WO2014119479A1 - デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法 - Google Patents

デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2014119479A1
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compound
group
compound represented
salt
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PCT/JP2014/051482
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French (fr)
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豊展 臼杵
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学校法人上智学院
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing desmosine, isodesmosine, and derivatives thereof and analogs thereof.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • WHO World Health Organization
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD the pathological condition is extremely complicated and there are many unknown parts, and there is no fundamental therapeutic drug.
  • the rapid increase in the number of COPD patients around the world is feared due to the increase in smokers in developing countries and air pollution due to industrial development, so the establishment of a rapid and simple test method has become a top priority.
  • Non-patent documents 1 and 2 describe techniques relating to the total synthesis of desmosine.
  • Non-Patent Document 3 As a technique relating to the synthesis method of a compound having a pyridine ring.
  • the present invention provides a novel production method for stably obtaining desmosine, isodesmosine or a derivative thereof with few steps.
  • a method for producing a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof, (In the general formula (I), one of R 1 and R 2 is a —CH 2 CH 2 CH 2 CH (NH 2 ) COOH group, and the other is a hydrogen atom.
  • One or more hydrogen atoms, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms may be substituted with an isotope.
  • a compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and a compound represented by the following general formula (XIII) are reacted in the presence of a compound represented by the following general formula (XIV) to give the following general formula (XV)
  • the manufacturing method including the process of forming the compound shown by its salt is provided.
  • X 1 is an amino group that may be protected
  • Y 1 is a carboxyl group that may be protected.
  • one or two The above hydrogen atom, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms may be substituted with an isotope.
  • M (OTf) 3 (XIV)
  • M is a trivalent metal atom
  • Tf is a trifluoromethylsulfonyl group.
  • X 1 and Y 1 are the same as X 1 and Y 1 in the general formula (XII), respectively
  • X 2 and Y 2 are X 2 and X in the general formula (XIII), respectively.
  • R 17 and R 18 are -CH 2 CH 2 CH 2 CHX 2 Y 2 group, the other is a hydrogen atom, X 2 and Y 2 are each the formula X 2 and Y 2 in (XIII), and in the general formula (XV), one or more hydrogen atoms, one or more carbon atoms, or one or two or more nitrogen atoms are (It may be substituted with an isotope.)
  • a method for producing a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof, (In the general formula (I), one of R 1 and R 2 is a —CH 2 CH 2 CH 2 CH (NH 2 ) COOH group, and the other is a hydrogen atom.
  • One or more hydrogen atoms, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms may be substituted with an isotope.
  • a compound represented by the following general formula (II) or a salt thereof and a compound represented by the following general formula (III) are reacted in the presence of a lanthanoid compound represented by the following general formula (IV) to give the following general formula (V ) Or a salt thereof, forming a compound, Converting the compound represented by the general formula (V) or a salt thereof into the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof; A manufacturing method is provided.
  • R 3 represents a tert-butyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group
  • R 4 represents a tert-butyl group, a benzyl group, a methyl group, or an ethyl group.
  • each R 5 independently represents a tert-butyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group
  • R 6 represents a tert-butyl group, a benzyl group, a methyl group or an ethyl group.
  • Ln (OTf) 3 (IV)
  • Ln is La, Pr, Nd, Gd, Sc, Y, Dy, Er, or Yb
  • Tf is a trifluoromethylsulfonyl group.
  • R 3 and R 4 are identical to R 3 and R 4 in the general formula respectively (II)
  • R 5 and in the formula R 5 and R 6 are each (III) R 6 and the same.
  • R 7 and R 8 are -CH 2 CH 2 CH 2 CH ( N (R 5) 2) a COOR 6 group, the other is a hydrogen atom, R 5 and R 6 is the same as R 5 and R 6 in the general formula (III), and in the general formula (V), one or two or more hydrogen atoms, one or two or more carbon atoms, Two or more nitrogen atoms may be substituted with isotopes.
  • desmosine, isodesmosine or a derivative thereof or an analog thereof can be stably obtained with few steps.
  • the present embodiment relates to a production method represented by the following general formula (I).
  • the manufacturing method in the present embodiment includes the following steps.
  • Step 21 A compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and a compound represented by the following general formula (XIII) are reacted in the presence of a compound represented by the following general formula (XIV), Forming a compound represented by the formula (XV) or a salt thereof:
  • X 1 is an amino group that may be protected, and Y 1 is a carboxyl group that may be protected.
  • XII one or two The above hydrogen atom, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms may be substituted with an isotope.
  • X 2 is an amino group which may be protected, and Y 2 is a carboxyl group which may be protected. Also, in the general formula (XIII), one or two The above hydrogen atom, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms may be substituted with an isotope.
  • M (OTf) 3 (XIV) In the general formula (XIV), M is a trivalent metal atom, and Tf is a trifluoromethylsulfonyl group.
  • X 1 and Y 1 are the same as X 1 and Y 1 in the general formula (XII), respectively, and X 2 and Y 2 are X 2 and X in the general formula (XIII), respectively.
  • Y 2 and are identical.
  • one of R 17 and R 18 are -CH 2 CH 2 CH 2 CHX 2 Y 2 group, the other is a hydrogen atom, X 2 and Y 2 are each the formula X 2 and Y 2 in (XIII), and in the general formula (XV), one or more hydrogen atoms, one or more carbon atoms, or one or two or more nitrogen atoms are (It may be substituted with an isotope.)
  • one of R 1 and R 2 is a —CH 2 CH 2 CH 2 CH (NH 2 ) COOH group, and the other is a hydrogen atom.
  • One or more hydrogen atoms, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms may be substituted with an isotope.
  • step 21 lysine, which is a compound having an amino group, or a protected form thereof, or a salt thereof, and allicin, which is a compound having an aldehyde group, or a protected form thereof, are used as raw materials, and metal trifluoromethanesulfonate is used as a catalyst.
  • a pyridine ring is formed to obtain a compound represented by the general formula (XV) or a salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (XII) or a salt thereof is used as the compound having an amino group.
  • X 1 is an amino group that may be protected
  • Y 1 is a carboxyl group that may be protected.
  • Specific examples of the protecting group when X 1 is a protected amino group and specific examples of the protecting group when Y 1 is a protected carboxyl group will be described in the second embodiment.
  • Specific examples of the salt of the compound represented by the general formula (XII) include a hydrochloride of a terminal amine in the general formula (XII), a trifluoromethanesulfonate, and the like. By using these salts, for example, water solubility can be increased.
  • the compound shown in general formula (XIII) is used as a compound which has an aldehyde group.
  • X 2 is an amino group that may be protected
  • Y 2 is a carboxyl group that may be protected.
  • Specific examples of the protecting group when X 2 is a protected amino group and specific examples of the protecting group when Y 2 is a protected carboxyl group will be described in the second embodiment. .
  • the amount of the compound represented by the general formula (XIII) used in the step 21 is not particularly limited as long as it does not interfere with the target reaction.
  • the amount used is 1 for the compound represented by the general formula (XII).
  • the molar equivalent or more preferably 3 molar equivalents or more, for example, 20 molar equivalents or less, preferably 10 molar equivalents or less.
  • the compound represented by the general formula (XIII) can be synthesized using a known method. Specific examples of the synthesis method will be described later in the Examples section.
  • the compound represented by the general formula (XIV) is a metal trifluoromethanesulfonate and functions as a catalyst for Chichibabin pyridine synthesis reaction.
  • the compound represented by the general formula (XIV) functions as a Lewis acid that is stable in, for example, a protic solvent.
  • M represents a trivalent metal atom.
  • M include lanthanoid metals and transition metals.
  • Specific examples of the lanthanoid metal include La, Pr, Nd, Gd, Sc, Y, Dy, Er, Yb, Sm, Eu, Tb, Ho, Tm, and Lu, and more specifically in the second implementation. Those described in the embodiments can be used.
  • Specific examples of the transition metal include Cu, Fe, and Zn.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and does not interfere with the target reaction.
  • water alcohols such as ethanol and methanol; and acetone, dimethylformamide, dimethylsulfate
  • polar aprotic solvents such as foxides; and other organic solvents
  • the reaction solvent is, for example, water.
  • a mixed solvent of water and alcohol can be used, and more specifically, a mixed solvent of water and methanol can be used.
  • the amount of the solvent used can be, for example, about 0.001 to 1 times the amount of the compound represented by the general formula (XII), and preferably 0.01 to 0.02 times the amount of the substance.
  • the reaction temperature can be, for example, from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably 20 ° C. or higher from the viewpoint of the reaction rate. Moreover, 100 degrees C or less is preferable from a stability viewpoint of a product.
  • the reaction time can be set according to the reaction temperature, stirring efficiency, etc., and is, for example, about 12 to 24 hours.
  • Step 21 when the reaction solvent is water, selective synthesis of desmosine or a derivative thereof and isodesmosine or a derivative thereof becomes possible.
  • isodesmosine or a derivative thereof can be selectively obtained by setting the reaction solvent to water and the reaction temperature to 70 ° C. or higher, preferably 75 ° C. or higher, and 100 ° C. or lower.
  • both desmosine or a derivative thereof and isodesmosine or a derivative thereof by setting the reaction solvent to water and the reaction temperature to be 0 ° C or higher, preferably 15 ° C or higher, and 60 ° C or lower, preferably 40 ° C or lower. Can be obtained in the same step.
  • the amount of the solvent used can be, for example, about 0.001 to 1 times the amount of the compound represented by the general formula (XII), and 0.01 to 0.02 substance.
  • the amount is preferably doubled.
  • the reaction temperature can be, for example, from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably 20 ° C. or higher from the viewpoint of the reaction rate. Moreover, 100 degrees C or less is preferable from a stability viewpoint of a product. Moreover, it is also preferable to set it as 0 degrees C or less.
  • the reaction time can be set according to the reaction temperature, stirring efficiency, etc., and is, for example, about 12 to 24 hours.
  • the step further includes the following steps after the step 21: May be: (Step 22) A step of converting the compound represented by the general formula (XV) or a salt thereof into the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof.
  • step 22 the amino group and the carboxyl group in the compound of general formula (XV) obtained in step 21 are deprotected to obtain the compound represented by general formula (I).
  • the deprotection method in step 22 will be described more specifically in the second embodiment.
  • X 1 and Y 1 in the general formula (XII) and X 2 and Y 2 in the general formula (XIII) are protected amino groups or carboxyl groups
  • the general formula ( X 1 in XII) and X 2 in general formula (XIII) are preferably the same group
  • Y 1 in general formula (XII) and Y 2 in general formula (XIII) are preferably the same group.
  • X 1 , Y 1 , X 2 and Y 2 are groups that can be removed in the same step.
  • the amino acid represented by the general formula (XII) or a derivative thereof and the amino acid aldehyde represented by (XIII) are used as raw materials, and the metal trifluoromethanesulfonate represented by the general formula (XIV) is catalyzed.
  • the metal trifluoromethanesulfonate represented by the general formula (XIV) is catalyzed.
  • the present embodiment relates to a production method represented by the following general formula (I).
  • the manufacturing method in the present embodiment includes the following steps.
  • Step 11 A compound represented by the following general formula (II) or a salt thereof and a compound represented by the following general formula (III) are reacted in the presence of a lanthanoid compound represented by the following general formula (IV).
  • step 12 A step of forming a compound represented by the general formula (V) or a salt thereof; and (step 12) a step of converting the compound represented by the general formula (V) or a salt thereof into the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof. .
  • R 3 is tert- butyloxycarbonyl group (hereinafter, also referred to as "Boc group”.) Or benzyloxycarbonyl group (hereinafter, is also referred to as "Cbz group”.), R 4 during the tert- butyl group (hereinafter, also referred to as "t Bu group”.), benzyl group (hereinafter, also referred to as "Bn group”.), a methyl group or an ethyl group.
  • the above formula (II) One or more hydrogen atoms, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms may be substituted with an isotope.
  • each R 5 independently represents a Boc group or a Cbz group
  • R 6 represents a t Bu group, a Bn group, a methyl group, or an ethyl group.
  • the general formula (III) Among them, one or more hydrogen atoms, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms may be substituted with an isotope.
  • Ln (OTf) 3 (IV) (In the general formula (IV), Ln is La, Pr, Nd, Gd, Sc, Y, Dy, Er, or Yb, and Tf is a trifluoromethylsulfonyl group.)
  • R 3 and R 4 are identical to R 3 and R 4 in the general formula respectively (II), R 5 and in the formula R 5 and R 6 are each (III) R 6 and the same. also, one of R 7 and R 8 are -CH 2 CH 2 CH 2 CH ( N (R 5) 2) a COOR 6 group, the other is a hydrogen atom, R 5 and R 6 is the same as R 5 and R 6 in the general formula (III), and in the general formula (V), one or two or more hydrogen atoms, one or two or more carbon atoms, Two or more nitrogen atoms may be substituted with isotopes.
  • R 1 and R 2 are a —CH 2 CH 2 CH 2 CH (NH 2 ) COOH group, and the other is a hydrogen atom.
  • R 1 is a —CH 2 CH 2 CH 2 CH (NH 2 ) COOH group
  • the compound in which R 2 is a hydrogen atom is desmosine shown in formula (1).
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom and R 2 is —CH 2 CH 2 CH 2 CH (NH 2 ) COOH group is isodesmosine represented by the formula (2).
  • it demonstrates still more concretely in order of the process 11 and the process 12.
  • a pyridine ring is formed by Chichibabin pyridine synthesis using a lysine protected body, which is a compound having an amino group, or a salt thereof and an allicin protected body, which is a compound having an aldehyde group, as raw materials, and a lanthanoid compound as a catalyst.
  • a compound represented by the general formula (V) or a salt thereof is obtained.
  • the compound represented by the general formula (II) or a salt thereof is used as the compound having an amino group.
  • R 3 is a Boc group or a Cbz group, preferably a Boc group.
  • R 4 represents a t Bu group, a Bn group, a methyl group or an ethyl group, and preferably a t Bu group.
  • Specific examples of the salt of the compound represented by the general formula (II) include a hydrochloride of a terminal amine in the general formula (II), a trifluoromethanesulfonate, and the like. By using these salts, for example, water solubility can be increased.
  • R 5 is a Boc group or a Cbz group, preferably a Boc group.
  • the two R 5 groups may be the same or different, but are preferably the same group, and more preferably the two R 5 groups are both Boc groups.
  • R 6 is t Bu group, Bn group, a methyl group or an ethyl group, preferably Bn group or t Bu group.
  • R 3 in general formula (II) and R 5 in general formula (III) are the same group, and R 4 in general formula (II) and general R 6 in formula (III) is preferably the same group. Further, it is preferable that R 3 to R 6 are groups that can be removed in the same step. Specifically, R 3 in general formula (II) and R 5 in general formula (III) are both Boc groups, R 4 in general formula (II) and R 6 in general formula (III) Are preferably t Bu groups. Thereby, in step 12, R 3 to R 6 can be deprotected in one step.
  • the amount of the compound represented by the general formula (III) is not particularly limited as long as it does not interfere with the target reaction. For example, 3 mole equivalents or more with respect to the compound represented by the general formula (II) It can be 20 molar equivalents or less.
  • the compound shown in general formula (III) is compoundable using a well-known method. Specific examples of the synthesis method will be described later in the Examples section.
  • Ln represents a lanthanoid metal, specifically, La, Pr, Nd, Gd, Sc, Y, Dy, Er, or Yb.
  • Preferred examples of Ln include Pr and La, and Pr is more preferred.
  • other metal salts described in the first embodiment can be used instead of the Ln salt represented by the general formula (IV).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and does not interfere with the target reaction.
  • water alcohols such as ethanol and methanol; and acetone, dimethylformamide, dimethylsulfate
  • polar aprotic solvents such as foxides; and other organic solvents
  • a mixed solvent of water and alcohol is preferably used, and a mixed solvent of water and methanol is more preferable.
  • the amount of the solvent used can be, for example, about 0.001 to 1 times the amount of the compound represented by the general formula (II), and is preferably 0.01 to 0.02 times the amount of the substance.
  • the reaction temperature can be, for example, from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably 20 ° C. or higher from the viewpoint of the reaction rate. Moreover, 100 degrees C or less is preferable from a stability viewpoint of a product. Moreover, it is also preferable to set it as 0 degrees C or less from a viewpoint of stability of a product.
  • the reaction time can be set according to the reaction temperature, stirring efficiency, etc., and is, for example, about 12 to 24 hours.
  • step 11 the structure of the compound represented by the general formula (V), which is a product, can be controlled by controlling the type of solvent or the pH of the solvent and the raw material charge ratio. Specifically, it is possible to control which of R 7 and R 8 is a —CH 2 CH 2 CH 2 CH (N (R 5 ) 2 ) COOR 6 group, and a desmosine derivative and an isodesmosine derivative And making it possible. For example, when a mixed solvent of water and methanol is used, the ratio of ethanol to water is greater than 0 volume times and 10 volume times or less, and the compound represented by general formula (III) is compared with the compound represented by general formula (II).
  • R 8 is a —CH 2 CH 2 CH 2 CH (N (R 5 ) 2 ) COOR 6 group and R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a —CH 2 CH 2 CH 2 CH (N (R 5 ) 2 ) COOR 6 group and R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a —CH 2 CH 2 CH 2 CH (N (R 5 ) 2 ) COOR 6 group and R 7 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom
  • step 12 the amino group and the carboxyl group in the compound of general formula (V) obtained in step 11 are deprotected to obtain the compound represented by general formula (I).
  • R 3 in the general formula (II) and R 5 in the general formula (III) are both Boc groups
  • R 4 in the general formula (II) is a t Bu group
  • the general formula (III) When R 6 therein is a Bn group, the Bn group is removed by catalytic reduction using, for example, hydrogen and palladium on carbon (Pd / C).
  • the conditions for catalytic reduction are, for example, Pd / C 500 mol /%, room temperature (25 ° C., the same applies hereinafter), and 24 hours.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • R 3 in general formula (II) and R 5 in general formula (III) are both Boc groups
  • R 4 in general formula (II) and R 6 in general formula (III) are both the case is t Bu group, for example, by acid treatment with trifluoroacetic acid (TFA) aqueous solution or the like, it is possible to remove the Boc group and t Bu groups in the same step.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Step 10 A step of converting a compound represented by the general formula (VI) or a salt thereof into a compound represented by the general formula (II) or a salt thereof.
  • R 3 is the same as R 3 in the general formula (II), and R 9 is a Boc group or a Cbz group and is a group different from R 3.
  • Step 10 includes the following steps, for example.
  • Step 10-1 a step of converting a compound represented by the general formula (VI) into a compound represented by the following general formula (VII), and
  • Step 10-2 a compound represented by the general formula (VII) represented by the general formula ( A step of converting to the compound shown in II) or a salt thereof.
  • Step 10-1 is a step of protecting the carboxyl group of the compound represented by the formula (VI).
  • a known method can be used depending on the kind of the protecting group R 4 .
  • a commercially available compound can be used as the compound represented by the formula (VI).
  • R 4 is a t Bu groups, such as the method described below in the example section, it is preferable to t Bu by reaction using ureas.
  • Step 10-2 is a step of removing the amino protecting group R 9 of the compound represented by the formula (VII). Also in this step, a known method can be used depending on the kind of the protecting group R 9 . For example, when R 9 is a Cbz group, the Cbz group is removed by catalytic reduction using hydrogen and palladium carbon (Pd / C). The conditions for the catalytic reduction are, for example, Pd / C 5 mol /%, room temperature and 2 hours. Further, when R 9 is a Boc group, a removal method using TFA is preferable. The compound obtained in Step 10 can be used as a raw material in Step 11.
  • the same effect as the first embodiment can be obtained.
  • Chichibabin pyridine synthesis using a lanthanoid compound as a catalyst is a key reaction.
  • Desmosine, isodesmosine, and derivatives thereof can be obtained in a high yield with a small number of steps. Further, it is possible to stably form a pyridine ring and to control the position of the side chain of the pyridine ring.
  • one or more hydrogen atoms, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms are substituted with isotopes. May be.
  • one or more hydrogen atoms may be substituted with deuterium (D).
  • One or two or more carbon atoms ( 12 C) may be substituted with 13 C.
  • One or two or more nitrogen atoms ( 14 N) may be substituted with 15 N.
  • a compound that can be used as a COPD biomarker can be stably obtained by isotopically labeling the compound represented by the general formula (I) with deuterium or the like.
  • the element to be labeled with an isotope may be one type or two or more types. Further, there is no particular limitation on the number of isotope-labeled atoms in the compound. For example, when the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is used as a biomarker in mass spectrometry, the molecular weight of the isotope-labeled compound is, for example, 3 or more than the molecular weight of the compound before isotope-labeling Increase, preferably increase 4 or more.
  • the pyridine ring is constituted rather than isotopically labeling the side chain at the 1-position (N-position) of the pyridine ring. It is preferred that the side chain attached to the carbon atom is isotopically labeled. Further, nitrogen or carbon atoms constituting the pyridine ring may be isotopically substituted.
  • the position to be deuterated is not particularly limited, but it is preferable to deuterate the hydrogen atom in the side chain bonded to the pyridine ring. More preferably, the hydrogen atom in the side chain bonded to the carbon atom constituting the pyridine ring is deuterated, and the side chain bonded to the carbon atom constituting the pyridine ring is bonded to the carbon atom constituting the main chain. More preferably, the hydrogen atom to be deuterated is deuterated.
  • Scheme 1 illustrates an example of introducing 13 C and D into a compound represented by formula (I).
  • 13 C and D are each introduced one by one into the allicin protector, that is, the compound represented by the general formula (III). Specific examples of the method for synthesizing the compound represented by the general formula (III) will be described later in the Examples section.
  • 13 C may be formed during the Wittig reaction.
  • D is introduced at the ⁇ -position by hydroboration oxidation.
  • Step 11 by using the above isotope-labeled compound as the compound represented by the general formula (III), the carbon atom constituting the pyridine ring is isotopically substituted, and the carbon atom constituting the pyridine ring is substituted.
  • the hydrogen atom in the side chain attached to can be deuterated.
  • Scheme 2 illustrates an example of introducing 13 C and 15 N into the compound represented by formula (I).
  • one 13 C is introduced into the allicin-protected product, ie, the compound represented by the general formula (III), and 15 N is introduced into the lysine-protected product, ie, the compound represented by the general formula (II).
  • 13 C is introduced into the allicin-protected form in the Wittig reaction, and a commercially available lysine-protected form containing 15 N is used to synthesize the compound represented by the formula (I). Since D is not used, it is preferable in that it is difficult to reduce the isotope ratio.
  • Step 11 by using the above isotope-labeled compounds as the compounds represented by the general formula (II) and the general formula (III), the carbon atom and the nitrogen atom constituting the pyridine ring are isotopically substituted. can do.
  • Scheme 3 illustrates an example in which four D are introduced into the compound represented by formula (I).
  • two Ds are introduced into the allicin protector, that is, the compound represented by the general formula (III).
  • an introduction method for example, a method of performing hydroboration oxidation twice from aspartic acid or glutamic acid can be mentioned.
  • Step 11 by using the above deuterated compound as the compound represented by the general formula (III), the hydrogen atom in the side chain bonded to the carbon atom constituting the pyridine ring is deuterated. Can do.
  • One or more hydrogen atoms, one or more carbon atoms, or one or more nitrogen atoms may be substituted with an isotope.
  • a compound represented by the following general formula (II) or a salt thereof and a compound represented by the following general formula (III) are reacted in the presence of a lanthanoid compound represented by the following general formula (IV) to give the following general formula (V ) Or a salt thereof, forming a compound, Converting the compound represented by the general formula (V) or a salt thereof into the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof; Manufacturing method.
  • R 3 represents a tert-butyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group
  • R 4 represents a tert-butyl group, a benzyl group, a methyl group, or an ethyl group.
  • each R 5 independently represents a tert-butyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group
  • R 6 represents a tert-butyl group, a benzyl group, a methyl group or an ethyl group.
  • Ln (OTf) 3 (IV)
  • Ln is La, Pr, Nd, Gd, Sc, Y, Dy, Er, or Yb
  • Tf is a trifluoromethylsulfonyl group.
  • R 3 and R 4 are identical to R 3 and R 4 in the general formula respectively (II)
  • R 5 and in the formula R 5 and R 6 are each (III) R 6 and the same.
  • R 7 and R 8 are -CH 2 CH 2 CH 2 CH ( N (R 5) 2) a COOR 6 group, the other is a hydrogen atom, R 5 and R 6 is the same as R 5 and R 6 in the general formula (III), and in the general formula (V), one or two or more hydrogen atoms, one or two or more carbon atoms, Two or more nitrogen atoms may be substituted with isotopes.
  • the manufacturing method which further includes the process of converting the compound or its salt shown by the following general formula (VI) into the compound or its salt shown by the said general formula (II).
  • R 3 is the same as R 3 in the general formula (II), R 9 is a tert-butyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group and is a group different from R 3. is there.
  • [3] The production method according to [1] or [2], wherein the step of forming the compound represented by the general formula (V) is performed in a mixed solvent of alcohol and water.
  • Compound 6 (2- (S) -Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid benzyl ester)
  • Example 1 total synthesis of isodesmosine was performed using the compound 6 obtained in Synthesis Example 1.
  • Example 2 In Example 1, the solvent composition for obtaining Compound 28 from Compound 5 and Compound 6 was changed, and the synthesis reaction was performed according to Example 1. That is, with respect to the reaction solvent, the water / methanol was changed to 2/1 in Example 1, the water / methanol was changed to 3/1 in this example, and the compound 28 was synthesized according to Example 1 for other than that. did. As a result, also in this example, Compound 28 was obtained in a yield of 24%.
  • Example 3 This example relates to the synthesis of Chichibabin pyridine, which was able to synthesize desmosine and isodesmosine all at once. Specifically, in this example, desmosine and isodesmosine were totally synthesized using Compound 54 obtained in Synthesis Example 2 and Compound 5 ′ obtained in Synthesis Example 3.
  • Example 4 In Example 3, the charged composition ratio of Compound 5 ′ and Compound 54 in obtaining Compounds 55 and 56 from Compound 5 ′ and Compound 54 was changed, and other than that, the synthesis reaction was performed according to Example 3. Further, the compound 5 used in Example 1 was used in place of the compound 5 ′, and the charged composition ratio of the compound 5 and the compound 54 was changed, and the other components were subjected to the synthesis reaction according to Example 1. The results are shown in Table 1. From Table 1, the yield of the synthesis intermediate of desmosine or the synthesis intermediate of isodesmosine can be adjusted by adjusting the raw material charge ratio and the solvent composition ratio.
  • Example 5 In Example 3, the type of Ln (OTf) 3 used as the catalyst was changed, and the others were subjected to the synthesis reaction according to Example 1. The results are shown in Table 2. From Table 2, when various Ln (OTf) 3 was used, a synthesis intermediate of desmosine and a synthesis intermediate of isodesmosine were obtained.
  • Example 6 In Example 3, the charged composition ratio of Compound 5 ′ and Compound 54 and the reaction temperature when obtaining Compounds 55 and 56 from Compound 5 ′ and Compound 54 were changed, and the synthesis reaction was performed according to Example 1 for the others. I did it. The results are shown in Table 3. From Table 3, the synthesis intermediate of isodesmosine could be selectively obtained by setting the reaction temperature to 80 ° C. or 100 ° C. On the other hand, at room temperature or 40 ° C., a synthesis intermediate of desmosine and a synthesis intermediate of isodesmosine could be obtained.
  • Example 7 a desmosine labeled product and an isodesmosine labeled product in which carbon atoms and nitrogen atoms constituting the pyridine ring are isotopically labeled were synthesized.
  • [(6) - 13 C] -N shown in N-Bis [(1,1-dimethylethoxy ) carbonyl] -6-oxo-1,1-dimethylethyl Scheme 7
  • the synthetic procedure of Ester (Compound 24).

Landscapes

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Abstract

　下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、リシンもしくはその保護体またはその塩とアリシンもしくはその保護体とを特定のトリフルオロメタンスルホン酸塩の存在下で反応させてピリジン環を有する化合物またはその塩を得る工程を含む製造方法。 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

Description

デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法
　本発明は、デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体ならびにその類縁体の製造方法に関する。
　慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：ＣＯＰＤ）は、気管支炎や肺気腫などの病気の総称である。世界保健機関（World Health Organization：ＷＨＯ）によると、現在死亡原因の第４位を占めており、２０２０年までに第３位に浮上すると警告している。ＣＯＰＤについては、そもそもの病態が極めて複雑で未知の部分が多く、根本的治療薬すら存在しない。今世紀、発展途上国での喫煙者の増加や産業発展による大気汚染により、世界規模でのＣＯＰＤ患者の急増が危惧されているため、迅速かつ簡便な検査法の確立が至上命題となっている。
　ＣＯＰＤ患者の痰・血液・尿を加水分解処理し、高速液体クロマトグラフ－質量分析計（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry：ＬＣ－ＭＳ）で分析すると、肺胞の伸縮を司る弾性繊維エラスチンの架橋アミノ酸であり下記式（１）に示されるデスモシンおよびその異性体であり下記式（２）に示されるイソデスモシンが観測される。健常者と比べて、ＣＯＰＤ患者におけるそれらの存在量が異なることから、デスモシン類はＣＯＰＤのバイオマーカーとして有望視されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　デスモシンの全合成に関する技術として、非特許文献１および２に記載のものがある。
　また、技術分野は異なるが、ピリジン環を有する化合物の合成法に関する技術として、非特許文献３に記載のものがある。
Toyonobu Usuki他７名、「Total synthesis of COPD biomarker desmosine that crosslinks elastin」、Chem. Commun.、２０１２年、４８号、３２３３－３２３５ページ Hiroto Yanuma他１名、「Total synthesis of the COPD biomarker desmosine via Sonogashira and Negishi cross-coupling reactions」、Tetrahedron Lett.、２０１２年、５３号、５９２０－５９２３ページ Li-Bing Yu他４名、「Lanthanide-Promoted Reactions of Aldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution. Synthesis of 2,3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives」、J. Org. Chem.、１９９７年、６２号、２０８－２１１ページ Yohei Koseki他２名、「Efficient synthesis of benzyl 2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-ω-iodoalkanoates」、Tetrahedron: Asymmetry、２０１１年、２２号、５８０－５８６ページ
　本発明は、デスモシン、イソデスモシンまたはその誘導体を少ない工程で安定的に得る新規な製造方法を提供するものである。
　本発明によれば、
　下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
　下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｍ（ＯＴｆ）3　（ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1およびＹ1と同一であり、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、Ｒ17およびＲ18の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＸ2Ｙ2基であり、他方は水素原子であって、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
　また、本発明によれば、
　下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
　下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）またはその塩に示される化合物を形成する工程と、
　前記一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程と、
　を含む、製造方法が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ4はｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ6はｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｌｎ（ＯＴｆ）3　（ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （上記一般式（Ｖ）中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3およびＲ4と同一であり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、Ｒ7およびＲ8の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基であり、他方は水素原子であって、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、上記一般式（Ｖ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
　本発明によれば、デスモシン、イソデスモシンまたはその誘導体あるいはその類縁体を少ない工程で安定的に得ることができる。
　以下、本発明の実施形態を具体例に基づいて説明する。複数の実施形態に記載の態様を組み合わせて用いることもできる。
　（第一の実施形態）
　本実施形態は、下記一般式（Ｉ）に示される製造方法に関する。本実施形態における製造方法は、以下の工程を含む。
（工程２１）下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｍ（ＯＴｆ）3　（ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1およびＹ1と同一であり、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、Ｒ17およびＲ18の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＸ2Ｙ2基であり、他方は水素原子であって、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
　工程２１においては、アミノ基を有する化合物であるリシンまたはその保護体あるいはその塩と、アルデヒド基を有する化合物であるアリシンまたはその保護体とを原料として、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩を触媒としたChichibabinピリジン合成により、ピリジン環を形成して一般式（ＸＶ）に示される化合物またはその塩を得る。
　上記原料のうち、アミノ基を有する化合物として一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が用いられる。一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。Ｘ1が保護されたアミノ基である場合の保護基の具体例、および、Ｙ1が保護されたカルボキシル基である場合の保護基の具体例については、それぞれ、第二の実施形態で説明する。
　また、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物の塩の具体例として、一般式（ＸＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
　また、アルデヒド基を有する化合物として、一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が用いられる。一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。Ｘ2が保護されたアミノ基である場合の保護基の具体例、および、Ｙ2が保護されたカルボキシル基である場合の保護基の具体例については、それぞれ、第二の実施形態で説明する。
　工程２１における一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物の使用量としては、目的とする反応を妨げない程度であれば特に制限はないが、たとえば、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上、好ましくは３モル当量以上とし、また、たとえば２０モル当量以下、好ましくは１０モル当量以下とすることができる。
　なお、一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。合成方法の具体例を実施例の項で後述する。
　一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、Chichibabinピリジン合成反応の触媒として機能する。また、一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、たとえばプロトン性溶媒中で安定なルイス酸として機能する。一般式（ＸＩＶ）において、Ｍは３価の金属原子を示す。Ｍの具体例として、ランタノイド系金属や遷移金属が挙げられる。
　ランタノイド系金属の具体例として、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ、Ｌｕが挙げられ、さらに具体的には第二の実施形態に記載のものを用いることができる。
　また、遷移金属の具体例として、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎが挙げられる。
　反応に使用する溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであればとくに制限はないが、たとえば水；エタノール、メタノール等のアルコール類；およびアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド等の極性非プロトン性溶媒；ならびにその他の有機溶剤類から選ばれる１種または２種以上を用いることができる。
　このうち、製造工程における操作性を向上させる観点からは、反応溶媒をたとえば水とする。
　また、たとえば水とアルコールの混合溶媒を用いることもでき、さらに具体的には水とメタノールの混合溶媒とすることもできる。
　溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してたとえば０．００１～１物質量倍程度とすることができ、０.０１～０．０２物質量倍とすることが好ましい。
　反応温度は、たとえば－２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。
　また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２～２４時間程度とする。
　また、工程２１において、反応溶媒を水とすることにより、デスモシンまたはその誘導体と、イソデスモシンまたはその誘導体について選択的な合成が可能となる。
　具体的には、反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上、好ましくは７５℃以上、また、１００℃以下とすることにより、イソデスモシンまたはその誘導体を選択的に得ることができる。
　また、反応溶媒を水とし、反応温度を０℃以上、好ましくは１５℃以上、また、６０℃以下、好ましくは４０℃以下とすることにより、デスモシンまたはその誘導体と、イソデスモシンまたはその誘導体との両方を同一工程にて得ることができる。
　反応溶媒を水とするとき、溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してたとえば０．００１～１物質量倍程度とすることができ、０.０１～０．０２物質量倍とすることが好ましい。
　また、反応温度は、たとえば－２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。また、０℃以下とすることも好ましい。
　また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２～２４時間程度とする。
　一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2がいずれも未保護のアミノ基またはカルボキシル基であるとき、工程（２１）で得られる一般式（ＸＶ）に示した化合物は、式（Ｉ）の化合物、すなわちデスモシンまたはイソデスモシンとなる。
　また、一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2のうち、少なくとも１つが保護された基であるとき、工程２１の後、以下の工程をさらに含んでもよい：
（工程２２）一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。
　工程２２においては、工程２１で得られた一般式（ＸＶ）の化合物中のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護することにより、一般式（Ｉ）に示した化合物を得る。
　工程２２における脱保護方法については、第二の実施形態においてさらに具体的に説明する。
　一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2が保護されたアミノ基またはカルボキシル基である場合、工程２２における工程短縮化の観点からは、一般式（ＸＩＩ）中のＸ1および一般式（ＸＩＩＩ）中のＸ2を同じ基とし、一般式（ＸＩＩ）中のＹ1および一般式（ＸＩＩＩ）中のＹ2を同じ基とすることが好ましい。また、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2およびＹ2が同一工程で除去可能な基である構成とすることがさらに好ましい。これにより、工程２２においてＸ1、Ｙ1、Ｘ2およびＹ2の脱保護を一段階でおこなうことができる。
　本実施形態によれば、原料として一般式（ＸＩＩ）に示したアミノ酸またはその誘導体および（ＸＩＩＩ）に示したアミノ酸アルデヒドを用い、一般式（ＸＩＶ）に示した金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩を触媒としたChichibabinピリジン合成を鍵反応とすることにより、デスモシン、イソデスモシンおよびこれらの誘導体を少ない工程数で収率良く得ることができる。また、ピリジン環を安定的に形成するとともに、ピリジン環の側鎖の位置を制御することも可能となる。
　以下の実施形態において、一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2が保護されたアミノ基またはカルボキシル基である場合を主に例に挙げて説明する。
　また、以下の実施形態においては、一般式（ＸＩＶ）に示した金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩として、ランタノイド塩を用いる場合を主に例に挙げて説明する。
　（第二の実施形態）
　本実施形態は、下記一般式（Ｉ）に示される製造方法に関する。本実施形態における製造方法は、以下の工程を含む。
（工程１１）下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）に示される化合物またはその塩を形成する工程、および
（工程１２）一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（以下、「Ｂｏｃ基」とも呼ぶ。）またはベンジルオキシカルボニル基（以下、「Ｃｂｚ基」とも呼ぶ。）であり、Ｒ4はｔｅｒｔ－ブチル基（以下、「ｔＢｕ基」とも呼ぶ。）、ベンジル基（以下、「Ｂｎ基」とも呼ぶ。）、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、Ｒ6はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｌｎ（ＯＴｆ）3　（ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（上記一般式（Ｖ）中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3およびＲ4と同一であり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、Ｒ7およびＲ8の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基であり、他方は水素原子であって、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、上記一般式（Ｖ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
　一般式（Ｉ）において、Ｒ1が－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、Ｒ2が水素原子である化合物が、式（１）に示したデスモシンである。また、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基である化合物が、式（２）に示したイソデスモシンである。
　以下、工程１１、工程１２の順にさらに具体的に説明する。
　工程１１においては、アミノ基を有する化合物であるリシン保護体またはその塩とアルデヒド基を有する化合物であるアリシン保護体とを原料として、ランタノイド系化合物を触媒としたChichibabinピリジン合成により、ピリジン環を形成して一般式（Ｖ）に示される化合物またはその塩を得る。
　上記原料のうち、アミノ基を有する化合物として一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩が用いられる。一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、Ｒ4はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはｔＢｕ基である。
　一般式（ＩＩ）に示した化合物の塩の具体例としては、一般式（ＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
　また、アルデヒド基を有する化合物として、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物が用いられる。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、２つのＲ5基は同じであっても異なっていてもよいが、同じ基であることが好ましく、２つのＲ5基がいずれもＢｏｃ基であることがさらに好ましい。Ｒ6はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはＢｎ基またはｔＢｕ基である。
　また、後述する工程１２における工程短縮化の観点からは、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5を同じ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6を同じ基とすることが好ましい。また、Ｒ3～Ｒ6が同一工程で除去可能な基である構成とすることが好ましい。具体的には、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5をいずれもＢｏｃ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6をいずれもｔＢｕ基とすることが好ましい。これにより、工程１２においてＲ3～Ｒ6の脱保護を一段階でおこなうことができる。
　一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の使用量としては、目的とする反応を妨げない程度であれば特に制限はないが、たとえば、一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して３モル当量以上２０モル当量以下とすることができる。
　なお、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。合成方法の具体例を実施例の項で後述する。
　一般式（ＩＶ）に示した化合物において、Ｌｎはランタノイド系金属を示し、具体的にはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂである。Ｌｎの好ましい例として、ＰｒおよびＬａが挙げられ、Ｐｒがさらに好ましい。
　また、トリフルオロメタンスルホン酸塩として、一般式（ＩＶ）に示したＬｎ塩にかえて、第一の実施形態に記載の他の金属塩を用いることもできる。
　反応に使用する溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであればとくに制限はないが、たとえば水；エタノール、メタノール等のアルコール類；およびアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド等の極性非プロトン性溶媒；ならびにその他の有機溶剤類から選ばれる１種または２種以上を用いることができる。このうち、水とアルコールの混合溶媒を用いることが好ましく、水とメタノールの混合溶媒とすることがさらに好ましい。
　溶媒の使用量は、一般式（ＩＩ）に示した化合物に対してたとえば０．００１～１物質量倍程度とすることができ、０.０１～０．０２物質量倍とすることが好ましい。
　反応温度は、たとえば－２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは０℃以下とすることも好ましい。
　また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２～２４時間程度とする。
　ここで、工程１１において、溶媒の種類または溶媒のｐＨと、原料の仕込み比とを制御することにより、生成物である一般式（Ｖ）に示した化合物の構造を制御することができる。具体的には、Ｒ7およびＲ8のうち、いずれの基を－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基とするか制御することができ、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体との作り分けが可能となる。
　たとえば、水とメタノールの混合溶媒を用いる場合、水に対するエタノールの割合を０体積倍より大きく１０体積倍以下とし、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上２０モル当量以下使用することにより、Ｒ8が－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基でありＲ7が水素原子である化合物、つまりイソデスモシン誘導体をデスモシン誘導体に対して選択的に合成することができる。
　また、工程１１の溶媒を水とすることによって、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体の両方を合成することができる。このとき、たとえば一般式（ＩＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上１０モル当量以下使用することにより、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体の両方を合成することができる。
　次に、工程１２について説明する。
　工程１２においては、工程１１で得られた一般式（Ｖ）の化合物中のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護することにより、一般式（Ｉ）に示した化合物を得る。
　脱保護には、Ｒ3～Ｒ6の保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができる。
　たとえば、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ4がｔＢｕ基であり、一般式（ＩＩＩ）中のＲ6がＢｎ基である場合には、たとえば水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＢｎ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ　５００ｍｏｌ／％、室温（２５℃、以下同じ。）、２４時間とする。
　次いで、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。
　また、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6がいずれもｔＢｕ基である場合には、たとえば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を同一工程で除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。
　本実施形態において、工程１１に先立ち、以下の工程１０をおこなうこともできる。
（工程１０）一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ3は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3と同一であり、Ｒ9はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であってＲ3とは異なる基である。）
　工程１０は、たとえば以下の工程を含む。
（工程１０－１）一般式（ＶＩ）に示した化合物を下記一般式（ＶＩＩ）に示す化合物に変換する工程、および
（工程１０－２）一般式（ＶＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　工程１０－１は、式（ＶＩ）に示した化合物のカルボキシル基を保護する工程である。この工程には、保護基Ｒ4の種類に応じて、公知の方法を用いることができる。
　式（ＶＩ）に示した化合物として、市販のものを用いることができる。また、たとえばＲ4がｔＢｕ基の場合、実施例の項にて後述する方法のように、ウレア類を用いる反応によりｔＢｕ化することが好ましい。
　また、工程１０－２は、式（ＶＩＩ）に示した化合物のアミノ保護基Ｒ9を除去する工程である。この工程にも、保護基Ｒ9の種類に応じて、公知の方法を用いることができる。
　たとえばＲ9がＣｂｚ基の場合、水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＣｂｚ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ　５ｍｏｌ／％、室温、２時間とする。
　また、Ｒ9がＢｏｃ基の場合、ＴＦＡを用いた除去方法が好ましい。
　工程１０で得られた化合物は、工程１１にて原料として用いることができる。
　本実施形態により、第一の実施形態と同様の作用効果が得られる。
　また、本実施形態によれば、原料として一般式（ＩＩ）に示したアミノ酸誘導体および（ＩＩＩ）に示したアミノ酸アルデヒドを用い、ランタノイド系化合物を触媒としたChichibabinピリジン合成を鍵反応とすることにより、デスモシン、イソデスモシンおよびこれらの誘導体を少ない工程数で収率良く得ることができる。また、ピリジン環を安定的に形成するとともに、ピリジン環の側鎖の位置を制御することも可能となる。
　（第三の実施形態）
　以上の実施形態において、一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。たとえば、一または二以上の水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていてもよい。また、一または二以上の炭素原子（12Ｃ）が13Ｃに置換されていてもよい。また、一または二以上の窒素原子（14Ｎ）が15Ｎに置換されていてもよい。一般式（Ｉ）に示した化合物を重水素等により同位体標識することにより、ＣＯＰＤバイオマーカーとして使用しうる化合物を安定的に得ることができる。
　同位体標識される元素は一種類であっても二種類以上であってもよい。また、化合物中の同位体標識される原子の数に特に制限はない。たとえば、一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩を質量分析測定におけるバイオマーカーとして用いる場合、同位体標識された化合物の分子量を、同位体標識される前の化合物の分子量よりもたとえば３以上大きくし、好ましくは４以上大きくする。
　また、同位体標識する位置に特に制限はないが、側鎖の外れやすさの観点からは、ピリジン環の１位（Ｎ位）の側鎖を同位体標識するよりも、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖を同位体標識することが好ましい。また、ピリジン環を構成する窒素または炭素原子を同位体置換してもよい。
　たとえば、一または二以上の水素原子が重水素で置換されるとき、重水素化される位置に特に制限はないが、ピリジン環に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することが好ましく、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することがさらに好ましく、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖において、主鎖を構成する炭素原子に結合する水素原子を重水素化することがより一層好ましい。
　以下、第二の実施形態の場合を例に挙げ、同位体標識方法をさらに具体的に説明する。
　同位体標識の方法に特に制限はないが、たとえば以下のスキーム１～３に示す方法が挙げられる。スキーム１～３中、黒丸（●）は13Ｃを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　スキーム１は、式（Ｉ）に示した化合物中に13ＣおよびＤを導入する例を説明するものである。スキーム１では、アリシン保護体すなわち一般式（ＩＩＩ）に示した化合物中に、13ＣおよびＤをそれぞれ１つずつ導入する。
　一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の合成方法の具体例については、実施例の項で後述するが、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の製造工程中、たとえばWittig反応の際に13Ｃを導入し、ヒドロホウ素化酸化でβ位にＤを導入する。
　そして、工程１１において、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、上記同位体標識されたものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子を同位体置換するとともに、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　スキーム２は、式（Ｉ）に示した化合物中に13Ｃと15Ｎを導入する例を説明するものである。スキーム２では、アリシン保護体すなわち一般式（ＩＩＩ）に示した化合物に13Ｃを１つ導入するとともに、リシン保護体すなわち一般式（ＩＩ）に示した化合物に15Ｎを導入する。
　この方法では、アリシン保護体にWittig反応において13Ｃを導入しておき、これと、市販の15Ｎの入ったリシン保護体とを用いて式（Ｉ）に示した化合物を合成する。Ｄを用いないため同位体率を低下させにくいという点で好ましい。
　そして、工程１１において、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、それぞれ上記同位体標識されたものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子および窒素原子を同位体置換することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　スキーム３は、式（Ｉ）に示した化合物中に４つのＤを導入する例を説明するものである。スキーム３では、アリシン保護体すなわち一般式（ＩＩＩ）に示した化合物に２つのＤを導入する。導入方法として、たとえばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸から２回のヒドロホウ素化酸化をおこなう方法が挙げられる。
　そして、工程１１において、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、上記重水素化したものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することができる。
　以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
　本発明は、以下の態様を含む。
［１］下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
　下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）またはその塩に示される化合物を形成する工程と、
　前記一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程と、
　を含む、製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ4はｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ6はｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｌｎ（ＯＴｆ）3　（ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （上記一般式（Ｖ）中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3およびＲ4と同一であり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、Ｒ7およびＲ8の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基であり、他方は水素原子であって、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、上記一般式（Ｖ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
［２］　［１］に記載の製造方法において、
　下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ3は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3と同一であり、Ｒ9はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であってＲ3とは異なる基である。）
［３］　［１］または［２］に記載の製造方法において、一般式（Ｖ）に示される化合物を形成する前記工程を、アルコールと水との混合溶媒中でおこなう、製造方法。
　以下の例において、各工程で得られた化合物の同定は、ＮＭＲ測定およびＭＳ測定によりおこなった。
　（合成例１）
　本例では、下記スキーム４に示す方法でアリシン保護体である化合物６を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　はじめに、Yohei Koseki他２名、「Efficient synthesis of benzyl 2-(S)-(tert-butoxycarbonyl)amino]-ω-iodoalkanoates」、Tetrahedron: Asymmetry、２０１１年、２２号、５８０－５８６ページに記載の方法に準じて、化合物２９を出発物質として化合物２５を合成した。
化合物３０の合成
　市販のグルタミン酸保護体である化合物２９（５．００ｇ、１．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）を１．５当量加え、混合物を０℃に冷却した。そして、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１当量）およびＭｅＯＣＯＣｌ（１．２当量）を順に添加した。得られた溶液を室温まで温め、０．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＭのＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物３０を５.１６ｇ得た（収率９９％）。
化合物３１の合成
　化合物３０（０．５０ｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．２当量）を加えた。得られた混合物に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（４．０当量）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２０時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）より精製し、無色の油状物として化合物３１を０．６２ｇ得た（収率９７％）。
化合物３２の合成
　化合物３１（２．００ｇ、１．０当量）のＥｔ2Ｏ（６．２ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、これに水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ヘキサン中１Ｍ溶液、１．４当量）を３分間かけて滴下した。反応混合物を５分間攪拌した後、水（１５０μＬ）を加えて反応停止し、室温に戻した。得られた白色濃厚液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）粉末にて濾過し、Ｅｔ2Ｏにて３回洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンを用いた共沸により残留する微量の水を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）より精製し、無色の油状物として化合物３２を１．６６ｇ得た（収率８９％）。
化合物２７の合成
　本例では、化合物３２をWittig反応により増炭し、化合物２７を得た。
　すなわち、メチルトリフェニルホスフィンブロミド（ＭｅＰＰｈ3Ｂｒ、８０７ｍｇ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、－７８℃にてｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６４Ｍ溶液、１．１当量）を滴下した。０℃に昇温し、得られた混合物を１．５時間攪拌した後、得られたイリド溶液に化合物３２（０．７９３ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。０℃にて０．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた。ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をあわせてＮａ2ＳＯ4により乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１９／１）より精製し、無色の油状物として化合物２７を０．５４ｇ得た（収率６８％）。
化合物２５の合成
　化合物２７（０．４５５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これにＮａＢＨ4（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌した後、この溶液にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．３当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２６時間攪拌した。その後、溶液を０℃に冷却し、１Ｍ　ＮａＯＨ（１．５当量）を添加した後、３０％Ｈ2Ｏ2（１．３３ｍＬ）を添加し、３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をあわせてＮａ2ＳＯ4により乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）より精製し、無色の油状物として化合物２５を０．３７７ｇ得た（収率８０％）。
化合物６（2-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid benzyl ester）の合成
　本例では、化合物２５のDess-Martin酸化により、化合物６を得た。
　すなわち、化合物２５（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．８６ｍＬ）に溶かし、０℃にした後、ＤＭＰ（デス－マーチンペルヨージナン、１４５．４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。重曹／チオ硫酸ナトリウム＝１／１の溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で単離精製を行い、化合物６を９８％（９７．６ｍｇ）で得た。
　（合成例２）
　本例では、アリシン保護体である化合物５４（2-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester）を合成した。
（合成例２－１）
　以下の反応式により、化合物５４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　合成例１に準じて、化合物５３を得た。そして、得られた化合物５３（１０４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．１ｍＬ）に溶かし、０℃にした後、ＤＭＰ（デス－マーチンペルヨージナン、１５７．７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。重曹／チオ硫酸ナトリウム＝１／１の溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で単離精製を行い、化合物５４を９９％（１０３ｍｇ）で得た。
（合成例２－２）
　以下のスキーム５に示す手順により化合物５３を合成し、得られた化合物５３から化合物５４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-5-methyl-1-(phenylmethyl) ester （化合物３０）の合成
　以下の式に示すように、化合物３０を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　化合物２９（５．１ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2 （４０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ3Ｎ（１．５当量）を加え、混合溶液を０℃に冷却した。次にＤＭＡＰ（０．１当量）とＭｅＯＣＯＣｌ（１．２当量）を添加した後、室温まで温め、０．５時間攪拌した。反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｍ　ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄後、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。そして、得られた有機層をＮａＳＯ4で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物３０を５．２６ｇで得た（収率９９％）。
N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-5-methyl ester（化合物１１）の合成
　以下の式に示すように、化合物１１を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　化合物３０（４８７ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）に溶かした後、１０ｗｔ％　Ｐｄ／Ｃ（１．０ｍｏｌ％）を加えた。水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応溶液の固形物をセライト濾過にて除去し、減圧濃縮することで化合物１１を３６２ｍｇで得た（収率１００％）。
N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1,1-dimethylethyl)-5-methyl ester（化合物１２）の合成
　以下の式に示すように、化合物１２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　化合物１１（７．０１ｇ）のｔＢｕＯＨ（３５．８ｍＬ）溶液に対して、（Ｂｏｃ）2Ｏ（１．２当量）のｔＢｕＯＨ（１７．９ｍＬ）溶液、ＤＭＡＰ（０．１当量）を順に加えた。室温にて３時間攪拌後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、無色の油状物として化合物１２を６．３７ｇで得た（収率７５％）。
N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1,1-dimethylethyl)-5-methyl ester（化合物１３）の合成
　以下の式に示すように、化合物１３を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　化合物１２（２．２７ｇ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした後、ＤＭＡＰ（０．２当量）を加え、さらに（Ｂｏｃ）2Ｏ（４．０当量）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液を添加した。室温にて、２４時間攪拌後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、無色の油状物として化合物１３を２．３１ｇで得た（収率８２％）。
N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-5-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物１４）の合成
　以下の式に示すように、化合物１４を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　化合物１３（１８４ｍｇ）をＥｔ2Ｏ（４．５ｍＬ）に溶解させた後、－７８℃に冷却した。そして、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．４当量）をゆっくりと添加し、５分間攪拌した。その後、水（１５０μＬ）を加えて、反応を停止させた。得られた反応溶液をセライト濾過にて、精製した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、無色の油状物として化合物１４を１５２ｍｇで得た（収率９８％）。
N,N-[Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester（化合物１５）の合成
　以下の式に示すように、化合物１５を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ＭｅＰＰｈ3Ｂｒ（１．２当量）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ＢｕＬｉ（１．１当量）を添加した。その後、０℃にて１．５時間攪拌した。再び－７８℃に冷却後、反応溶液に対して、化合物１４（６５０ｍｇ）のＴＨＦ（８．２ｍＬ）を加えた。０℃に昇温し、０．５時間攪拌した。そして、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製し、無色の油状物として化合物１５を４７６ｍｇで得た（収率７２％）。
tert-Butyl-2-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-6-hydroxyhexanoate（化合物５３）の合成
　以下の式に示すように、化合物５３を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　化合物１５（４３７ｍｇ）のＴＨＦ（５．３８ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＮａＢＨ4（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌後、さらにＢＦ３・Ｅｔ2Ｏ（１．３当量）を加え、室温にて２１時間攪拌した。そして、再び０℃に冷却後に１Ｍ　ＮａＯＨ（１．５当量）、３０％Ｈ2Ｏ2（１．４１ｍＬ）を順に加えた。混合物を水で希釈した後に、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、白色結晶として化合物５３を３７６ｍｇで得た（収率８２％）。
N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物５４）の合成
　以下の式に示すように、化合物５４を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　化合物５３（８１．５ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）に溶解させた後、ＤＭＰ（１．５当量）を０℃に冷却しながら加えた。その後、１時間攪拌後にＮａＨＣＯ3／Ｎａ2Ｓ2Ｏ3＝１：１の溶液を加えて、反応を停止させた。次にＥｔＯＡｃで３回抽出をした後にＮａＳＯ4で乾燥させた。そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、白色結晶として化合物５４を８９．１ｍｇで得た（収率１００％）。
　本例の方法により、ウレア系の化合物を用いずに式５４の化合物を得ることができた。
　（実施例１）
　本実施例においては、合成例１で得られた化合物６を用いて、イソデスモシンの全合成をおこなった。
化合物４（6-Benzyloxycarbonylamino-2-(S)-tert-butoxycarbonylamino-hexanoic acid tert-butyl ester）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　市販の化合物３（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶かし、０℃にした後Ｏ－ｔＢｕ－Ｎ，Ｎ'－ジイソプロピルイソウレア（１．５７ｇ、１．７７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻し２７時間撹拌した後、再びＯ－ｔＢｕ－Ｎ，Ｎ'－ジイソプロピルイソウレア（１．５７ｇ、１．７７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、２６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し溶媒を留去した後、ショートカラムにて固形物を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で単離精製を行い、化合物４を９８％（１．１２７８ｇ）で得た。
化合物５（6-Amino-2-(S)-tert-butoxycarbonylamino-hexanoic acid tert-butyl ester）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　化合物４（９８．８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）と１０％　Ｐｄ／Ｃ（１２．１ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応溶液の固形物をセライト濾過にて除去し、減圧濃縮することで化合物５を９６％（６６．１ｍｇ）にて得た。生成物はこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
化合物２８（2-(4-(S)-Benzyloxycarbonyl-4-bis-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-benzyloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　化合物５（７．２ｍｇ、２３．８μｍｏｌ）とＰｒ（ＯＴｆ）3（７．０ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を水（１．５９ｍＬ）とメタノール（０．１９ｍＬ）に溶かし、メタノール（０．６０ｍＬ）に溶かした化合物６（４０．９ｍｇ、９３．９μｍｏｌ）を加えた。つまり、本例では、化合物６と化合物５との仕込み組成をモル比で４／１とし、反応溶媒について、水／メタノールを２／１とした。２４時間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を１００ｍＬ、０／１を５０ｍＬ、酢酸エチル／メタノール＝１０／１を１００ｍＬ）で単離精製を行い、化合物２８を２９％（１０．９ｍｇ）で得た。
化合物３９（2-(4-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-4-carboxy-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-bis-tert-butoxycarbonylamino-3-carboxy-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　化合物２８（１８．７ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）と１０％　Ｐｄ／Ｃ（６４．０ｍｇ、６０．２μｍｏｌ）をメタノール（０．３ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気下にて２４時間撹拌した。反応溶液をセライトと中性シリカにて濾過し減圧下濃縮し化合物３９を９５％（１４．９ｍｇ）で得た。生成物はこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
　化合物２（(+)-Isodesmosine）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　化合物３９（１４．９ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と蒸留水の混合溶液（２．４ｍＬ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ＴＦＡ）にて単離精製し、化合物２をｑｕａｎｔ．（定量的収率、８．１ｍｇ）にて得た。
Rf 0.28 [MeOH (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) = 1:9]; [α]D 20 +10.6 (c 0.50, H2O); 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.60 (1H, s, H6), 8.29 (1H, s, H4), 4.58 (2H, m, H7), 4.11 (1H, t, J = 6.1 Hz, H20), 4.05, 4.04 (1H, t, J = 6.1 Hz, H16/24), 4.01 (1H, t, J = 6.1 Hz, H11), 3.12-3.18 (2H, m, H13), 3.04-3.12 (1H, m, H18), 2.97-3.04 (1H, m, H22), 2.87-2.97 (2H, m, H18/22), 2.21-2.36 (4H, m, H19/H23), 2.09-2.21 (2H, m, H15), 1.91-2.07 (4H, m, H8/H10), 1.71-1.91 (2H, m, H14), 1.48-1.68 (2H, m, H9); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 173.1, 172.9, 172.7, 172.6 (C12/17/21/25), 154.3 (C2), 146.8 (C4), 144.0 (C6), 141.1 (C3), 139.3 (C5), 58.6 (C7), 53.6, 53.3, 53.0 (C11/16/20/24), 30.9 (C19/23), 30.3 (C15), 30.0 (C10), 29.1 (C8), 28.6 (C13), 27.9 (C18), 27.8 (C22), 24.4 (C14), 22.0 (C9); ESI-HRMS [M]+ calcd for C24H40N5O8 [M]+ 526.2877, found 526.2877.
　（実施例２）
　実施例１において、化合物５および化合物６から化合物２８を得る際の溶媒組成を変更し、実施例１に準じて合成反応をおこなった。
　すなわち、反応溶媒について、実施例１では水／メタノールを２／１としたのに変えて、本例では水／メタノールを３／１とし、それ以外については実施例１に準じて化合物２８を合成した。
　その結果、本例においても化合物２８を収率２４％で得ることができた。
　（合成例３）
　本例では、化合物５の塩酸塩５'（5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl-ammonium chloride）を得た。
（合成例３－１）
　本例では、化合物４を原料として、化合物５の塩酸塩５'（5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl-ammonium chloride）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　化合物４（４０．０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）と１０％　Ｐｄ／Ｃ（４．８８ｍｇ、４．５８μｍｏｌ）をエタノール（０．３６ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸（０．１ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３．５時間撹拌した。反応溶液の固形物をセライト濾過にて除去し、減圧濃縮することで化合物５'を９４％（２９．２ｍｇ）にて得た。生成物はこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
（合成例３－２）
　本例では、以下のスキーム６に示す手順により、合成例２－２に記載の方法に準じて化合物１２および１８を合成し、さらに式５'の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-5-hydroxy-1,1-dimethylethyl ester（化合物１８）の合成
　以下の式に示すように、化合物１８を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　ＬｉＣｌ（４．０当量）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ4（４．０当量）を加え１０分間撹拌した。－５℃に冷却後、化合物１２（４７５．５ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。その後、室温に昇温し１７時間撹拌した。水を加え反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで３回抽出してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、白色結晶として化合物１８を２９９．２ｍｇで得た（収率６９％）。
5-bromo-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1,1-dimethylethyl ester（化合物１６）の合成
　以下の式に示すように、化合物１６を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　化合物１８（２１０．２ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（７．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＣＢｒ4（１．５当量）とＰＰｈ3（２．０当量）を順に加えて２０分間撹拌した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１で反応を止め、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物１６を２５４．６ｍｇで得た（収率１００％）。
5-cyano-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester（化合物１７）の合成
　以下の式に示すように、化合物１７を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　化合物１６（１３１．２ｍｇ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１．４当量）のＥｔＯＨ／ＨＯ（９：１）（２．４９ｍＬ）溶液を加え、４０度から８０度に温度を徐々に上げて２日間撹拌した。その後、ろ過をして固形物を除去した後、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、無色の油状物として化合物１７を４７．４ｍｇで得た（収率４３％）。
5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl- amine hydrochloride（化合物５'）の合成
　以下の式に示すように、化合物５'を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　化合物１７（４７．４ｍｇ）の2-propanol（３．９７ｍＬ）溶液に１Ｍ　ＨＣｌ（１７５μＬ）、ＰｔＯ2（０．１当量）を順に加え、水素雰囲気下、２気圧で２日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過して固形物を除去した後、減圧濃縮することで黄色の油状物である化合物５'を４８．１ｍｇで得た（収率８９％）。
　本例の方法により、ウレア系の化合物を用いずに式５'の化合物を得ることができた。式１２の化合物から式５'の化合物を得た際の総収率は２６％となった。
　（実施例３）
　本実施例は、デスモシン、イソデスモシンを一挙に合成できたChichibabinピリジン合成に関する。
　具体的には、本実施例においては、合成例２で得られた化合物５４および合成例３で得られた化合物５'を用いて、デスモシンおよびイソデスモシンの全合成をおこなった。
化合物５５（2-(4-(S)-tert-butoxycarbonyl-4-bis-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）および化合物５６（3,5-Bis-(3-(S)-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-4-(4-(S)-tert-butoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　化合物５'（７．５ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）と化合物５４（３８．１ｍｇ、９４．４μｍｏｌ）を水（１．４８ｍＬ）に溶かし、Ｐｒ（ＯＴｆ）3（６．５ｍｇ、１１．１μｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を１００ｍＬ、０／１を１００ｍＬ、酢酸エチル／メタノール＝１０／１を１００ｍＬ）で単離精製を行い、化合物５５を２８％（９．８ｍｇ）、化合物５６を５％（１．９ｍｇ）で得た。
化合物２（イソデスモシン）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　化合物５５（５．１ｍｇ，３．１９μｍｏｌ）にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と蒸留水の混合溶液（０．７８ｍＬ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％　ＴＦＡ）にて単離精製し、化合物２をｑｕａｎｔ．（２．２ｍｇ）にて得た。本実施例においても、ＮＭＲスペクトルおよびＭＳスペクトルから、得られた化合物が化合物２であることが確認された。
化合物１（デスモシン）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　化合物５６（４．５ｍｇ、３．１μｍｏｌ）にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と蒸留水の混合溶液（０．６９ｍＬ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％　ＴＦＡ）にて単離精製し、化合物１を７８％（１．４ｍｇ）にて得た。
Rf 0.22 [MeOH (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) = 1:9]; [α]20 D +9.8 (c 0.10, H2O); 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 8.53 (2H, s, H2/6), 4.50 (2H, t, J = 7.2 Hz, H7), 3.87-3.84 (1H, m, H20), 3.79-3.78 (1H, m, H16), 3.76-3.72, (1H, m, H11), 3.05-2.99 (2H, m, H13), 2.94-2.86 (4H, m, H18/18'), 2.18-2.13 (4H, m, H19/19'), 2.07-2.00 (4H, m, H8/15), 1.90-1.88 (2H, m, H10), 1.67-1.33 (4H, m, H9/14); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 175.1, 174.6 (C12/17/21), 159.2 (C4), 142.3 (C2/6), 140.8 (C3/5), 63.8 (C7), 55.0, 54.9, 54.8 (C11/16/20/20'), 31.7, 31.1 (C8/10/15/19/19'), 30.6 (C8), 28.9 (C13), 25.3 (C9/14); ESI-HRMS (m/z) calcd for C24H40N5O8 [M]+ 526.2877, found 526.2877.
　さらに、化合物５６の仕込量を６．３ｍｇ（４．２４μｍｏｌ）とし、上述の手順および方法に準じて脱保護反応および精製をおこなった。その結果、以下の式に示すように、化合物１すなわちデスモシンが２．８ｍｇ得られた（収率　ｑｕａｎｔ．）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　（実施例４）
　実施例３において、化合物５'および化合物５４から化合物５５、５６を得る際の化合物５'および化合物５４の仕込み組成比を変更し、それ以外については実施例３に準じて合成反応をおこなった。
　また、化合物５'に変えて実施例１で使用した化合物５を用いるとともに、化合物５および化合物５４の仕込み組成比を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
　結果を表１に示す。表１より、原料の仕込み比および溶媒の組成比を調整することにより、デスモシンの合成中間体またはイソデスモシンの合成中間体の収率を調整することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　（実施例５）
　実施例３において、触媒として用いたＬｎ（ＯＴｆ）3の種類を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
　結果を表２に示す。表２より、各種Ｌｎ（ＯＴｆ）3を用いた場合にも、デスモシンの合成中間体およびイソデスモシンの合成中間体が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　（実施例６）
　実施例３において、化合物５'および化合物５４から化合物５５、５６を得る際の化合物５'および化合物５４の仕込み組成比ならびに反応温度を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
　結果を表３に示す。表３より、反応温度を８０℃または１００℃とすることにより、イソデスモシンの合成中間体を選択的に得ることができた。一方、室温または４０℃においては、デスモシンの合成中間体およびイソデスモシンの合成中間体を得ることができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
　（実施例７）
　本例では、ピリジン環を構成する炭素原子および窒素原子が同位体標識されたデスモシン標識体およびイソデスモシン標識体の合成をおこなった。
　[(6)-13C]-N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物２４）の合成手順をスキーム７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　まず、化合物２９を出発物質として、合成例２－２に記載の手順に準じて、スキーム７における化合物１４の合成までをおこなった。
[(6)-13C]-1-tert-butyl-2-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-hexenoate（化合物２２）の合成
　以下の式に示すように、化合物２２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　13ＣＨ3ＰＰｈ3Ｉ（１．２当量）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ＢｕＬｉ（１．１当量）を添加した。その後、０℃にて１．０時間攪拌した。再び－７８℃に冷却後、反応溶液に対して、化合物１４（４１７．２ｍｇ）のＴＨＦ（４．９ｍＬ）溶液を加えた。０℃に昇温し、０．５時間攪拌した。そして、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１８／１）により精製し、無色の油状物として化合物２２を２０６．１ｍｇで得た（収率５０％）。
[(6)-13C]-tert-Butyl-2-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-6-hydroxyhexanoate （化合物２３）の合成
　以下の式に示すように、化合物２３を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　化合物２２（１９２．４ｍｇ）のＴＨＦ（２．３７ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＮａＢＨ4（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌後、さらにＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．３当量）を加え、室温にて２１時間攪拌した。そして、再び０℃に冷却後、１Ｍ　ＮａＯＨ（１．５当量）、３０％Ｈ2Ｏ2（０．６２ｍＬ）を順に加えた。混合物を水で希釈した後に、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、白色結晶として化合物２３を２０１．３ｍｇで得た（収率８２％）。
[(6)-13C]-N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester （化合物２４）の合成
　以下の式に示すように、化合物２４を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　化合物２３（８４．５ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．５２ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＤＭＰ（１．５当量）を加えた。その後、１．５時間攪拌後にＮａＨＣＯ3／Ｎａ2Ｓ2Ｏ3＝１：１の溶液を加えて、反応を停止させた。次にＥｔＯＡｃで３回抽出をした後にＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、白色結晶として化合物２４を７４．５ｍｇで得た（収率８９％）。
　次に、5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl-amine-15N hydrochloride（化合物４２）の合成手順をスキーム８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　まず、化合物２９を出発物質として、合成例３－２に記載の手順に準じて、スキーム８における化合物１６の合成までをおこなった。
5-(cyano-15N)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester（化合物４１）の合成
　以下の式に示すように、化合物４１を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　化合物１６（１１７．１ｍｇ）のＥｔＯＨ（７．０７ｍＬ）溶液に、ＫＣ15Ｎ（１．４当量）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（９：１）（２．０８ｍＬ）溶液を加えた。４０℃から８０℃に温度を徐々に上げて１日間撹拌した。その後、ろ過をして固形物を除去した後、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、無色の油状物として化合物４１を４１．１ｍｇで得た（収率４１％）。
5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl-amine-15N hydrochloride（化合物４２）の合成
　以下の式に示すように、化合物４２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　化合物４１（１９．５ｍｇ）の2-propanol（１．６７ｍＬ）溶液にＨＣｌ溶液（７３．８μＬ）、ＰｔＯ2（０．１当量）を順に加え、水素雰囲気下、２気圧で２日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過して固形物を除去した後、減圧濃縮することで黄色の油状物である化合物４２を２０．８ｍｇで得た（収率９２％）。
　以上により得られた化合物２４および化合物４２を用いてイソデスモシンの同位体標識体の合成をおこなった。
2-{4'-(tert-butoxycarbonyl)-4'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-butyl}-3,5-bis-{3'-(tert-butoxycarbonyl)-3'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-propyl}-1-{5'-(tert-butoxcarbonyl)-5'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl}-pyridinium-13C (2), 13C (4), 13C (6), 15N (1)（化合物４３）の合成
　以下の式に示すように、化合物４３を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　化合物２４（７０．１ｍｇ）に化合物４２（１４．８ｍｇ）を加えた後、蒸留水（２．９ｍＬ）、Ｐｒ（ＯＴｆ）3（０．５当量）を順に加えた。室温にて２４時間撹拌後、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。中性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝１０：１）により精製し、黄色の油状物として化合物４３を１３．２ｍｇで得た（収率２０％）。
2-(4'-(S)-amino-4'-carboxy-butyl)-1-(5''-(S)-amino-5''-carboxy-pentyl)-3,5-bis-(3'''-(S)-amino-3'''-carboxy-propyl)-pyridinium-13C (2), 13C (4), 13C (6), 15N (1), Isodesmosine-13C3, 15N1 （化合物４４）の合成
　以下の式に示すように、化合物４４すなわちイソデスモシンの同位体標識体を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　化合物４３（８．７ｍｇ）にＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９５：１）（１．３３ｍＬ）溶液を加えて室温にて２時間撹拌した。その後、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ＴＦＡ）により精製し、黄色の油状物として化合物４４を４．８ｍｇで得た（収率１００％）。
　本明細書において、以下の略記を用いた。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
ｒｔ：室温
ｈ：時間
ｄ：日
　この出願は、２０１３年２月１日に出願された日本出願特願２０１３－０１８４７３号を基礎とする優先権を主張し、その開示のすべてをここに取り込む。

Claims (5)

  1. 　下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
    　下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
    Ｍ（ＯＴｆ）3　（ＸＩＶ）
    （上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1およびＹ1と同一であり、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、Ｒ17およびＲ18の一方は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＸ2Ｙ2基であり、他方は水素原子であって、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
  2. 　請求項１に記載の製造方法において、前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2のうち、少なくとも１つが保護された基であり、
    　前記一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
  3. 　請求項２に記載の製造方法において、
    　前記一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が、下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩であり、
    　前記一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物である、製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ4はｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ6はｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
  4. 　請求項３に記載の製造方法において、
    　下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ3は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3と同一であり、Ｒ9はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であってＲ3とは異なる基である。）
  5. 　請求項１乃至４いずれか一項に記載の製造方法において、一般式（ＸＶ）に示される化合物を形成する前記工程における反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上１００℃以下とする、製造方法。
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