CN104981456B - 锁链素、异锁链素以及它们的衍生物的制造方法 - Google Patents

锁链素、异锁链素以及它们的衍生物的制造方法 Download PDF

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CN104981456B CN201480007160.7A CN201480007160A CN104981456B CN 104981456 B CN104981456 B CN 104981456B CN 201480007160 A CN201480007160 A CN 201480007160A CN 104981456 B CN104981456 B CN 104981456B
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Abstract

本发明涉及一种下述通式(I)所示的化合物或其盐的制造方法，其中，包括：使赖氨酸或其保护物或其盐与大蒜素或其保护物，在特定的三氟甲烷磺酸盐的存在下反应而得到具有吡啶环的化合物或其盐的工序。所述通式(I)中，R1和R2中的一个是‑CH2CH2CH2CH(NH2)COOH基，另一个是氢原子；另外，在上述通式(I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。

Description

锁链素、异锁链素以及它们的衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种锁链素、异锁链素以及它们的衍生物和它们的类似物的制造方法。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD)是支气管炎、肺气肿等疾病的总称。根据世界卫生组织(World Health Organization：WHO)的报告，其位居当前死亡原因的第四位，并警告到2020年将上升至第三位。关于COPD，其最初的病状极为复杂，尚有很多未知的情况，甚至没有根本性治疗药物。在本世纪，由于发展中国家的吸烟者人数增加、工业发展所导致的大气污染的原因，人们担心COPD患者会在世界范围内剧增，因此，确立一种迅速且简便的检查方法正成为最优先的课题。
当针对COPD患者的痰、血液、尿进行水解处理并使用高速液相色谱-质谱分析仪(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry：LC-MS)进行分析时，可观测到控制肺泡伸缩的弹性纤维蛋白的交联氨基酸、即下式(1)所示的锁链素及其异构体、即下式(2)所示的异锁链素。与健康人相比，COPD患者体内的锁链素和异锁链素的存量异常，因此有望将锁链素类用作COPD疾病的生物标记物。
作为与锁链素的全合成有关的技术，在非专利文献1和2中均有记载。
此外，虽然技术领域不同，但作为与具有吡啶环的化合物的合成方法相关的技术，在非专利文献3中也有记载。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Toyonobu Usuki及其他7人，“Total synthesis of COPDbiomarker desmosine that crosslinks elastin”，Chem.Commun.，2012年，第48期，第3233页-第3235页；
非专利文献2：Hiroto Yanuma及其他1人，“Total synthesis of the COPDbiomarker desmosine via Sonogashira and Negishi cross-coupling reactions”，Tetrahedron Lett.，2012年，第53期，第5920页-第5922页；
非专利文献3：Li-Bing Yu及其他4人，“Lanthanide-Promoted Reactions ofAldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution.Synthesis of2,3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives”，J.Org.Chem.，1997年，第62期，第208页-第211页；
非专利文献4：Yohei Koseki及其他2人，“Efficient synthesis of benzyl2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-ω-iodoalkanoates”，Tetrahedron:Asymmetry，2011年，第22期，第580页-第586页。
发明内容
发明要解决的课题
本发明提供一种通过较少的工序稳定地获得锁链素、异锁链素或者它们的衍生物的新型制造方法。
解决课题的方法
基于本发明提供了一种制造方法，其是用于制造下述通式(I)所示的化合物或其盐的制造方法，其中，包括：将下述通式(XII)所示的化合物或其盐与下述通式(XIII)所示的化合物，在下述通式(XIV)所示的化合物的存在下反应以形成下述通式(XV)或其盐所示的化合物的工序。
上述通式(I)中，R1和R2中的一个是-CH2CH2CH2CH(NH2)COOH基，另一个是氢原子；另外，在上述通式(I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(XII)中，X1是可被保护的氨基，Y1是可被保护的羧基；另外，在上述通式(XII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(XIII)中，X2是可被保护的氨基，Y2是可被保护的羧基；另外，在上述通式(XIII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
M(OTf)3 (XIV)
上述通式(XIV)中，M是3价金属原子，Tf是三氟甲基磺酰基。
上述通式(XV)中，X1和Y1分别与上述通式(XII)中的X1和Y1 相同，X2和Y2分别与上述通式(XIII)中的X2和Y2相同。另外，R17和R18中的一个是-CH2CH2CH2CHX2Y2基，另一个是氢原子；X2和Y2分别与上述通式(XIII)中的X2和Y2相同。另外，在上述通式(XV)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
另外，基于本发明提供了一种制造方法，其是用于制造下述通式(I)所示的化合物或其盐的制造方法，其中，包括：
将下述通式(II)所示的化合物或其盐与下述通式(III)所示的化合物，在下述通式(IV)所示的镧系元素化合物的存在下反应，以形成下述通式(V)或其盐所示的化合物的工序；以及
将上述通式(V)所示的化合物或其盐变换成上述通式(I)所示的化合物或其盐的工序。
上述通式(I)中，R1和R2中的一个是-CH2CH2CH2CH(NH2)COOH基，另一个是氢原子；另外，在上述通式(I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(II)中，R3是叔丁氧羰基或苄氧羰基，R4是叔丁基、苯甲基、甲基或乙基；另外，在上述通式(II)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(III)中，R5分别独立地表示叔丁氧羰基或苄氧羰基，R6是叔丁基、苯甲基、甲基或乙基；另外，在上述通式(III)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
Ln(OTf)3 (IV)
上述通式(IV)中，Ln是La、Pr、Nd、Gd、Sc、Y、Dy、Er或Yb，Tf是三氟甲基磺酰基。
上述通式(V)中，R3和R4分别与上述通式(II)中的R3和R4相同，R5和R6分别与上述通式(III)中的R5和R6相同。另外，R7和R8中的一个是-CH2CH2CH2CH(N(R5)2)COOR6基，另一个是氢原子；R5和R6分别与上述通式(III)中的R5和R6相同。另外，在上述通式(V)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
发明效果
基于本发明，能够通过较少的工序稳定地获得锁链素、异锁链素或它们的衍生物或者其类似物。
具体实施方式
下面，在具体例的基础上说明本发明的实施方式。也能够对多个实施方式中所述的方式进行组合使用。
(第一实施方式)
本实施方式涉及下述通式(I)所示的化合物的制造方法。本实施方法中的制造方法包括下述工序。
(工序21)将下述通式(XII)所示的化合物或其盐与下述通式(XIII)所示的化合物，在下述通式(XIV)所示的化合物的存在下反应以形成下述通式(XV)或其盐所示的化合物的工序。
上述通式(XII)中，X1是可被保护的氨基，Y1是可被保护的羧基；另外，在上述通式(XII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(XIII)中，X2是可被保护的氨基，Y2是可被保护的羧基；另外，在上述通式(XIII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
M(OTf)3 (XIV)
上述通式(XIV)中，M是3价金属原子，Tf是三氟甲基磺酰基。
上述通式(XV)中，X1和Y1分别与上述通式(XII)中的X1和Y1相同，X2和Y2分别与上述通式(XIII)中的X2和Y2相同。另外，R17和R18中的一个是-CH2CH2CH2CHX2Y2基，另一个是氢原子；X2和Y2分别与上述通式(XIII)中的X2和Y2相同。另外，在上述通式(XV)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(I)中，R1和R2中的一个是-CH2CH2CH2CH(NH2)COOH基，另一个是氢原子；另外，在上述通式(I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
在工序21中，通过将作为具有氨基的化合物的赖氨酸或其保护物或其盐和作为具有醛基的化合物的大蒜素或其保护物用作原料，并以金属的三氟甲烷磺酸盐作为催化剂的齐齐巴宾(Chichibabin)吡啶合成反应，形成吡啶环而得到通式(XV)所示的化合物或其盐。
上述原料中，作为具有氨基的化合物，使用通式(XII)中示出的化合物或其盐。在通式(XII)中，X1是可被保护的氨基，Y1是可被保护的羧基。对于X1是被保护的氨基的情况下的保护基的具体例以及Y1是被保护的羧基的情况下的保护基的具体例，分别在第二实施方式中进行说明。
另外，作为通式(XII)所示的化合物的盐的具体例，可举出通式(XII)中的末端氨基的盐酸盐、三氟甲烷磺酸盐等。通过使用这些盐，例如，能够提高水溶性。
另外，作为具有醛基的化合物，使用通式(XIII)所示的化合物。上述通式(XIII)中，X2是可被保护的氨基，Y2是可被保护的羧基。对于X2是被保护的氨基的情况下的保护基的具体例以及Y2是被保护的羧基的情况下的保护基的具体例，分别在第二实施方式中进行说明。
作为工序21中的通式(XIII)所示的化合物的使用量，只要不妨碍目标反应就没有特别的限定，例如，相对于通式(XII)所示的化合物，能够设定其使用量在1mol当量以上，优选在3mol当量以上，另外，例如设定其使用量在20mol当量以下，优选在10mol当量以下。
此外，通式(XIII)中表示的化合物能够使用公知方法合成。合成方法的具体例在后面实施例的项目中进行说明。
通式(XIV)中所示的化合物是金属的三氟甲烷磺酸盐，作为齐齐巴宾吡啶合成反应中的催化剂起作用。另外，通式(XIV)中所示的化合物，例如，可在质子性溶剂中作为稳定的路易斯酸起作用。在通式(XIV)中，M表示3价的金属原子。作为M的具体例，可举出镧系金属、过渡金属。
作为镧系金属的具体例，可举出La、Pr、Nd、Gd、Sc、Y、Dy、Er、Yb、Sm、Eu、Tb、Ho、Tm、Lu，进而具体而言，能使用第二实施方式中所记载的金属。
另外，作为过渡金属的具体例，可举出Cu、Fe、Zn。
对于反应中使用的溶剂而言，只要在反应条件下稳定且不会妨碍目标反应就没有特别的限定，例如，能够使用选自下述溶剂中的一种或两种以上：水；乙醇、甲醇等醇类；以及，丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等极性非质子性溶剂；以及其他有机溶剂类。
其中，从提高制造工序中的操作性的观点出发，例如设定反应溶剂为水。
另外，也能够使用水与醇的混合溶剂，更具体而言，还能够使用水与甲醇的混合溶剂。
相对于通式(XII)所示的化合物，能够设定溶剂的使用量例如为0.001～1倍物质量，优选设定为0.01～0.02倍物质量。
对于反应温度而言，能够设定为例如-20℃左右至溶剂的沸点，但从反应速度的观点出发优选为20℃以上，另外，从生成物的稳定性的观点出发，优选设为100℃以下。
另外，反应时间可根据反应温度、搅拌效率等进行设定，例如设为12～24小时(h)左右。
另外，在工序21中，通过将反应溶剂设定为水，可有选择性地合成锁链素或其衍生物、以及异锁链素或其衍生物。
具体而言，通过将反应溶剂设为水，将反应温度设在70℃以上、优选75℃以上且100℃以下，能够有选择性地得到异锁链素或其衍生物。
另外，通过将反应溶剂设为水，将反应温度设在0℃以上、优选15℃以上、且60℃以下、优选40℃以下，能够在同一工序中得到锁链素或其衍生物 以及异锁链素或其衍生物两者。
在将反应溶剂设为水时，相对于通式(XII)所示的化合物，溶剂的使用量能够设为例如0.001～1倍物质量，优选设为0.01～0.02倍物质量。
另外，对于反应温度而言，能够设为例如-20℃左右至溶剂的沸点，但从反应速度的观点出发优选为20℃以上，另外，从生成物的稳定性的观点出发，优选设为100℃以下。另外，也优选设为0℃以下。
另外，反应时间可根据反应温度、搅拌效率等进行设定，例如设为12～24小时左右。
当通式(XII)中的X1、Y1、通式(XIII)中的X2和Y2均为未保护的氨基或羧基时，工序(21)中得到的通式(XV)所示的化合物会成为式(I)的化合物、即锁链素或异锁链素。
另外，当通式(XII)中的X1、Y1、通式(XIII)中的X2和Y2中至少一个是被保护的基团时，在工序21之后，可进一步包括如下工序：
(工序22)将通式(XV)所示的化合物或其盐变换成上述通式(I)中示出的化合物或其盐的工序。
在工序22中，通过对工序21中所得到的通式(XV)的化合物中的氨基和羧基进行脱保护，可得到通式(I)中示出的化合物。
关于工序22中的脱保护方法，在第二实施方式中进一步具体说明。
在上述通式(XII)中的X1、Y1、通式(XIII)中的X2、Y2是被保护的氨基或羧基的情况下，从工序22中的工序缩短化的观点出发，优选将通式(XII)中的X1和通式(XIII)中的X2设为相同的基、将通式(XII)中的Y1和通式(XIII)中的Y2设为相同的基。另外，更优选设为X1、Y1、X2和Y2是可在同一工序中去除的基团的结构。由此，在工序22中，能够在一个阶段进行X1、Y1、X2和Y2的脱保护。
根据本实施方式，作为原料，使用通式(XII)所示的氨基酸或其衍生物以及(XIII)所示的氨基酸醛，通过将通式(XIV)所示的金属的三氟甲烷磺酸盐作为催化剂的齐齐巴宾吡啶合成反应作为主要反应，能够用较少的工序数、收率良好地获得锁链素、异锁链素以及它们的衍生物。另外，不仅可以稳定地形成吡啶环，而且可控制吡啶环的侧链的位置。
下述实施方式中，主要举例说明通式(XII)中的X1、Y1、通式(XIII) 中的X2和Y2是被保护的氨基或羧基的情况。
另外，在下述实施方式中，主要举例说明作为通式(XIV)所示的金属的三氟甲烷磺酸盐使用镧系金属盐的情况。
(第二实施方式)
本实施方式涉及下述通式(I)所示的化合物的制造方法。本实施方法中的制造方法包括下述工序。
(工序11)使下述通式(II)所示的化合物或其盐与下述通式(III)所示的化合物，在下述通式(IV)所示的镧系元素化合物的存在下反应而形成下述通式(V)所示的化合物或其盐的工序；以及
(工序12)将通式(V)所示的化合物或其盐变换成通式(I)所示的化合物或其盐的工序。
上述通式(II)中，R3是叔丁氧羰基(下面也称作“Boc基”)或苄氧羰基(下面也称作“Cbz基”)，R4是叔丁基(下面也称作“tBu基”)、苯甲基(苄基，下面也称作“Bn基”)、甲基或乙基。另外，在上述通式(II)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(III)中，R5分别独立地表示Boc基或Cbz基、R6是tBu基、Bn基、甲基或乙基；另外，在上述通式(III)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
Ln(OTf)3 (IV)
上述通式(IV)中，Ln是La、Pr、Nd、Gd、Sc、Y、Dy、Er或Yb，Tf是三氟甲基磺酰基。
上述通式(V)中，R3和R4分别与上述通式(II)中的R3和R4相同，R5和R6分别与上述通式(III)中的R5和R6相同。另外，R7和R8中的一个是-CH2CH2CH2CH(N(R5)2)COOR6基，另一个是氢原子；R5和R6分别与上述通式(III)中的R5和R6相同。另外，在上述通式(V)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(I)中，R1和R2中的一个是-CH2CH2CH2CH(NH2)COOH基，另一个是氢原子；另外，在上述通式(I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
在通式(I)中，R1为-CH2CH2CH2CH(NH2)COOH基、R2为氢原子的化合物，是式(1)所示的锁链素。另外，R1为氢原子、R2为-CH2CH2CH2CH(NH2)COOH基的化合物，是式(2)所示的异锁链素。
下面，按照工序11、工序12的顺序进一步具体说明。
在工序11中，将作为具有氨基的化合物的赖氨酸保护物或其盐和作为具有醛基的化合物的大蒜素保护物用作原料，通过将镧系元素化合物作为催化剂的齐齐巴宾吡啶合成反应而形成吡啶环，从而得到通式(V)所示的化合物或其盐。
上述原料中，作为具有氨基的化合物，使用通式(II)所示的化合物或 其盐。在通式(II)中，R3是Boc基或Cbz基，优选为Boc基。另外，R4是 tBu基、Bn基、甲基或乙基，优选为tBu基。
作为通式(II)所示的化合物的盐的具体例，可举出通式(II)中末端氨基的盐酸盐、三氟甲烷磺酸盐等。通过使用这些盐，例如，能够提高水溶性。
另外，作为具有醛基的化合物，使用通式(III)所示的化合物。在通式(III)中，R5是Boc基或Cbz基，优选为Boc基。另外，两个R5基可以相同也可以相异，但优选其两者相同，更优选两个R5基均是Boc基。R6是tBu基、Bn基、甲基或乙基，优选为Bn基或tBu基。
另外，从后面所述的工序12中的工序缩短化的观点出发，优选将通式(II)中的R3和通式(III)中的R5设为相同的基、将通式(II)中的R4和通式(III)中的R6设为相同的基。另外，优选设为R3～R6是可在同一工序中去除的基的结构。具体而言，优选将通式(II)中的R3和通式(III)中的R5都设为Boc基、通式(II)中的R4和通式(III)中的R6都设为tBu基。由此，能够在工序12的一个阶段中对R3～R6进行脱保护。
对于通式(XIII)所示的化合物的使用量而言，只要是不妨碍目标反应的程度就没有特别的限定，例如，相对于通式(II)所示的化合物，可以设为3mol当量以上且20mol当量以下。
此外，通式(III)所示的化合物能够用公知的方法来合成。合成方法的具体例在后面实施例的项目中进行说明。
在通式(IV)所示的化合物中，Ln表示镧系金属，具体表示La、Pr、Nd、Gd、Sc、Y、Dy、Er或Yb。作为Ln的优选例，可举出Pr和La，更优选为Pr。
另外，作为三氟甲烷磺酸盐，也能够使用第一实施方式中所述的其他金属盐来替代通式(IV)所示的Ln盐。
对于反应中使用的溶剂而言，只要在反应条件下稳定且不会妨碍目标反应就没有特别的限定，例如，能够使用选自下述溶剂中的一种或两种以上：水；乙醇、甲醇等醇类；以及，丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等极性非质子性溶剂；以及其他有机溶剂类。其中，优选使用水与醇的混合溶剂，更优选使用水与甲醇的混合溶剂。
对于溶剂的使用量而言，相对于通式(II)所示的化合物，能够设为例 如0.001～1倍物质量，优选为0.01～0.02倍物质量。
对于反应温度而言，能够设定为例如-20℃左右至溶剂的沸点，但从反应速度的观点出发优选为20℃以上，另外，从生成物的稳定性的观点出发，优选设为100℃以下。另外，从生成物的稳定性的观点出发，也优选设为0℃以下。
另外，反应时间可根据反应温度、搅拌效率等进行设定，例如设为12～24小时左右。
此时，在工序11中，通过控制溶剂的种类或溶剂的pH值和原料的加入比例，能够控制作为生成物的通式(V)所示的化合物的构造。具体而言，能够控制R7和R8中的哪一个基作为-CH2CH2CH2CH(N(R5)2)COOR6基，可以分别制备锁链素衍生物和异锁链素衍生物。
例如，在使用水与甲醇的混合溶剂的情况下，将醇相对于水的比例设为大于0倍体积且10倍体积以下，且相对于通式(II)所示的化合物，使用1摩尔当量以上且20摩尔当量以下的通式(III)所示的化合物，由此，能够相对于锁链素衍生物有选择性地合成R8为-CH2CH2CH2CH(N(R5)2)COOR6基且R7为氢原子的化合物、即异锁链素衍生物。
另外，通过将工序11的溶剂设为水，能够合成锁链素衍生物和异锁链素衍生物两者。此时，通过使用例如相对于通式(II)所示的化合物为1摩尔当量以上且10摩尔当量以下的通式(III)所示的化合物，能够合成锁链素衍生物和异锁链素衍生物两者。
接着，对工序12进行说明。
在工序12中，通过对工序11中得到的通式(V)的化合物的氨基和羧基进行脱保护，可得到通式(I)所示的化合物。
在脱保护中，根据R3～R6的保护基的种类能够使用公知方法。
例如，在通式(II)中的R3和通式(III)中的R5均为Boc基、通式(II)中的R4为tBu基、通式(III)中的R6为Bn基的情况下，例如，可通过使用了氢与钯炭催化剂(Pd/C)的催化还原反应来去除Bn基。对于催化还原的条件而言，例如设为Pd/C＝500mol/％、室温(rm)(25℃，下同)、24小时。
接着，通过使用了三氟乙酸(TFA)水溶液等进行的酸处理，能够去除Boc基和tBu基。对于酸处理的条件而言，例如设为TFA/水＝95/5、室温、 2小时。
另外，在通式(II)中的R3和通式(III)中的R5均为Boc基、通式(II)中的R4和通式(III)中的R6都是tBu基的情况下，例如，通过使用了三氟乙酸(TFA)水溶液等进行的酸处理，能够在一个工序中去除Boc基和tBu基。对于酸处理的条件而言，例如设为TFA/水＝95/5、室温、2小时。
在本实施方式中，能够在工序11之前实施如下工序10。
(工序10)将通式(VI)所示的化合物或其盐变换成通式(II)所示的化合物或其盐的工序。
上述通式(VI)中，R3与上述通式(II)中的R3相同，R9为Boc基或Cbz基且是与R3不同的基。
对于工序10而言，例如包括如下工序：
(工序10-1)将通式(VI)所示的化合物变换成下述通式(VII)所示的化合物的工序；以及
(工序10-2)将通式(VII)所示的化合物变换成通式(II)所示的化合物或其盐的工序。
工序10-1是针对式(VI)所示的化合物的羧基进行保护的工序。在该工序中，根据保护基R4的种类，能够使用公知方法。
作为式(VI)所示的化合物，能使用市售的化合物。另外，例如，在R4是tBu基的情况下，如后面实施例项目中所述的方法，优选通过使用尿素类的反应来进行tBu化。
另外，工序10-2是针对式(VII)所示的化合物的氨基保护基R9进行去除的工序。在该工序中，根据保护基R9的种类，也能够使用公知方法。
例如，在R9是Cbz的情况下，通过使用了氢与钯炭催化剂(Pd/C)进行的催化还原反应来去除Cbz基。对于催化还原的条件而言，例如，设为 Pd/C＝5mol/％、室温、2小时。
另外，在R9是Boc基的情况下，优选使用了TFA的去除方法。
工序10中得到的化合物能够在工序11中作为原料使用。
基于本实施方式，能够获得与第一实施方式相同的作用效果。
另外，基于本实施方式，通过作为原料使用通式(II)所示的氨基酸衍生物和通式(III)所示的氨基酸醛，并将以镧系元素化合物作为催化剂的齐齐巴宾吡啶合成设为主要反应，由此能够以较少的工序数且收率良好地获得锁链素、异锁链素以及它们的衍生物。另外，不仅可以稳定地形成吡啶环，而且可控制吡啶环的侧链的位置。
(第三实施方式)
在上述实施方式中，在通式(I)所示的化合物或其盐中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。例如，一个或两个以上的氢原子可被氘(D)取代。另外，一个或两个以上的碳原子(12C)可被13C取代。另外，一个或两个以上的氮原子(14N)可被15N取代。通过使用氘对通式(I)所示的化合物进行同位素标记，能够稳定地获得可作为COPD生物标识物来使用的化合物。
被同位素标记的元素可以是一种也可以是两种以上。另外，对化合物中被同位素标记的原子个数并没有特别的限定。例如，在将通式(I)所示的化合物或其盐作为质量分析测定中的生物标识物来使用的情况下，与被同位素标记前的分子量相比，使已被同位素标记的化合物的分子量增大3以上，优选增大4以上。
另外，对于同位素标记的位置，并没有特别的限定，但从侧链的易脱离程度的观点出发，与针对吡啶环的1位(N位)的侧链进行同位素标记相比，优选针对键合于构成吡啶环的碳原子上的侧链进行同位素标记。另外，也可以针对构成吡啶环的氮原子或碳原子进行同位素取代。
例如，当一个或两个以上的氢原子被氘取代时，对于被氘取代的位置并没有特别的限定，但优选针对键合于吡啶环上的侧链中的氢原子进行氘化，更优选针对键合于构成吡啶环的碳原子上的侧链中的氢原子进行氘化，在与构成吡啶环的碳原子相键合的侧链中，更进一步优选针对键合于构成主链的 碳原子上的氢原子进行氘化。
下面，举例说明第二实施方式的情况，进一步具体说明同位素标记方法。
对于同位素标记的方法，并没有特别的限定，例如，可举出下述方案1～3中所示的方法。在方案1～3中，黑圆点(●)表示13C。
方案1是说明在式(I)所示的化合物中导入13C和D的例子。在方案1中，在大蒜素保护物、即通式(III)所示的化合物中分别导入一个13C和一个D。
关于通式(III)所示的化合物的合成方法的具体例，在后面的实施例项目中进行说明，但在通式(III)所示的化合物的制造工序中，例如在进行Wittig反应(维蒂希反应)时导入13C，在硼氢化-氧化反应中在β位导入D。
而且，在工序11中，通过作为通式(III)所示的化合物使用上述被同位素标记的化合物，不仅能够对构成吡啶环的碳原子进行同位素取代，而且能够对键合于构成吡啶环的碳原子上的侧链中的氢原子进行氘化。
方案2是说明在式(I)所示的化合物中导入13C和15N的例子。在方案2中，在大蒜素保护物、即通式(III)所示的化合物中导入一个13C，同时在赖氨酸保护物、即通式(II)所示的化合物中导入一个15N。
该方法中，先在Wittig反应中对大蒜素保护物导入13C，使用其与市售的含有15N的赖氨酸保护物来合成式(I)所示的化合物。由于没有使用D而使同位素率难以降低，从这一点来看是优选的。
而且，在工序11中，通过作为通式(II)和通式(III)所示的化合物分别使用上述被同位素标记的化合物，能够对构成吡啶环的碳原子和氮原子进行同位素取代。
方案3是说明在式(I)所示的化合物中导入4个D的例子。在方案3中，在大蒜素保护物、即通式(III)所示的化合物中导入2个D。作为导入方法，例如，可举出由天冬氨酸或谷氨酸进行2次硼氢化-氧化反应的方法。
而且，在工序11中，作为通式(III)所示的化合物，通过使用上述被氘化的化合物，能够使键合于构成吡啶环的碳原子上的侧链中的氢原子发生氘化。
以上，针对本发明的实施方式进行了说明，但这些只是本发明的示例而已，也能够采用除上述以外的各种构成方式。
本发明包括如下技术方案。
[1]一种制造方法，其是用于制造下述通式(I)所示的化合物或其盐的制造方法，其中，包括：
将下述通式(II)所示的化合物或其盐与下述通式(III)所示的化合物，在下述通式(IV)所示的镧系元素化合物的存在下反应，以形成下述通式(V)或其盐所示的化合物的工序；以及
将上述通式(V)所示的化合物或其盐变换成上述通式(I)所示的化合物或其盐的工序。
上述通式(I)中，R1和R2中的一个是-CH2CH2CH2CH(NH2)COOH基，另一个是氢原子；另外，在上述通式(I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(II)中，R3是叔丁氧羰基或苄氧羰基，R4是叔丁基、苯甲基、甲基或乙基；另外，在上述通式(II)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
上述通式(III)中，R5分别独立地表示叔丁氧羰基或苄氧羰基，R6是叔丁基、苯甲基、甲基或乙基；另外，在上述通式(III)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
Ln(OTf)3 (IV)
上述通式(IV)中，Ln是La、Pr、Nd、Gd、Sc、Y、Dy、Er或Yb，Tf是三氟甲基磺酰基。
上述通式(V)中，R3和R4分别与上述通式(II)中的R3和R4相同，R5和R6分别与上述通式(III)中的R5和R6相同。另外，R7和R8中的一个是-CH2CH2CH2CH(N(R5)2)COOR6基，另一个是氢原子；R5和R6分别与上述通式(III)中的R5和R6相同。另外，在上述通式(V)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
[2]如[1]所述的制造方法，其中，还包括：将下述通式(VI)所示的化合物或其盐变换为上述通式(II)所示的化合物或其盐的工序。
上述通式(VI)中，R3与上述通式(II)中的R3相同，R9为叔丁氧羰基或苄氧羰基且是与R3不同的基。
[3]如[1]或[2]中所述的制造方法，其中，在醇与水的混合溶剂中进行用于形成通式(V)所示的化合物的前述工序。
实施例
在下述例子中，对于各工序中得到的化合物的鉴定是通过NMR测定和MS测定进行的。
(合成例1)
在本例中，根据下述方案4所示的方法，合成了作为大蒜素保护物的化合物6。
首先，根据“Yohei Koseki及其他2人、‘Efficient synthesis of benzyl 2-(S)-(tert-butoxycarbonyl)amino]-ω-iodoalkanoates’，Tetrahedron:Asymmetry，2011年，22期，第580页-第586页”中记载的方法，以化合物29作为起始物料合成了化合物25。
化合物30的合成
在市售的作为谷氨酸保护物的化合物29(5.00g，1.0当量)的CH2Cl2(50mL)溶液中，加入1.5当量的三乙胺(Et3N)，将混合物冷却至0℃。随后，依次加入N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP，0.1当量)和MeOCOCl(1.2当量)。将所得到的溶液加热至室温，并搅拌0.5小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并用1M的NaHCO3水溶液进行洗涤，然后使用CH2Cl2进行了3次萃取。通过Na2SO4使得到的有机层干燥。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝2/1)进行纯化，得到作为无色油状物的5.16g化合物30(收率为99％)。
化合物31的合成
在化合物30(0.50g，1.0当量)的MeCN(3.0mL)溶液中，加入DMAP(0.2当量)。在得到的混合物中，加入(Boc)2O(4.0当量)的MeCN(2.0mL)溶液，在室温下搅拌20小时。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝3/1)进行纯化，得到作为无色油状物的0.62g化合物31(收率为97％)。
化合物32的合成
将化合物31(2.00g，1.0当量)的Et2O(6.2mL)溶液冷却至-78℃，耗时3分钟向其中滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H，1M的己烷溶液，1.4当量)。将反应混合物搅拌5分钟后，加水(150μL)以停止反应，使其恢复至室温。将得到的白色浓厚液体，通过Celite(注册商标)粉末进行过滤，并使用Et2O洗涤了3次。对滤液进行浓缩，并通过使用甲苯的共沸来去除了残留的微量水分。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝5/1)进行纯化，得到作为无色油状物的1.66g化合物32(收率为89％)。
化合物27的合成
在本例中，通过Wittig反应对化合物32增加碳，得到了化合物27。
即，在-78℃温度下，在甲基三苯基溴化膦(MePPh3Br，807mg，1.2当量)的THF(20mL)的悬浮液中，滴加n-BuLi(正丁基锂)(2.64M的己烷溶液，1.1当量)。升温至0℃，对得到的混合物搅拌1.5小时，然后在得到的叶立德溶液中添加了化合物32(0.793g，1.0当量)的THF(10mL)溶液。在0℃搅拌0.5小时后，使用饱和NH4Cl水溶液使反应停止。使用EtOAc萃取了3次。将有机层合并在一起通过Na2SO4使其干燥。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝19/1)进行纯化，得到作为无色油状物的0.54g化合物27(收率为68％)。
化合物25的合成
将化合物27(0.455g，1.0当量)的THF(3.0mL)溶液冷却至0℃，在其中加入NaBH4(1.3当量)。搅拌10分钟后，在该溶液中加入BF3·Et2O(1.3当量)。将混合物加热至室温，搅拌26小时。随后，将溶液冷却至0℃，加入1M NaOH(1.5当量)后，加入30％的H2O2(1.33mL)并搅拌3小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取了3次。将有机层合并在一起通过Na2SO4使其干燥。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝1/1)进行纯化，得到作为无色油状物的0.377g化合物25(收率为80％)。
化合物6(2-(S)-双-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-己酸苄酯(2-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid benzyl ester))的合成
本例中，通过化合物25的Dess-Martin(戴斯-马丁)氧化反应，得到了化合物6。
即，将化合物25(100mg，0.229mol)溶解在二氯甲烷(2.86mL)中，冷却至0℃后，加入DMP(戴斯-马丁高碘烷，145.4mg，0.343mmol)并搅拌了1小时。加入碳酸氢钠/硫代硫酸钠＝1/1的溶液以停止反应，用乙酸乙酯进行了萃取。用硫酸钠对萃取出的有机层进行干燥，并在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行分离纯化，以收率98％(97.6mg)得到了化合物6。
(合成例2)
在本例中，合成了作为大蒜素保护物的化合物54(2-(S)-双-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-己酸叔丁酯(2-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester))。
(合成例2-1)
根据下述反应式得到了化合物54。
按照合成例1，得到了化合物53。然后，将得到的化合物53(104mg，0.258mmol)溶解在二氯甲烷(3.1mL)中，冷却至0℃后，加入DMP(戴斯-马丁高碘烷，157.7mg，0.378mmol)并搅拌了1.5小时。加入碳酸氢钠/硫代硫酸钠＝1/1的溶液以停止反应，用乙酸乙酯进行了萃取。用硫酸钠对萃取出的有机层进行干燥，并在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行分离纯化，以收率为99％(103mg)得到了化合物54。
(合成例2-2)
通过下述方案5所示的步骤合成化合物53，从获得的化合物53得到了化合物54。
N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-5-甲基-(苯甲基)酯(N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-5-methyl-1-(phenylmethyl)ester)(化合物30)的合成
如下式所示，合成了化合物30。
将化合物29(5.1g)溶解在CH2Cl2(40mL)中，加入Et3N(1.5当量)并将混合溶液冷却至0℃。接着，加入DMAP(0.1当量)和MeOCOCl(1.2当量)后，加热至室温并搅拌了0.5小时。将反应溶液用CH2Cl2稀释且用1M的NaHCO3溶液洗涤后，用CH2Cl2进行了萃取。然后，将得到的有机层用Na2SO4干燥后，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝2/1)进行纯化，得到作为无色油状物的5.26g化合物30(收率为99％)。
N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-5-甲酯(N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-5-methyl ester)(化合物11)的合成
如下式所示，合成了化合物11。
将化合物30(487mg)在MeOH(2.9mL)中溶解后，加入了10wt％的Pd/C(钯碳)(1.0mol％)。在氢气氛下，在室温下搅拌了3小时。使用Celite(硅藻土制品)过滤以去除反应溶液中的固体物质，通过减压浓缩得到362mg的化合物11(收率为100％)。
N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-1-(1,1-二甲基乙基)-5-甲酯(N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1,1-dimethylethyl)-5-methyl ester(化合物12)的合成
如下式所示，合成了化合物12。
在化合物11(7.01g)的tBuOH(35.8mL)溶液中，依次加入(Boc)2O(1.2当量)的tBuOH(17.9mL)溶液、DMAP(0.1当量)。在室温下搅拌3小时后，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝8/1)进行纯化，得到作为无色油状物的6.37g化合物12(收率为75％)。
N,N-双[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-1-(1,1-二甲基乙基)-5-甲酯(N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1,1-dimethylethyl)-5-methyl ester)(化合物13)的合成
如下式所示，合成了化合物13。
将化合物12(2.27g)溶解于MeCN(20mL)后，加入DMAP(0.2当量)，进而加入(Boc)2O(4.0当量)的MeCN(8mL)溶液。在室温下搅拌24小时后，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝8/1)进行纯化，得到作为无色油状物的 2.31g化合物13(收率为82％)。
N,N-双[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-5-氧代-1,1-二甲基乙基酯(N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-5-oxo-1,1-dimethylethyl ester)(化合物14)的合成
如下式所示，合成了化合物14。
将化合物13(184mg)溶解于Et2O(4.5mL)后，冷却至-78℃。然后，缓慢加入DIBAL-H(1.4当量)并搅拌了5分钟。然后，加入水(150μL)以使反应停止。通过Celite过滤对得到的反应溶液进行了纯化。再通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝4/1)进行纯化，得到作为无色油状物的152mg化合物14(收率为98％)。
N,N-[双[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1,1-二甲基乙基酯(N,N-[Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester)(化合物15)的合成
如下式所示，合成了化合物15。
在-78℃下，在MePPh3Br(1.2当量)的THF(16mL)的溶液中，加入了n-BuLi(1.1当量)。然后，在0℃下搅拌了1.5小时。再次冷却至-78℃后，在反应溶液中加入了化合物14(650mg)的THF(8.2mL)。升温至0℃并搅拌了0.5小时。然后，使用饱和NH4Cl水溶液以使反应停止，然后用EtOAc萃取了3次。将有机层用Na2SO4干燥后，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝20/1)进行纯化，得到了作为无色油状物的476mg化合物15(收率为72％)。
2-(S)-[双-(叔丁氧羰基)-氨基]-6-羟基己酸叔丁酯(tert-Butyl-2-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-6-hydroxyhexanoate)(化合物53)的合成
如下式所示，合成了化合物53。
将化合物15(437mg)的THF(5.38mL)溶液冷却至0℃后，加入NaBH4(1.3当量)。搅拌10分钟后，再加入BF3·Et2O(1.3当量)并在室温下搅拌了21小时。然后，再次冷却至0℃后，依次加入了1M的NaOH(1.5当量)、30％的H2O2(1.41mL)。将混合物用水稀释后，用EtOAc萃取了3次。通过Na2SO4使其干燥后，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝2/1)进行纯化，得到作为白色结晶的376mg化合物53(收率为82％)。
N,N-双[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-6-氧代-1,1-二甲基乙基酯(N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester)(化合物54)的合成
如下式所示，合成了化合物54。
将化合物53(81.5mg)溶解于CH2Cl2(2.5mL)后，在将DMP(1.5当量)冷却至0℃的同时加入。然后，搅拌1小时后加入NaHCO3/Na2S2O3＝1:1的溶液以使反应停止。接着，用EtOAc进行了3次萃取后，用Na2SO4使其干燥。并且，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝4/1)进行纯化，得到了作为白色结晶的89.1mg化合物54(收率为100％)。
基于本例的方法，能够在不使用尿素类化合物的情况下得到式54的化合物。
(实施例1)
在本实施例中，使用合成例1得到的化合物6，进行异锁链素的全合成。
化合物4(6-苄氧羰基氨基-2-(S)-叔丁氧羰基氨基己酸叔丁酯(6-Benzyloxycarbonylamino-2-(S)-tert-butoxycarbonylamino-hexanoic acid tert -butyl ester))的合成
将市售的化合物3(1.00g，2.62mmol)在二氯甲烷中(5.00mL)溶解，冷却至0℃后，加入了O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲(1.57g，1.77mL，7.88mmol)。恢复至室温并搅拌了27小时后，再次加入O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲(1.57g，1.77mL，7.88mmol)并搅拌了26小时。对反应溶液进行减压浓缩、蒸馏去除了溶剂后，使用短柱(short column)去除了固体物质。通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:3)对残渣进行分离纯化，以收率98％(1.1278g)得到了化合物4。
化合物5(6-氨基-2-(S)-叔丁氧羰基氨基己酸叔丁酯(6-Amino-2-(S)-tert-butoxycarbonylamino-hexanoic acid tert-butyl ester))的合成
将化合物4(98.8mg，0.226mmol)和10％的Pd/C(12.1mg，11.4μmol)溶解于甲醇(1mL)中，并在氢气氛中在室温下搅拌了2小时。使用Celite(硅藻土制品)过滤以去除反应溶液中的固体物质，通过减压浓缩以收率96％(66.1mg)得到了化合物5。对生成物不进行进一步的纯化而用于下一反应中。
化合物28(2-(4-(S)-苄氧羰基-4-双-叔丁氧羰基氨基丁基)-3,5-双-(3-(S)-苄氧羰基-3-叔丁氧羰基氨基丙基)-1-(5-(S)-叔丁氧羰基-5-叔丁氧羰基氨基戊基)-吡啶(2-(4-(S)-Benzyloxycarbonyl-4-bis-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-benzyloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium))的合成
将化合物5(7.2mg，23.8μmol)和Pr(OTf)3(7.0mg，11.9μmol)溶解于水(1.59mL)和甲醇(0.19mL)中，并加入了已溶解于甲醇(0.60mL)中的化合物6(40.9mg，93.9μmol)。即，在本例中，将化合物6与化合物5的加入组成(配料组成)以摩尔比计设定为4/1，对于反应溶剂而言，设定水/甲醇的摩尔比为2/1。搅拌24小时后，使用乙酸乙酯进行了萃取。使用硫酸钠对萃取出的有机层进行干燥，在减压下进行浓缩，通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1，100mL；己烷/乙酸乙酯＝0/1，50mL；乙酸乙酯/甲醇＝10/1，100mL)对残渣进行分离纯化，以收率29％(10.9mg)得到了化合物28。
化合物39(2-(4-(S)-双-叔丁氧羰基氨基-4-羧基丁基)-3,5-双-(3-(S)-双-叔丁氧羰基氨基-3-羧基丙基)-1-(5-(S)-叔丁氧羰基-5-叔丁氧羰基氨基戊基)-吡啶(2-(4-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-4-carboxy-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-bis-tert-butoxycarbonylamino-3-carboxy-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium))的合成
将化合物28(18.7mg，11.0μmol)和10％的Pd/C(64.0mg，60.2μmol)溶解于甲醇(0.3mL)中，在氢气氛下搅拌了24小时。将反应溶液通过Celite(硅藻土制品)和中性硅胶进行过滤，并在减压下进行浓缩，以收率95％(14.9mg)得到了化合物39。对生成物不进行进一步的纯化而用于下一反应中。
化合物2((+)-异锁链素)的合成
在化合物39(14.9mg，10.4μmol)中，加入TFA(三氟乙酸)和蒸馏水的混合溶液(2.4mL，TFA/水＝95/5)，搅拌了2.5小时。在减压下对反应溶液进行浓缩，通过反相硅胶柱色谱(蒸馏水，含0.1％的TFA)进行分离纯化，通过定量化(定量收率，8.1mg)得到了化合物2。
Rf0.28[MeOH(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)＝1:9]；[α]D 20+10.6(c 0.50,H2O)；1HNMR(500MHz,D2O)δ8.60(1H,s,H6),8.29(1H,s,H4),4.58(2H,m,H7),4.11(1H,t,J＝6.1Hz,H20),4.05,4.04(1H,t,J＝6.1Hz,H16/24),4.01(1H,t,J＝6.1Hz,H11),3.12-3.18(2H,m,H13),3.04-3.12(1H,m,H18),2.97-3.04(1H,m,H22),2.87-2.97(2H,m,H18/22),2.21-2.36(4H,m,H19/H23),2.09-2.21(2H,m,H15),1.91-2.07(4H,m,H8/H10),1.71-1.91(2H,m,H14),1.48-1.68(2H,m,H9)；13C NMR(125MHz,D2O)δ173.1,172.9,172.7,172.6(C12/17/21/25),154.3(C2),146.8(C4),144.0(C6),141.1(C3),139.3(C5),58.6(C7),53.6,53.3,53.0(C11/16/20/24),30.9(C19/23),30.3(C15),30.0(C10),29.1(C8),28.6(C13),27.9(C18),27.8(C22),24.4(C14),22.0(C9)；ESI-HRMS[M]+calcd for C24H40N5O8[M]+526.2877,found526.2877.
(实施例2)
对实施例1中由化合物5和化合物6得到化合物28时的溶剂组成进行改变，并依照实施例1进行了合成反应。
即，对于反应溶剂而言，在本例中，将水/甲醇设定为3/1，以替代实施例1中的水/甲醇为2/1，除此之外，依照实施例1合成了化合物28。
其结果是，在本例中已能够以收率24％得到化合物28。
(合成例3)
在本例中得到了化合物5的盐酸盐5'(5-(S)-叔丁氧羰基-5-叔丁氧羰基氨基戊基氯化铵(5'(5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl -ammonium chloride))。
(合成例3-1)
在本例中，以化合物4作为原料，得到了化合物5的盐酸盐5'(5-(S)-叔丁氧羰基-5-叔丁氧羰基氨基戊基氯化铵(5'(5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl-ammonium chloride))。
将化合物4(40.0mg，0.916mmol)和10％的Pd/C(4.88mg，4.58μmol)溶解于甲醇(0.36mL)中，加入1M盐酸(0.1mL)，在氢气氛中在室温下搅拌了3.5小时。使用Celite(硅藻土制品)过滤以去除反应溶液中的固体物质，通过减压浓缩以收率94％(29.2mg)得到了化合物5'。对生成物不进行进一步的纯化而用于下一反应中。
(合成例3-2)
在本例中，根据下述方案6所示的步骤，依照合成例2-2中所述的方法，合成化合物12和化合物18，进而得到式5'的化合物。
N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-5-羟基-1,1-二甲基乙酯(N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-5-hydroxy-1,1-dimethylethyl ester)(化合物18)的合成
如下式所示，合成了化合物18。
在LiCl(4.0当量)的THF/EtOH(1:1)(10mL)溶液中，加入NaBH4(4.0当量)，搅拌了10分钟。冷却至-5℃后，缓慢加入化合物12(475.5mg)的THF(15mL)溶液。然后，升温至室温并搅拌了17小时。加水以使反应停止后，使用EtOAc萃取3次后通过Na2SO4使其干燥。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝2/1)进行分离纯化，得到作为白色结晶的299.2mg化合物18(收率为69％)。
5-溴-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-1,1-二甲基乙酯(5-bromo-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1,1-dimethylethyl ester)(化合物16)的合成
如下式所示，合成了化合物16。
将化合物18(210.2mg)的CH2Cl2(7.3mL)溶液冷却至0℃后，依次加入CBr4(1.5当量)和PPh3(2.0当量)并搅拌了20分钟。使用己烷/EtOAc＝2:1以停止反应，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝2/1)进行分离纯化，得到作为无色油状物的254.6mg化合物16(收率为100％)。
5-氰-N-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1,1-二甲基乙酯(5-cyano-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester)(化合物17)的合成
如下式所示，合成了化合物17。
在化合物16(131.2mg)的EtOH(8.0mL)溶液中，加入KCN(1.4当量)的EtOH/H2O(9:1)(2.49mL)溶液，从40度缓缓升温至80度并搅拌了2天(d)。然后，过滤去除固体物质后，用CH2Cl2萃取2次后通过Na2SO4使其干燥。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝10/1)进行纯化，得到作为无色油状物的47.4mg化合物17(收率为43％)。
5-(S)-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]-戊胺盐酸盐(5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl-aminehydrochloride)(化合物5')的合成
如下式所示，合成了化合物5'。
在化合物17(47.4mg)的2-丙醇(2-propanol)(3.97mL)溶液中，依次加入1M的HCl(175μL)、PtO2(0.1当量)，在氢气氛中在2大气压下，搅拌了2天。对反应溶液进行Celite过滤来去除固体物质，然后通过减压浓缩得到作为黄色油状物的48.1mg化合物5'(收率为89％)。
基于本例的方法，能够在不使用尿素类化合物的情况下得到式5'的化合物。由式12的化合物得到式5'的化合物时的总收率为26％。
(实施例3)
本实施例涉及能够同时合成锁链素、异锁链素的齐齐巴宾吡啶合成。
具体而言，在实施例中，使用合成例2中得到的化合物54和合成例3中得到的化合物5'，进行了锁链素和异锁链素的全合成。
化合物55(2-(4-(S)-叔丁氧羰基-4-双-叔丁氧羰基氨基丁基)-3,5-双-(3-(S)-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基氨基丙基)-1-(5-(S)-叔丁氧羰基-5-叔丁氧羰基氨基戊基)-吡啶(2-(4-(S)-tert-butoxycarbonyl-4-bis-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium))以及化合物56(3,5-双-(3-(S)-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基氨基丙基)-4-(4-(S)-叔丁氧羰基-4-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(5-(S)-叔丁氧羰基-5-叔丁氧羰基氨基戊基)-吡啶 (3,5-Bis-(3-(S)-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-4-(4-(S)-tert-butoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium))的合成
将化合物5'(7.5mg，22.1μmmol)和化合物54(38.1mg、94.4μmol)溶解于水(1.48mL)中，并加入了Pr(OTf)3(6.5mg，11.1μmol)。搅拌24小时后，使用乙酸乙酯进行了萃取。使用硫酸钠对萃取出的有机层进行干燥，在减压下进行浓缩，通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1，100mL；己烷/乙酸乙酯＝0/1，100mL；乙酸乙酯/甲醇＝10/1，100mL)对残渣进行分离纯化，以收率28％(9.8mg)得到了化合物55，以收率5％(1.9mg)得到了化合物56。
化合物2(异锁链素)的合成
在化合物55(5.1mg，3.19μmol)中，加入TFA(三氟乙酸)和蒸馏水的混合溶液(0.78mL，TFA/水＝95/5)，搅拌了2小时。在减压下对反应溶液进行浓缩，通过反相硅胶柱色谱(蒸馏水，含0.1％的TFA)进行分离纯化，通过定量化(2.2mg)得到了化合物2。在本实施例中，还根据NMR谱和 MS谱确认了所得到的化合物是化合物2。
化合物1(锁链素)的合成
在化合物56(4.5mg，3.1μmol)中，加入TFA(三氟乙酸)和蒸馏水的混合溶液(0.69mL，TFA/水＝95/5)，搅拌了2小时。在减压下对反应溶液进行浓缩，通过反相硅胶柱色谱(蒸馏水，含0.1％的TFA)进行分离纯化，以收率78％(1.4mg)得到了化合物1。
Rf0.22[MeOH(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)＝1:9]；[α]20 D+9.8(c 0.10,H2O)；1H NMR(D2O,500MHz)δ8.53(2H,s,H2/6),4.50(2H,t,J＝7.2Hz,H7),3.87-3.84(1H,m,H20),3.79-3.78(1H,m,H16),3.76-3.72,(1H,m,H11),3.05-2.99(2H,m,H13),2.94-2.86(4H,m,H18/18'),2.18-2.13(4H,m,H19/19'),2.07-2.00(4H,m,H8/15),1.90-1.88(2H,m,H10),1.67-1.33(4H,m,H9/14)；13C NMR(125MHz,D2O)δ175.1,174.6(C12/17/21),159.2(C4),142.3(C2/6),140.8(C3/5),63.8(C7),55.0,54.9,54.8(C11/16/20/20'),31.7,31.1(C8/10/15/19/19'),30.6(C8),28.9(C13),25.3(C9/14)；ESI-HRMS(m/z)calcd for C24H40N5O8[M]+526.2877,found 526.2877.
进而，将化合物56的加入量设为6.3mg(4.24μmol)，依照上述步骤和方法进行了脱保护反应和纯化。其结果是，如下式所示，得到2.8mg的化合物1、即锁链素(收率定量化)。
(实施例4)
除了改变实施例3中由化合物5'和化合物54得到化合物55、56时的化合物5'和化合物54的加入组成比之外，依照实施例3进行了合成反应。
另外，除了使用实施例1中所用的化合物5来替代化合物5'，同时改变化合物5和化合物54的加入组成比之外，依照实施例1进行了合成反应。
将结果示于表1中。根据表1可知，通过改变原料的加入比和溶剂的组成比，能够调整锁链素的合成中间产物或异锁链素的合成中间产物的收率。
表1
(实施例5)
除了改变实施例3中作为催化剂使用的Ln(OTf)3的种类之外，依照实施例1进行了合成反应。
将结果示于表2中。根据表2可知，在使用各种Ln(OTf)3的情况下，均得到了锁链素的合成中间产物和异锁链素的合成中间产物。
表2 Ln(OTf)3的效果
a通过1H-NMR进行了测定
(实施例6)
除了改变实施例3中由化合物5'和化合物54得到化合物55、56时的化合物5'和化合物54的加入组成比以及反应温度之外，依照实施例1进行了合成反应。
将结果示于表3中。根据表3可知，通过将反应温度设定为80℃或100℃，能够有选择性地获得异锁链素的合成中间产物。另一方面，在室温或40℃下，能够得到锁链素的合成中间产物或异锁链素的合成中间产物。
表3
(实施例7)
在本例中，进行了构成吡啶环的碳原子和氮原子被同位素标记了的锁链素标记物和异锁链素标记物的合成。
将[(6)-13C]-N,N-双[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-6-氧代-1,1-二甲基乙基酯([(6)-13C]-N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethylester)(化合物24)的合成步骤示于方案7中。
首先，以化合物29作为起始物料，依照合成例2-2中所述的步骤进行，直至合成了方案7中的化合物14。
[(6)-13C]-2-[双-(叔丁氧羰基)-氨基]-5-己酸-1-叔丁酯([(6)-13C]-1-tert-butyl-2-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-hexenoate)(化合物22)的合成
如下式所示，合成了化合物22。
在13CH3PPh3I(1.2当量)的THF(13mL)溶液中，在-78℃下加入了n-BuLi(1.1当量)。然后，在0℃下搅拌了1.0小时。再次冷却至-78℃后，在反应溶液中加入了化合物14(417.2mg)的THF(4.9mL)溶液。升温至0℃并搅拌了0.5小时。然后，使用饱和NH4Cl水溶液以使反应停止，然后用EtOAc萃取了3次。将有机层用Na2SO4干燥后，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝18/1)进行纯化，得到了作为无色油状物的206.1mg化合物22(收率为50％)。
[(6)-13C]-[双-(叔丁氧羰基)-氨基]-6-羟基己酸叔丁酯([(6)-13C]-tert-Butyl-2-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-6-hydroxyhexanoa te)(化合物23)的合成
如下式所示，合成了化合物23。
将化合物22(192.4mg)的THF(2.37mL)溶液冷却至0℃后，加入了NaBH4(1.3当量)。搅拌10分钟后，再加入BF3·Et2O(1.3当量)并在室温下搅拌了21小时。然后，再次冷却至0℃后，依次加入了1M的NaOH(1.5当量)、30％的H2O2(0.62mL)。将混合物用水稀释后，用EtOAc萃取了3次。通过Na2SO4使其干燥后，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝5/1)进行纯化，得到作为白色结晶的201.3mg化合物23(收率为82％)。
[(6)-13C]-N,N-双[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-6-氧代-1,1-二甲基乙基酯([(6)-13C]-N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethylester)(化合物24)的合成
如下式所示，合成了化合物24。
将化合物23(84.5mg)的CH2Cl2(2.52mL)溶液冷却至0℃后，加入了DMP(1.5当量)。然后，搅拌1.5小时后加入NaHCO3/Na2S2O3＝1:1的溶液以使反应停止。接着，用EtOAc萃取了3次后，通过Na2SO4使其干燥。并且，通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝8/1)进行纯化，得到了作为白色结晶的74.5mg化合物24(收率为89％)。
接着，将5-(S)-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]-戊胺-15N盐酸盐(5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl-amine-15Nhydrochloride)(化合物42)的合成步骤示于方案8。
首先，以化合物29作为起始物料，依照合成例3-2中所述的步骤进行，直至合成了方案8中的化合物16。
5-(氰-15N)-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1,1-二甲基乙酯(5-(cyano-15N)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethylester)(化合物41)的合成
如下式所示，合成了化合物41。
在化合物16(117.1mg)的EtOH(7.07mL)溶液中，加入了KC15N(1.4当量)的EtOH/H2O(9：1)(2.08mL)溶液。将温度由40℃缓慢上升至80℃，并搅拌了1天。然后，过滤去除固体物质后，用CH2Cl2萃取2次后通过Na2SO4使其干燥。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝10/1)进行纯化，得到作为无色油状物的41.1mg化合物41(收率为41％)。
5-(S)-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]-戊胺-15N盐酸盐(5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl-amine-15Nhydrochloride)(化合物42)的合成
如下式所示，合成了化合物42。
在化合物41(19.5mg)的2-丙醇(2-propanol)(1.67mL)溶液中，依次加入HCl溶液(73.8μL)、PtO2(0.1当量)，在氢气氛中在2大气压下，搅拌了2天。对反应溶液进行Celite过滤来去除固体物质，然后通过减压浓缩得到作为黄色油状物的20.8mg化合物42(收率为92％)。
使用上述得到的化合物24和化合物42，合成了异锁链素的同位素标记物。
2-{4'-(叔丁氧羰基)-4'-(S)-[双-(叔丁氧羰基)氨基]丁基}-3,5-双-{3'-(叔丁氧羰基)-3'-(S)-[双-(叔丁氧羰基)-氨基]丙基}-1-{5'-(叔丁氧羰基)-5'-(S)-[双-(叔丁氧羰基)-氨基]戊基}-吡啶-13C(2),13C(4),13C(6),15N(1)(2-{4'-(tert-butoxycarbonyl)-4'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-butyl}-3,5-bis-{3'-(tert-butoxycarbonyl)-3'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-propyl}-1-{5'-(tert-butoxcarbonyl)-5'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl}-pyridinium-13C(2),13C(4),13C(6),15N(1))(化合物43)的合成
如下式所示，合成了化合物43。
在化合物24(70.1mg)中加入化合物42(14.8mg)后，依次加入了蒸馏水(2.9mL)、Pr(OTf)3(0.5当量)。在室温下搅拌24小时后，用EtOAc萃取了3次，通过Na2SO4使其干燥。通过中性硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝1/1、EtOAc、CH2Cl2/甲醇＝10:1)进行纯化，得到了作为黄色油状物的13.2mg化合物43(收率为20％)。
2-(4'-(S)-氨基-4'-羧基丁基)-1-(5”-(S)-氨基-5”-羧基戊基)-3,5-双-(3”'-(S)-氨基-3”'-羧基丙基)-吡啶-13C(2),13C(4),13C(6),15N(1),异锁链素-13C3,15N1(2-(4'-(S)-amino-4'-carboxy-butyl)-1-(5”-(S)-amino-5”-carboxy-pentyl)-3,5-bis-(3”'-(S)-amino-3”'-carboxy-propyl)-pyridinium-13C(2),13C(4),13C(6),15N(1),Isodesmosine-13C3,15N1)(化合物44)的合成
如下式所示，得到了化合物44、即异锁链素的同位素标记物。
在化合物43(8.7mg)中加入TFA/H2O(95:1)(1.33mL)溶液，在室温下搅拌了2小时。然后，通过反相硅胶柱色谱(蒸馏水，含0.1％的TFA)进行纯化，得到了作为黄色油状物的4.8mg化合物44(收率为100％)。
在本说明书中，使用了如下缩写。
Me：甲基
Et：乙基
Bu：丁基
Ph：苯基
Ac：乙酰基
rt：室温
h：小时
d：天
该申请要求基于2013年2月1日提出的日本特愿2013-018473号申请的优先权，在此援引了其公开的所有内容。

Claims (4)

1.一种制造方法，其是用于制造下述通式(I)所示的化合物或其盐的制造方法，其中，
包括：将下述通式(XII)所示的化合物或其盐与下述通式(XIII)所示的化合物，在下述通式(XIV)所示的化合物的存在下反应，以形成下述通式(XV)或其盐所示的化合物的工序，
所述通式(I)中，R1和R2中的一个是-CH2CH2CH2CH(NH2)COOH基，另一个是氢原子；另外，在所述通式(I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代，
所述通式(XII)中，X1是可被保护的氨基，Y1是可被保护的羧基；另外，在所述通式(XII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代，
所述通式(XIII)中，X2是可被保护的氨基，Y2是可被保护的羧基；另外，在所述通式(XIII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代，
M(OTf)3(XIV)
所述通式(XIV)中，M是3价金属原子，Tf是三氟甲基磺酰基，
所述通式(XV)中，X1和Y1分别与所述通式(XII)中的X1和Y1相同，X2和Y2分别与所述通式(XIII)中的X2和Y2相同；另外，R17和R18中的一个是-CH2CH2CH2CHX2Y2基，另一个是氢原子；X2和Y2分别与所述通式(XIII)中的X2和Y2相同；另外，在所述通式(XV)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代，
所述通式(XII)所示的化合物或其盐是下述通式(II)所示的化合物或其盐，
所述通式(XIII)所示的化合物是下述通式(III)所示的化合物，
所述通式(II)中，R3是叔丁氧羰基或苄氧羰基，R4是叔丁基、苯甲基、甲基或乙基；另外，在所述通式(II)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代，
所述通式(III)中，R5分别独立地表示叔丁氧羰基或苄氧羰基，R6是叔丁基、苯甲基、甲基或乙基；另外，在所述通式(III)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，
所述通式(XII)中的X1、Y1、所述通式(XIII)中的X2和Y2中的至少一个是被保护的基团，并且
还包括：将所述通式(XV)所示的化合物或其盐变换为所述通式(I)所示的化合物或其盐的工序。
3.如权利要求2所述的制造方法，其中，
还包括：将下述通式(VI)所示的化合物或其盐变换为所述通式(II)所示的化合物或其盐的工序，
所述通式(VI)中，R3与所述通式(II)中的R3相同，R9为叔丁氧羰基或苄氧羰基且是与R3不同的基。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的制造方法，其中，将在形成通式(XV)所示的化合物的所述工序中的反应溶剂设为水，将反应温度设为70℃以上且100℃以下。
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