.51–1.30(m,4H),0.94(dd,J＝9.5,4.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 128.2[M+H]+.[α]D 19+13.5°(c＝1.0g/100mL，MeOH).
方法二：
将四氢呋喃(8.0mL)和水(2.0mL)加到反应瓶中，加入(R)-3-((S)-4-苯基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈(1.20g,4.85mmol)，保持内温低于40℃，分批加入硼氢化钠(0.37g,9.78mmol,2.0eq)。保持室温下反应2小时；TLC检测(R)-3-((S)-4-苯基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈消失，处理；控制内温不高于40℃条件下滴加饱和氯化铵(6.0mL)淬灭。40℃条件下减压蒸馏至无馏分，加入乙酸乙酯(10.0mL)萃取，分相，有机相用2.0g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化后得到0.57g目标化合物，为无色油状物，收率91.9％。
方法三：
将四氢呋喃(8.0mL)和水(2.0mL)加到反应瓶中，加入(R)-3-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈(1.20g,4.76mmol)，保持内温低于40℃，分批加入硼氢化钠(0.36g,9.52mmol,2.0eq)。保持室温下反应2小时；TLC检测原料消失，处理；控制内温不高于40℃条件下滴加饱和氯化铵(6.0mL)淬灭。40℃条件下减压蒸馏至无馏分，加入乙酸乙酯(10.0mL)萃取，分相，有机相用2.0g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化后得到0.52g目标化合物，为无色油状物，收率86.7％。
实施例4：(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
方法一：
取(R)-3-(羟甲基)己腈(0.90g)，加入6N HCl(6.0mL)水溶液，加热至75±5℃搅拌反应1小时。TLC检测原料消失，停止加热，将反应降至室温，加入甲基叔丁基醚萃取(10.0mL×2)，有机相合并，水洗一次，加入2.0g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得0.87g目标化合物，为无色油状物，收率95.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(dd,J＝8.9,7.2Hz,1H),3.92(dd,J＝8.9,7.0Hz,1H),2.68-2.50(m,2H),2.18(dd,J＝16.6,7.6Hz,1H),1.46(q,J＝6.9Hz,2H),1.36(dqd,J＝14.3,7.3,4.6Hz,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).MS(EI,70eV)：m/e(rel.inten.)128(M+,4),110(2),97(29),70(55),69(42),56(100),55(92).[α]D 19+6.88°(c＝1.22g/100mL，CHCl3).
方法二：
取(R)-3-(羟甲基)己腈(0.90g)，加入四氢呋喃(2.0mL)和4N氢氧化钠(8.0mL)，加热至75±5℃搅拌反应5小时。TLC检测原料消失，停止加热，将反应降至室温，有机相用甲基叔丁基醚萃取(5.0mL×2)，弃去有机相。向水相加入浓盐酸(15.0mL)，加热至40±5℃搅拌反应1小时。停止反应，降至室温，加入甲基叔丁基醚萃取(5.0mL×2)，有机相合并，水洗一次，加入2.0g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得0.85g目标化合物，为无色油状物，收率93.4％。

Claims (21)

1.一种光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括如下步骤：
1)制备式(V)所示的光学纯的(R)-3-(羟甲基)己腈化合物；
2)式(V)在酸性条件下发生氰基水解及内酯化的转化得到如式(I)所示的光学纯(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，或者在碱性条件发生氰基水解再酸化内酯化得到如式(I)所示的光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮；
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述氰基水解或/和内酯化所用的酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸或丙酸；所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述氰基水解或/和内酯化所用的酸为盐酸或硫酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述氰基水解所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠。
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述氰基水解所用的碱为氢氧化钠。
6.根据权利要求1－5任一所述的制备方法，所述氰基水解的反应溶剂为水，或水与四氢呋喃的混合溶剂，氰基水解反应温度为0～100℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中氰基酸水解的反应温度为80～100℃，氰基碱水解的反应温度为70～90℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤1)中制备式(V)的方法为式(IV)所述的化合物在还原剂存在的条件下制备光学纯的式(V)所示的(R)-3-(羟甲基)己腈，同时回收作为辅基的式(VI)所示的(S)-4-取代的噁唑-2-酮；
X是取代或未取代的C1-20烷基、C1-20链烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
9.根据权利要求8所述的制备方法，X是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基或苯基。
10.根据权利要求9所述的制备方法，X是苯基、异丙基或苄基。
11.根据权利要求8所述的制备方法，所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，三仲丁基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化钾。
12.根据权利要求11所述的制备方法，所述式IV被还原的反应溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，反应温度为0～100℃，所述式(IV)与还原剂的用量摩尔比是1:0.5～5。
13.根据权利要求12所述的制备方法，所述式IV被还原的反应溶剂为水/四氢呋喃、水/甲醇、水/乙醇的混合溶剂，所述式IV与还原剂的用量摩尔比是1:1.0～2.0。
14.根据权利要求8所述的制备方法，所述式IV所述的化合物的制备方法包括如下步骤：
A)提供式(II)所述的光学纯的(S)-3-正戊酰基-4-取代的噁唑-2-酮，
B)使式(II)与式(III)所示的取代乙腈在碱性试剂的存在下发生烷基取代反应，生成式(IV)所示的化合物，
其中，
Y是选自卤素、磺酸酯基团、-S+Me2或-N2+的离去基团。
15.根据权利要求14所述的制备方法，所述烷基化采用的碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠。
16.根据权利要求15所述的制备方法，所述烷基化的反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述烷基化的反应温度为20～-80℃，所述式(II)与式(III)的用量摩尔比是1:0.9～5，式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3。
17.根据权利要求16所述的制备方法，所述烷基化的反应温度-60～-75℃，所述式(II)与式(III)的用量摩尔比是1:1.1～1.5，式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:1.0～1.5。
18.根据权利要求14所述的制备方法，所述Y是氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基。
19.根据权利要求18所述的制备方法，所述Y是溴。
20.根据权利要求14所述的制备方法，X是苄基，式(IV)纯化重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、异丙醚单一溶剂或正庚烷/乙酸乙酯、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、乙腈/水混合溶剂。
21.根据权利要求20所述的制备方法，X是苄基，式(IV)重结晶溶剂是乙醇或异丙醇。
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