KR20220149558A - Gpr40 작용제 - Google Patents

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KR20220149558A
KR20220149558A KR1020227033245A KR20227033245A KR20220149558A KR 20220149558 A KR20220149558 A KR 20220149558A KR 1020227033245 A KR1020227033245 A KR 1020227033245A KR 20227033245 A KR20227033245 A KR 20227033245A KR 20220149558 A KR20220149558 A KR 20220149558A
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alkyl
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pharmaceutically acceptable
prodrug
stereoisomer
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KR1020227033245A
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이야수 세바트
슈웬 허
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칼리오페, 인크.
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Publication date
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Abstract

본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 장-뇌 축과 연관된 병태 또는 장애의 치료에 유용한 GPR40 작용제에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 장 제한적 화합물이다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 완전 작용제 또는 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 장애는 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병, 비만, 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 영양 장애, 예를 들면, 짧은 창자 증후군이다.

Description

GPR40 작용제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 28일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/983,438호, 2020년 9월 9일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/076,113호, 2020년 11월 23일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/117,074호, 및 2021년 2월 10일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/147,980호의 이득을 주장하고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정한 실시양태에서, 장-뇌 축(gut-brain axis)과 연관된 병태 또는 장애의 치료에 유용한 유리 지방산 수용체 1(GPR40) 작용제가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 장 제한적(gut-restricted)이고, 장에 위치한 GPR40를 선택적으로 조절한다. 일부 실시양태에서, 병태는 기분 장애, 불안, 우울증, 정동 장애, 조현병, 권태감, 인지 장애, 중독, 자폐증, 간질, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 및 파킨슨병, 루이소체 치매, 우발성 군발 두통, 편두통, 통증을 포함하는 중추신경계(CNS) 장애; 당뇨병 및 이의 합병증, 예를 들면, 만성 신장병/당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증, 및 심혈관 질환, 대사 증후군, 비만, 이상지질혈증, 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 대사 병태; 과식증, 악액질, 신경성 식욕부진, 짧은 창자 증후군, 장 이상, 장 부전 및 다른 식이 장애를 포함하는 식이 및 영양 장애; 염증 장애 및 자가면역 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선 및 셀리악병; 괴사성 소장결장염; 독성 물질, 예를 들면, 방사선 또는 화학요법으로부터 야기된 위장 손상; 환경적 장 기능장애, 자발성 박테리아 복막염을 포함하는 위장 장벽 기능장애의 질환/장애; 기능성 위장 장애, 예를 들면, 과민성 대장 증후군, 기능성 소화불량, 기능성 복부 팽만/팽창, 기능성 설사, 기능성 변비, 및 오피오이드 유도성 변비; 위마비; 메스꺼움 및 구토; 마이크로바이옴 장내 세균 불균형과 관련된 장애, 및 장-뇌 축과 연관된 다른 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그가 본원에 개시된다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
Z는 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, -S(=O)(OR6), -SO2OR6, -C(=O)NHSO2R5, -C(=O)NHSO2N(R6)2, -N(R6)SO2N(R6)2, -N(R6)C(=O)NHSO2(R5), -N(R6)C(=O)NHSO2N(R6)2, -N(R6)C(=NH)NH2, -C(=O)NHNHC(=O)N(R6)2, 또는 -B(OR6)2이고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 플루오로알킬), C3-C6 사이클로알킬, 및 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 플루오로알킬), C3-C6 사이클로알킬, 및 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-RY이고;
각각의 RY는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
L1은 -O-, -NR7-, *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-CH2-NR7-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타내고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 B는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고;
고리 A는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고; 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 RA 치환기로 치환되고;
L2는 결합, C1-C6 알킬렌, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-O-이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, 및 -O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 플루오로알킬, -LA-CN, -LA-OH, -LA-OR10, -LA-NR11R11, -LA-C(=O)R10, -LA-C(=O)OR11, -LA-OC(=O)R11, -LA-C(=O)NR11R11, -LA-NR11C(=O)R11, -LA-NR11C(=O)NR11R11, -LA-OC(=O)NR11R11, -LA-NR11C(=O)OR10, -LA-OC(=O)OR10, -LA-아릴, -LA-헤테로아릴, -LA-(C3-C10 사이클로알킬), 또는 -LA-(3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 플루오로알킬, -LB-CN, -LB-OH, -LB-OR10, -LB-NR11R11, -LB-C(=O)R10, -LB-C(=O)OR11, -LB-OC(=O)R11, -LB-C(=O)NR11R11, -LB-NR11C(=O)R11, -LB-NR11C(=O)NR11R11, -LB-OC(=O)NR11R11, -LB-NR11C(=O)OR10, -LB-OC(=O)OR10, -LB-아릴, -LB-헤테로아릴, -LB-(C3-C10 사이클로알킬), 또는 -LB-(3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 LA 및 LB는 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되거나;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R11은 이들에 결합된 질소와 함께 3 내지 10원의 N-헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환된다.
다양한 변수에 대한 상기 또는 하기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체에서, 기 및 이의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00002
화학식 (II)
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00003
화학식 (III)
상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00004
화학식 (IV)
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -F, 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00005
화학식 (IVa) 화학식 (IVb)
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00006
화학식 (V)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00007
화학식 (Va) 화학식 (Vb)
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00008
화학식 (VI)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIa) 또는 화학식 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00009
화학식 (VIa) 화학식 (VIb)
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIa-i) 또는 화학식 (VIb-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00010
화학식 (VIa-i) 화학식 (VIb-i)
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00011
화학식 (XV)
상기 식에서, W는 N, CH, 또는 CRA이고; 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C7 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, 또는 -OR10이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XVa-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00012
화학식 (XVa-i)
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00013
화학식 (VII)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00014
화학식 (VIIa) 화학식 (VIIb)
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00015
화학식 (VIII)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIIIa) 또는 화학식 (VIIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00016
화학식 (VIIIa) 화학식 (VIIIb)
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00017
화학식 (XIV)
상기 식에서, W는 N, CH, 또는 CRA이고; 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C7 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, 또는 -OR10이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XIVa-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00018
화학식 (XIVa-i)
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.
특정한 실시양태에서, 치료가 필요한 대상체에서 장-뇌 축과 연관된 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 장애는 GPR40 활성과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 장애는 대사 장애이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 장애는 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤혈증, 비알코올성 지방간염, 또는 고혈압이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 장애는 영양 장애이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 장애는 짧은 창자 증후군, 장 이상, 또는 장 부전이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 장 제한적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 낮은 전신 노출을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 TGR5 작용제, GPR119 작용제, SSTR5 길항제, SSTR5 역작용제, CCK1 작용제, PDE4 억제제, DPP-4 억제제, GLP-1 수용체 작용제, GOAT 억제제, 메트포민, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TGR5 작용제, GPR119 작용제, SSTR5 길항제, SSTR5 역작용제 또는 CCK1 작용제는 장 제한적이다.
본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 장-뇌 축과 연관된 병태 또는 장애의 치료에 유용한 GPR40 작용제에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 장 제한적 화합물이다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 완전 작용제 또는 부분 작용제이다.
정의
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 문맥에서 달리 명확하게 기재되지 않는 한, 단수형("a", "an", 및 "the")은 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제들을 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포들) 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 분자량과 같은 물리적 성질 또는 화학식과 같은 화학적 성질에 대하여 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정한 실시양태가 포함되는 것이 의도된다.
숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급되는 숫자 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의(또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치이고, 따라서, 일부 경우에, 숫자 또는 수치 범위는 기재된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 다양할 것이다.
용어 "포함하는(comprising)"(및 관련 용어, 예를 들면, "포함하다" 또는 "포함하고" 또는 "갖는" 또는 "포함하는(including)")은 다른 특정한 실시양태에서, 예를 들면, 기재된 특징으로 "구성되거나" 또는 "본질적으로 구성되는" 본원에 기재된 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시양태를 배제하는 것을 의도하지 않는다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 대조적으로 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다:
본원에서 사용되는 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx를 포함한다. 오직 예로서, "C1-C4"로 지정된 기는 1 내지 4개의 탄소 원자가 있는 잔기, 즉, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기를 나타낸다. 따라서, 오직 예로서, "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자가 있는 알킬기를 나타내고, 즉, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸 중에서 선택된다.
"알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 더 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬 잔기의 sp3-혼성화된 탄소는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 더 긴 알킬기, 예를 들면, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함하지만, 이는 본원에 나타날 때마다, "C1-C6 알킬"과 같은 수치 범위는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, 또는 C1 알킬이다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알킬기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(O)-ORf, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭하고, 여기서 알케닐 잔기의 sp2-혼성화된 탄소 또는 sp3-혼성화된 탄소는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 기는 이중 결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 배열일 수 있고, 두 이성질체 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예는 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐(-C(CH3)=CH2), 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 경우도 포함하지만, 이는 본원에 나타날 때마다, "C2-C6 알케닐"과 같은 수치 범위는 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐, 또는 C2 알케닐이다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알케닐기는 하기 기재된 바와 같이, 예를 들면, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등에 의해 임의로 치환된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알케닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -OC(O)-ORf, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭하고, 여기서 알키닐 잔기의 sp-혼성화된 탄소 또는 sp3-혼성화된 탄소는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합한다. 예는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 경우도 포함하지만, 이는 본원에 나타날 때마다, "C2-C6 알키닐"과 같은 수치 범위는 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐, 또는 C2 알키닐이다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알키닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(O)-ORf, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 불포화를 갖지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소로만 구성된, 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소를 지칭하고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킬렌 쇄의 결합점은 알킬렌 쇄에서 1개의 탄소를 통하거나 쇄에서 임의의 2개의 탄소를 통한다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알킬렌기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(O)-ORf, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소로만 구성된, 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소를 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알케닐렌기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -OC(O)-ORf, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소로만 구성된, 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소를 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알키닐렌기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(O)-ORf, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시" 또는 "알콕실"은 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다.
"아릴"은 수소 원자를 고리 탄소 원자로부터 제거함으로써 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 탄소 원자만을 갖고(즉, 6 내지 18개의 탄소 원자), 여기서 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화된다(즉, 이는 휘켈 이론에 따라 환형, 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 갖는다). 아릴기가 유도되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C6-C10 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예를 들면, "아르알킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORf, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-N+(Ra)3, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORf, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"아릴렌"은 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 상기 기재된 바와 같은 "아릴"기로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다. 아릴렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 일부 실시양태에서, 아릴렌은 페닐렌이다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 아릴렌기는 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"사이클로알킬"은 안정한, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 단환형 또는 다환형 카보사이클 고리를 지칭하고, 이는 융합(아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되는 경우, 사이클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합된다) 또는 브릿지형 고리 시스템을 포함할 수 있다. 대표적인 사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15 사이클로알킬), 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-C10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-C8 사이클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-C6 사이클로알킬), 3 내지 5개의 탄소 원자(C3-C5 사이클로알킬), 또는 3 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 사이클로알킬)를 갖는 사이클로알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 6원의 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 6원의 사이클로알킬이다. 단환형 사이클로알킬은, 에를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환형 사이클로알킬 또는 카보사이클은, 예를 들면, 아다만틸, 노보닐, 데칼리닐, 비사이클로[1.1.1]펜틸, 비사이클로[3.3.0]옥탄, 비사이클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 및 비사이클로[3.3.2]데칸, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORf, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-N+(Ra)3, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORf, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 사이클로알킬을 포함한다는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"사이클로알킬렌"은 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 상기 기재된 바와 같은 "사이클로알킬"기로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 사이클로알킬렌기는 사이클로알킬기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 하이드록시 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이다.
"플루오로알킬"은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다.
"할로알콕시" 또는 "할로알콕실"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕실 라디칼을 지칭한다.
"플루오로알콕시" 또는 "플루오로알콕실"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시 등이다.
"하이드록시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1,2-디하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실 등이다.
"헤테로사이클로알킬"은 2 내지 23개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 24원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템일 수 있고, 이는 융합(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 헤테로사이클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합된다) 또는 브릿지형 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로사이클로알킬 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 헤테로사이클로알킬은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 더 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로사이클로알킬에서 탄소 원자의 갯수에 관하여 언급하는 경우, 헤테로사이클로알킬에서 탄소 원자의 갯수는 헤테로사이클로알킬을 만드는 원자(헤테로원자 포함)(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 뼈대 원자)의 총 갯수와 동일하지 않은 것으로 이해된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORf, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-N+(Ra)3, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORf, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 포함한다는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"N-헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 질소를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 결합점은 헤테로사이클로알킬 라디칼에서 질소 원자를 통한다. N-헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 결합점은 헤테로사이클로알킬 라디칼에서 탄소 원자를 통한다. C-헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클로알킬렌"은 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 상기 기재된 바와 같은 "헤테로사이클로알킬"기로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬렌기는 헤테로사이클로알킬기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 18원의 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이고, 여기서 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되고, 즉, 이는 휘켈 이론에 따라 환형, 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 5 또는 6원의 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 6,5-융합된 이환형 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORf, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-N+(Ra)3, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORf, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함한다는 것을 의미한다. 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"헤테로아릴렌"은 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 상기 기재된 바와 같은 "헤테로아릴"기로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 헤테로아릴렌기는 헤테로아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없고, 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생한 경우와 발생하지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 추가로, 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나(예를 들면, -CH2CH3), 완전히 치환되거나(예를 들면, -CF2CF3), 일치환되거나(예를 들면, -CH2CH2F) 또는 완전한 치환과 일치환 사이의 어느 수준으로 치환될 수 있다(예를 들면, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등). 당업자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 대하여, 이러한 기가 입체적으로 비현실적이고/거나 합성적으로 실현 불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것을 의도하지 않는다(예를 들면, 치환된 알킬은 임의로 치환된 사이클로알킬기를 포함하고, 이는 결국 임의로 치환된 알킬기를 포함하는 것으로 잠재적으로 무한정 정의된다)는 것을 이해할 것이다.
용어 "조절하다" 또는 "조절하는" 또는 "조절"은 특정한 활성, 기능 또는 분자의 양, 품질, 또는 효과의 증가 또는 감소를 지칭한다. 예로서 제한 없이, G 단백질 커플링 수용체의 작용제, 부분 작용제, 역작용제, 길항제, 및 알로스테릭 조절제는 수용체의 조절제이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항진작용(agonism)"은 생물학적 반응을 생성하는, 조절제, 또는 작용제에 의한 수용체 또는 효소의 활성화를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "작용제"는 수용체 또는 표적 효소에 결합하고 수용체 또는 효소를 활성화시켜 생물학적 반응을 생성하는 조절제를 지칭한다. 예로서, "GPR40 작용제"는 이노시톨 포스페이트 축적 검정에서 측정된 바, 약 100 μM 이하의 GPR40 활성에 관한 EC50을 나타내는 화합물을 지칭하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "작용제"는 완전 작용제 또는 부분 작용제를 포함한다.
용어 "완전 작용제"는 작용제가 수용체 또는 효소에서 끌어낼 수 있는 최대 반응으로 수용체 또는 표적 효소에 결합하고 이를 활성화시키는 조절제를 지칭한다.
용어 "부분 작용제"는 완전 작용제에 비하여 수용체 또는 효소에서 최대 반응보다 적은 부분적 효능을 갖는, 수용체 또는 표적 효소에 결합하고 이를 활성화시키는 조절제를 지칭한다.
용어 "양성 알로스테릭 조절제"는 오르토스테릭 결합 부위와 다른 부위에 결합하고 작용제의 효과를 향상시키거나 증폭시키는 조절제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "길항작용"은 조절제 또는 길항제에 의한 수용체 또는 표적 효소의 비활성화를 지칭한다. 예를 들면, 수용체의 길항작용은 분자가 수용체 또는 표적 효소에 결합하는 경우이고, 이는 활성이 발생하지 않도록 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "길항제" 또는 "중성 길항제"는 수용체 또는 표적 효소에 결합하여 생물학적 반응을 차단하는 조절제를 지칭한다. 예로서, "SSTR5 길항제"는 이노시톨 포스페이트 축적 검정에서 측정된 바, 약 100 μM 이하의 SSTR5 활성에 관한 IC50을 나타내는 화합물을 지칭하는데 사용될 수 있다. 길항제는 작용제 또는 역작용제의 부재하에 활성을 갖지 않지만, 이의 활성을 차단할 수 있고, 이는 생물학적 반응의 변화 없음을 유발한다.
용어 "역작용제"는 작용제로서 동일한 수용체 또는 표적 효소에 결합하지만, 그 작용제에 상반되는 약리학적 반응을 유도하는, 즉, 생물학적 반응의 감소를 유도하는 조절제를 지칭한다.
용어 "음성 알로스테릭 조절제"는 오르토스테릭 결합 부위와 다른 부위에 결합하여 작용제의 효과를 감소시키거나 약화시키는 조절제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "EC50"은 생물학적 과정의 50% 활성화 또는 향상에 필요한 성분(예를 들면, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 경우에, EC50은 시험관내 검정에서 기준선과 최대 반응 사이의 중간 반응을 유발하는 작용제의 농도를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 일부 실시양태에서, EC50은 수용체 또는 표적 효소(예를 들면, GPR40)의 50% 활성화에 필요한 작용제(예를 들면, GPR40 작용제)의 농도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "IC50"는 생물학적 과정의 50% 억제에 필요한 성분(예를 들면, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들면, IC50은 적합한 검정에서 결정된 바, 성분의 절반 최대(50%) 억제 농도(IC)를 지칭한다. 일부 경우에, IC50은 시험관내 검정 시스템에서 결정된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 일부 실시양태에서, IC50은 수용체 또는 표적 효소(예를 들면, SSTR5)의 50% 억제에 필요한 조절제(예를 들면, SSTR5 길항제)의 농도를 지칭한다.
용어 "대상체", "개체", 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유류 부류의 임의의 일원: 인간, 비인간 영장류, 예를 들면, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들면, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들면, 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예를 들면, 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "장 제한적"은 위장계에서 주로 활성인 화합물, 예를 들면, GPR40 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 화합물, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제의 생물학적 활성은 위장계에 제한된다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 조절제, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제의 위장 농도는 이의 수용체 또는 표적 효소, 예를 들면, GPR40에 대한 장 제한적 조절제의 IC50 값 또는 EC50 값보다 높은 반면, 상기 장 제한적 조절제, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제의 혈장 수준은 이의 수용체 또는 표적 효소, 예를 들면, GPR40에 대한 장 제한적 조절제의 IC50 값 또는 EC50 값보다 낮다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 화합물, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제는 비전신적이다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 화합물, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제는 비흡수성 화합물이다. 다른 실시양태에서, 장 제한적 화합물, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제는 흡수되지만, 표적 수용체 또는 효소에 대하여 조절제 그 자체보다 유의미하게 덜 활성인 대사물질로 신속하게 대사되고, 즉, "소프트 드러그(soft drug)"이다. 다른 실시양태에서, 장 제한적 화합물, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제는 최소로 흡수되고, 표적 수용체 또는 효소에 대한 조절제 그 자체보다 유의미하게 덜 활성인 대사물질로 신속하게 대사된다.
일부 실시양태에서, 장 제한적 조절제, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제는 비전신적이지만, 대신에 위장계에 국한된다. 예를 들면, 조절제, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제는 장에서는 높은 수준으로, 하지만 혈청에서는 낮은 수준으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 조절제, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제의 전신 노출은, 예를 들면, 혈청 중에서 결합 또는 미결합 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만의 일부 실시양태에서, 장 제한적 조절제, 예를 들면, 장 제한적 GPR40 작용제의 장 노출은, 예를 들면, 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 또는 500000 nM 초과이다. 일부 실시양태에서, 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제는 조절제 그 자체의 불량한 흡수로 인하여, 또는 낮은 전신 순환을 야기하는 혈청 중에서 신속하게 대사되는 조절제의 흡수 때문에, 또는 불량한 흡수 및 혈청 중의 신속한 대사 둘 다로 인하여 장 제한적이다. 일부 실시양태에서, 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제는, 임의로 링커를 통해, 키네토포어(kinetophore)에 공유적으로 결합되고, 이는 조절제의 약동학적 프로파일을 변화시킨다.
특정한 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 소프트 드러그이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "소프트 드러그"는 표적 수용체에 대하여 화합물 그 자체보다 유의미하게 덜 활성인 대사물질로 신속하게 대사되는 생물학적으로 활성인 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 유의미하게 덜 활성인 대사물질로 혈액 중에서 신속하게 대사되는 소프트 드러그이다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 유의미하게 덜 활성인 대사물질로 간에서 신속하게 대사되는 소프트 드러그이다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 유의미하게 덜 활성인 대사물질로 혈액 및 간에서 신속하게 대사되는 소프트 드러그이다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 낮은 전신 노출을 갖는 소프트 드러그이다. 일부 실시양태에서, 대사물질(들)의 생물학적 활성은 소프트 드러그 장 제한적 GPR40 작용제의 생물학적 활성보다 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 또는 1000배 낮다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "키네토포어"는, 임의로 링커를 통해, 소분자 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제에 테더링된 구조적 단위를 지칭하고, 이는 소분자 조절제의 생물학적 활성을 유지하면서 전체 분자를 더 크게 만들고 극성 표면적을 증가시킨다. 키네토포어는 소분자 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제의 약동학적 성질, 예를 들면, 용해도, 흡수, 분산, 제거율 등에 영향을 미치고, 수용체 또는 표적 효소에 대한 결합 또는 회합에 대한 최소한의 변화를 갖는다. 키네토포어를 정의하는 특징은 표적, 예를 들면, 수용체와 이의 상호작용이 아니고, 그보다는 이것이 부착된 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제의 특정한 물리화학적 특성에 대한 이의 효과이다. 일부 경우에, 키네토포어는 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제를 장 제한적으로 만드는데 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "연결된"은 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제, 및 키네토포어 사이의 공유적 연결을 지칭한다. 연결은 공유 결합을 통하거나 "링커"를 통할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "링커"는 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제, 및 키네토포어에 대한 공유 결합에 사용될 수 있는 하나 이상의 이작용성 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 부작점이 이의 수용체 또는 표적 효소에 대한 조절제의 결합을 방해하지 않는 한, 링커는 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제의 임의의 부분에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 절단 불가능하다. 일부 실시양태에서, 링커는 절단 가능하다. 일부 실시양태에서, 링커는 장에서 절단 가능하다. 일부 실시양태에서, 링커의 절단은 생물학적 활성 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제를 장에서 방출한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "위장계"(GI계) 또는 "위장관"(GI관)은 소화의 과정에 포함된 장기 및 시스템을 지칭한다. 위장관은 식도; 위; 십이지장, 공장, 및 회장을 포함하는 소장; 및 맹장, 결장, 및 직장을 포함하는 대장을 포함한다. 본원에서 일부 실시양태에서, GI계는 "장"으로 지칭되고, 이는 위, 소장, 대장, 또는 예를 들면, 십이지장, 공장, 및/또는 결장을 포함하는 소장 및 대장을 의미한다.
장-뇌 축
장-뇌 축은 말초신경계(PNS) 및 내분비, 면역, 및 대사 경로를 통해 위장관(GI관)와 중추신경계(CNS)를 연결하는 양방향 생화학적 신호전달을 지칭한다.
일부 경우에, 장-뇌 축은 GI관; 배근신경절(DRG) 및 장 신경계 및 미주 신경을 포함하는 자율신경계의 교감 및 부교감 아암을 포함하는 PNS; CNS; 및 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 포함하는 신경내분비 및 신경면역 시스템을 포함한다. 장-뇌 축은 신체의 항상성을 유지하는데 중요하고, 중추 및 말초 신경계 및 내분비, 면역, 및 대사 경로를 통해 생리를 조정하고 조절한다.
장-뇌 축은 생리 및 행동의 몇몇 중요한 측면을 조절한다. 장-뇌 축에 의한 조절은 호르몬 및 신경 회로를 통해 발생한다. 장-뇌 축의 이들 호르몬 및 신경 회로의 주요 구성원은 호르몬을 방출하는 고도로 전문화된 분비 장내 세포(장내분비 세포 또는 EEC), 자율신경계(미주 신경 및 장 신경계 포함), 및 중추신경계를 포함한다. 이들 시스템은 생리 및 행동을 조절하는데 고도로 협조된 방식으로 함께 작용한다.
장-뇌 축에서의 결함은 매우 충족되지 않은 요구를 포함하는 다수의 질환과 관련이 있다. 장-뇌 축에 의해 영향을 받는 질환 및 병태는 기분 장애, 불안, 우울증, 정동 장애, 조현병, 권태감, 인지 장애, 중독, 자폐증, 간질, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 및 파킨슨병, 루이소체 치매, 우발성 군발 두통, 편두통, 통증을 포함하는 중추신경계(CNS) 장애; 당뇨병 및 이의 합병증, 예를 들면, 만성 신장병/당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증, 및 심혈관 질환, 대사 증후군, 비만, 이상지질혈증, 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 대사 병태; 과식증, 악액질, 신경성 식욕부진, 짧은 창자 증후군, 장 이상, 장 부전 및 다른 식이 장애를 포함하는 식이 및 영양 장애; 염증 장애 및 자가면역 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 셀리악병, 및 화학요법 요도된 장염 또는 방사선 유도된 장염을 포함하는 장염; 괴사성 소장결장염; 독성 물질, 예를 들면, 방사선 또는 화학요법으로부터 야기된 위장 손상; 환경적 장 기능장애, 자발성 박테리아 복막염을 포함하는 위장 장벽 기능장애의 질환/장애; 기능성 위장 장애, 예를 들면, 과민성 대장 증후군, 기능성 소화불량, 기능성 복부 팽만/팽창, 기능성 설사, 기능성 변비, 및 오피오이드 유도성 변비; 위마비; 메스꺼움 및 구토; 마이크로바이옴 장내 세균 불균형과 관련된 장애, 및 장-뇌 축과 관련된 다른 병태를 포함한다.
장-뇌 축에서의 GPR40
GPR40로도 알려진 유리 지방산 수용체 1(FFA1, FFAR1)은 클래스 A G-단백질 커플링 수용체이다. 이러한 막 단백질은 유리 지방산에 결합하여 에너지 항상성을 조절하는 영양 센서로서 작용한다. 일부 경우에, GPR40은 장내분비 세포 및 췌장 섬 β 세포에서 발현된다. 일부 경우에, GPR40은 장내분비 세포에서 발현된다. 장쇄 지방산에 대한 몇몇 천연 발생 매질은 GPR40에 대한 리간드로서 작용한다. GPR40 작용제 또는 부분 작용제는 대사 질환, 예를 들면, 비만, 당뇨병, 및 NASH, 및 장-뇌 축과 연관된 다른 질환의 치료에 유용할 수 있다.
일부 경우에, GPR40의 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제 또는 부분 작용제는 인슐린 분비를 유도한다. 일부 경우에, GPR40의 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제 또는 부분 작용제는 세포액 Ca2+의 증가를 유도한다. 일부 경우에, GPR40의 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제 또는 부분 작용제는 세포내 cAMP의 더 높은 수준을 유도한다. 일부 경우에, GPR40 조절은 장내분비 세포에서 일어난다. 일부 경우에, GPR40의 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제 또는 부분 작용제는 GLP-1, GLP-2, GIP, PYY, CCK, 또는 다른 호르몬의 분비를 유도한다. 일부 경우에, GPR40의 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제는 GLP-1, GIP, CCK 또는 PYY의 분비를 유도한다. 일부 경우에, GPR40의 조절제, 예를 들면, GPR40 작용제는 GLP-1의 분비를 유도한다.
치료가 필요한 개체에서 장-뇌 축과 연관된 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 개체에게 GPR40 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, GPR40 수용체 조절제는 GPR40 작용제 또는 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, GPR40 수용체 조절제는 GPR40 작용제이다. 일부 실시양태에서, GPR40 수용체 조절제는 GPR40 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, GPR40 수용체 조절제는 GPR40 양성 알로스테릭 조절제이다. 일부 실시양태에서, GPR40 조절제는 장 제한적 GPR40 조절제이다. 일부 실시양태에서, GPR40 조절제는 소프트 드러그이다.
일부 실시양태에서, 장-뇌 축과 연관된 병태 또는 장애는 기분 장애, 불안, 우울증, 정동 장애, 조현병, 권태감, 인지 장애, 중독, 자폐증, 간질, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 및 파킨슨병, 루이소체 치매, 우발성 군발 두통, 편두통, 통증을 포함하는 중추신경계(CNS) 장애; 당뇨병 및 이의 합병증, 예를 들면, 만성 신장병/당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증, 및 심혈관 질환, 대사 증후군, 비만, 이상지질혈증, 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 대사 병태; 과식증, 악액질, 신경성 식욕부진, 짧은 창자 증후군, 장 이상, 장 부전 및 다른 식이 장애를 포함하는 식이 및 영양 장애; 염증 장애 및 자가면역 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 셀리악병, 및 화학요법 요도된 장염 또는 방사선 유도된 장염을 포함하는 장염; 괴사성 소장결장염; 독성 물질, 예를 들면, 방사선 또는 화학요법으로부터 야기된 위장 손상; 환경적 장 기능장애, 자발성 박테리아 복막염을 포함하는 위장 장벽 기능장애의 질환/장애; 기능성 위장 장애, 예를 들면, 과민성 대장 증후군, 기능성 소화불량, 기능성 복부 팽만/팽창, 기능성 설사, 기능성 변비, 및 오피오이드 유도성 변비; 위마비; 메스꺼움 및 구토; 마이크로바이옴 장내 세균 불균형과 관련된 장애, 장-뇌 축과 관련된 다른 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 병태는 대사 장애이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤혈증, 비알코올성 지방간염, 또는 고혈압이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 당뇨병이다. 다른 실시양태에서, 대사 장애는 비만이다. 다른 실시양태에서, 대사 장애는 비알코올성 지방간염이다. 일부 실시양태에서, 장-뇌 축과 연관된 병태는 영양 장애이다. 일부 실시양태에서, 영양 장애는 짧은 창자 증후군, 장 이상, 또는 장 부전이다. 일부 실시양태에서, 영양 장애는 짧은 창자 증후군이다. 일부 실시양태에서, 장-뇌 축과 연관된 병태는 장염이다. 일부 실시양태에서, 장-뇌 축과 연관된 병태는 화학요법 요도된 장염 또는 방사선 유도된 장염이다. 일부 실시양태에서, 장-뇌 축과 연관된 병태는 체중 감소이거나 체중 증가 또는 체중 재증가의 방지이다. 일부 실시양태에서, 장-뇌 축과 연관된 병태는 비만대사 수술 후 체중 감소이거나 체중 증가 또는 체중 재증가의 방지이다. 일부 실시양태에서, 장-뇌 축과 연관된 병태는 비만대사 수술을 받은 적이 있는 대상체의 체중 감소이거나 체중 증가 또는 체중 재증가의 방지이다.
장 제한적 조절제
일부 경우에, 유리한, 장에 의해 구동된 효과와 GPR40 작용제의 전신 효과의 차이는 질환의 치료를 위하여 GPR40 작용제를 개발하는데 중요할 것이다.
일부 경우에, GPR40 작용제에 의한 GPR40의 활성화는 췌장 베타 세포에서 유리 지방산의 지방독성(lipotoxicity)을 재현한다. 일부 경우에, GPR40 작용제에 의한 GPR40의 활성화는 베타 세포 변성, 섬 인슐린 고갈, 포도당 불내성 및 고혈당증을 야기한다. 일부 경우에, GPR40 작용제에 의한 베타 세포에 대한 해로운 효과는 ER 스트레스 및 NF-kB 신호전달 경로를 통해 매개될 수 있다. 일부 경우에, 유리한, 장에 의해 구동된 효과와 베타 세포 기능 및 생존능에 대한 GPR40 작용제의 해로운 전신 효과의 차이는 질환의 치료를 위하여 GPR40 작용제를 개발하는데 중요할 것이다.
일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 장 제한적이다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 혈류에서 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 생체 이용 불가능하도록 설계된다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 장에서 GPR40 활성을 활성화하고 실질적으로 비전신적이도록 설계된다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 낮은 전신 노출을 갖는다.
일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 낮은 경구 생체이용률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 < 40% 경구 생체이용률, < 30% 경구 생체이용률, < 20% 경구 생체이용률, < 10% 경구 생체이용률, < 8% 경구 생체이용률, < 5% 경구 생체이용률, < 3% 경구 생체이용률, 또는 < 2% 경구 생체이용률을 갖는다.
일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 미결합 혈장 수준은 GPR40에 대한 GPR40 작용제의 EC50 값보다 낮다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 미결합 혈장 수준은 GPR40에 대한 장 제한적 GPR40 작용제의 EC50 값보다 유의미하게 낮다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제의 미결합 혈장 수준은 GPR40에 대한 장 제한적 GPR40 작용제의 EC50 값보다 2배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 또는 100배 낮다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제의 미결합 혈장 수준은 GPR40에 대한 장 제한적 GPR40 작용제의 EC50 값보다 2배 크거나, 10배 크거나, 20배 크거나, 30배 크거나, 40배 크거나, 50배 크거나, 100배 크다.
일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 낮은 전신 노출을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 전신 노출은, 예를 들면, 혈청 중에서 결합 또는 미결합으로 500 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 전신 노출은, 예를 들면, 혈청 중에서 결합 또는 미결합으로 500 ng/mL 미만, 200 ng/mL 미만, 100 ng/mL 미만, 50 ng/mL 미만, 20 ng/mL 미만, 10 ng/mL 미만, 또는 5 ng/mL 미만이다.
일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 낮은 췌장 노출을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 췌장 노출은, 예를 들면, 췌장에서 500 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 췌장 노출은, 예를 들면, 췌장에서 500 ng/mL 미만, 200 ng/mL 미만, 100 ng/mL 미만, 50 ng/mL 미만, 20 ng/mL 미만, 10 ng/mL 미만, 또는 5 ng/mL 미만이다.
일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 낮은 투과성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 낮은 장 투과성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 투과성은, 예를 들면, 5.0×10-6 cm/s 미만, 2.0×10-6 cm/s 미만, 1.5×10-6 cm/s 미만, 1.0×10-6 cm/s 미만, 0.75×10-6 cm/s 미만, 0.50×10-6 cm/s 미만, 0.25×10-6 cm/s 미만, 0.10×10-6 cm/s 미만, 또는 0.05×10-6 cm/s 미만이다.
일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 낮은 흡수율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 흡수율은 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만이다.
일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 높은 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 혈장에서 8시간 미만, 6시간 미만, 4시간 미만, 3시간 미만, 120분 미만, 90분 미만, 60분 미만, 45분 미만, 30분 미만, 또는 15분 미만 내에 검출 불가능하다.
일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 투여시 신속하게 대사된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 내부 에스테르는 투여시 신속하게 절단된다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제는 짧은 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 반감기는 8시간 미만, 6시간 미만, 4시간 미만, 3시간 미만, 120분 미만, 90분 미만, 60분 미만, 45분 미만, 30분 미만, 또는 15분 미만이다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 대사물질은 빠른 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 대사물질은 8시간 미만, 6시간 미만, 4시간 미만, 3시간 미만, 120분 미만, 90분 미만, 60분 미만, 45분 미만, 30분 미만, 또는 15분 미만 내에 검출 불가능하다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 대사물질은 낮은 생체 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 대사물질의 EC50 값은 GPR40에 대한 장 제한적 GPR40 작용제의 EC50 값보다 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 100배, 500배, 또는 1000배 높다. 일부 실시양태에서, 장 제한적 GPR40 작용제의 대사물질은 빠른 청소율 및 낮은 생체 활성을 갖는다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, GPR40 조절제는 장 제한적이다. 일부 실시양태에서, GPR40 조절제는 장 제한적 GPR40 작용제이다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 장 제한적 GPR40 완전 작용제이다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 장 제한적 GPR40 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 키네토포어에 공유적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 링커를 통해 키네토포어에 공유적으로 결합한다.
화합물
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그가 본원에 개시된다:
Figure pct00019
화학식 (I)
상기 식에서,
Z는 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, -S(=O)(OR6), -SO2OR6, -C(=O)NHSO2R5, -C(=O)NHSO2N(R6)2, -N(R6)SO2N(R6)2, -N(R6)C(=O)NHSO2(R5), -N(R6)C(=O)NHSO2N(R6)2, -N(R6)C(=NH)NH2, -C(=O)NHNHC(=O)N(R6)2, 또는 -B(OR6)2이고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 플루오로알킬), C3-C6 사이클로알킬, 및 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 플루오로알킬), C3-C6 사이클로알킬, 및 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-RY이고;
각각의 RY는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
L1은 -O-, -NR7-, *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-CH2-NR7-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타내고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 B는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고;
고리 A는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고; 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 RA 치환기로 치환되고;
L2는 결합, C1-C6 알킬렌, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-O-이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, 및 -O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 플루오로알킬, -LA-CN, -LA-OH, -LA-OR10, -LA-NR11R11, -LA-C(=O)R10, -LA-C(=O)OR11, -LA-OC(=O)R11, -LA-C(=O)NR11R11, -LA-NR11C(=O)R11, -LA-NR11C(=O)NR11R11, -LA-OC(=O)NR11R11, -LA-NR11C(=O)OR10, -LA-OC(=O)OR10, -LA-아릴, -LA-헤테로아릴, -LA-(C3-C10 사이클로알킬), 또는 -LA-(3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 플루오로알킬, -LB-CN, -LB-OH, -LB-OR10, -LB-NR11R11, -LB-C(=O)R10, -LB-C(=O)OR11, -LB-OC(=O)R11, -LB-C(=O)NR11R11, -LB-NR11C(=O)R11, -LB-NR11C(=O)NR11R11, -LB-OC(=O)NR11R11, -LB-NR11C(=O)OR10, -LB-OC(=O)OR10, -LB-아릴, -LB-헤테로아릴, -LB-(C3-C10 사이클로알킬), 또는 -LB-(3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 LA 및 LB는 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되거나;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R11은 이들에 결합된 질소와 함께 3 내지 10원의 N-헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-RY이고; 여기서 Y1, Y2, Y3, 및 Y4 중 1 또는 2개는 N이다. 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4 중 1개는 N이다. 일부 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-RY이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이고, Y1, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-RY이다. 일부 실시양태에서, Y3은 N이고, Y1, Y2, 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-RY이다. 일부 실시양태에서, Y4는 N이고, Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 CH, 또는 C-RY이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-RY이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 각각의 RY는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RY는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RY는 F이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-RY이고; 각각의 RY는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 CF이다. 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다. 일부 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 CH이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이고, Y1, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 CH이다. 일부 실시양태에서, Y3은 N이고, Y1, Y2, 및 Y4는 각각 독립적으로 CH이다. 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각의 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00020
화학식 (2)
일부 실시양태에서, Y2는 CH 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00021
화학식 (II)
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, F, 또는 -CH3이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R4는 사이클로프로필이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬이고; R4는 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00022
화학식 (3)
상기 식에서, Y2는 CH 또는 N이고; R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00023
화학식 (III)
상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, -F, 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -F, 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (2), 또는 (3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00024
화학식 (4)
상기 식에서, Y2는 CH 또는 N이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -F, 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00025
화학식 (IV)
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -F, 또는 메틸이다.
화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-C(O)- 또는 *-C(O)-NR7-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2- 또는 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00026
화학식 (IVa) 화학식 (IVb)
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-C10 사이클로알킬렌 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-C10 사이클로알킬렌 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 이환형 카보사이클 또는 이환형 헤테로사이클이다. 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 이환형 카보사이클 또는 이환형 헤테로사이클이고; 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환된다. 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 이환형 헤테로사이클이고; 여기서 이환형 헤테로사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환된다. 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 이환형 카보사이클이고; 여기서 이환형 카보사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 A는 아릴, 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 아릴, 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 RA 치환기로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-C10 사이클로알킬렌, 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고; 고리 A는 아릴, 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 RA 치환기로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고; 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이고; 여기서 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고; 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 치환되지 않은 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 치환되지 않은 피페리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 치환되지 않은 피롤리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 치환되지 않은 아제티디닐렌이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-C6 사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-C6 사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고; 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 사이클로헥실렌이고; 여기서 사이클로헥실렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고; 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 치환되지 않은 사이클로헥실렌이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 F, Cl, Br, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 또는 3개의 RA 치환기로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 -OH, C1-C6 알킬, 및 -O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고; 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이고; L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 -OH, C1-C6 알킬, 및 -O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고; 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 또는 3개의 RA 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (2), (3), 또는 (4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (5)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00027
화학식 (5)
상기 식에서, Y2는 CH 또는 N이고; p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CH이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00028
화학식 (V)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (V-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00029
화학식 (V-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (V-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00030
화학식 (V-ii)
화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-C(O)- 또는 *-C(O)-NR7-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2- 또는 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00031
화학식 (Va) 화학식 (Vb)
일부 실시양태에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (Va)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Va)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (Va-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00032
화학식 (Va-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (Vb-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00033
화학식 (Vb-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (Va)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (Va-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00034
화학식 (Va-ii)
일부 실시양태에서, 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (Vb-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00035
화학식 (Vb-ii)
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (2), (3), 또는 (4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (6)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00036
화학식 (6)
상기 식에서, Y2는 CH 또는 N이고; p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CH이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00037
화학식 (VI)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VI-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00038
화학식 (VI-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VI-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00039
화학식 (VI-ii)
화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-C(O)- 또는 *-C(O)-NR7-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2- 또는 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIa) 또는 화학식 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00040
화학식 (VIa) 화학식 (VIb)
일부 실시양태에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIa-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00041
화학식 (VIa-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIb-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00042
화학식 (VIb-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIa-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00043
화학식 (VIa-ii)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIb-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00044
화학식 (VIb-ii)
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (2), (3), 또는 (4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (7)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00045
화학식 (7)
상기 식에서, Y2는 CH 또는 N이고; p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CH이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00046
화학식 (VII)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VII-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00047
화학식 (VII-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VII-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00048
화학식 (VII-ii)
화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)-NR7-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (VII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00049
화학식 (VIIa) 화학식 (VIIb)
일부 실시양태에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (VII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIa-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00050
화학식 (VIIa-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIb-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00051
화학식 (VIIb-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIa-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00052
화학식 (VIIa-ii)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIb-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00053
화학식 (VIIb-ii)
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), 또는 (IVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-C6 사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고; 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이고; L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 -OH, C1-C6 알킬, 및 -O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고; 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 또는 3개의 RA 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (2), (3), 또는 (4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (8)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00054
화학식 (8)
상기 식에서, Y2는 CH 또는 N이고; p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CH이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00055
화학식 (VIII)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIII-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00056
화학식 (VIII-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIII-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00057
화학식 (VIII-ii)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIII-iii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00058
화학식 (VIII-iii)
화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-C(O)- 또는 *-C(O)-NR7-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2- 또는 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIIa) 또는 화학식 (VIIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00059
화학식 (VIIIa) 화학식 (VIIIb)
일부 실시양태에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIIa-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00060
화학식 (VIIIa-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIIa-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00061
화학식 (VIIIa-ii)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIIa-iii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00062
화학식 (VIIIa-iii)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIIb-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00063
화학식 (VIIIb-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIIb-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00064
화학식 (VIIIb-ii)
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (VIIIb-iii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00065
화학식 (VIIIb-iii)
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (2), (3), (4), 또는 (8)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (14)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00066
화학식 (14)
상기 식에서, Y2는 CH 또는 N이고; p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; W는 N, CH, 또는 CRA이고; n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CH이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이다. 일부 실시양태에서, W는 CRA이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고, Y2는 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XIV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00067
화학식 (XIV)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; W는 N, CH, 또는 CRA이고; n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서 W는 N이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이다. 일부 실시양태에서, W는 CRA이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (XIV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XIV-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00068
화학식 (XIV-i)
일부 실시양태에서, 화학식 (XIV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XIV-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00069
화학식 (XIV-ii)
일부 실시양태에서, 화학식 (XIV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XIV-iii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00070
화학식 (XIV-iii)
화학식 (XIV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-C(O)- 또는 *-C(O)-NR7-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2- 또는 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (VIII), 또는 (XIV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XIVa) 또는 화학식 (XIVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00071
화학식 (XIVa) 화학식 (XIVb)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; W는 N, CH, 또는 CRA이고; n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이다. 일부 실시양태에서, W는 CRA이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (VIII), 또는 (XIV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XIVa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XIVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (XIVa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XIVa-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00072
화학식 (XIVa-i)
일부 실시양태에서, W는 N, CH, 또는 CRA이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C7 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, 또는 -OR10이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, 또는 -OR10이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C7 알킬, C1-C4 플루오로알킬, 또는 -OR10이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, 또는 -OR10이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C7 알킬, -OH, 또는 -OR10이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -OH, 또는 -OR10이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C7 알킬, 또는 -OR10이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 또는 -OR10이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (XIVa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XIVa-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00073
화학식 (XIVa-ii)
상기 식에서, W는 N 또는 CH이고; X는 할로겐이고; R10은 C1-C10 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (2), (3), (4), 또는 (8)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (15)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00074
화학식 (15)
상기 식에서, Y2는 CH 또는 N이고; p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; W는 N, CH, 또는 CRA이고; n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CH이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이다. 일부 실시양태에서, W는 CRA이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고, Y2는 N이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고, Y2는 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00075
화학식 (XV)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; W는 N, CH, 또는 CRA이고; n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이다. 일부 실시양태에서, W는 CRA이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (XV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XV-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00076
화학식 (XV-i)
화학식 (XV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-NR7-C(O)- 또는 *-C(O)-NR7-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2- 또는 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-O-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L1은 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (VIII), 또는 (XV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XVa) 또는 화학식 (XVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00077
화학식 (XVa) 화학식 (XVb)
상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; W는 N, CH, 또는 CRA이고; n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이다. 일부 실시양태에서, W는 CRA이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 N이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이고; n은 2이고; p는 2이고; q는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (VIII), 또는 (XV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XVa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (XVa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XVa-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00078
화학식 (XVa-i)
일부 실시양태에서, W는 N, CH, 또는 CRA이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C7 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, 또는 -OR10이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, 또는 -OR10이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C7 알킬, C1-C4 플루오로알킬, 또는 -OR10이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, 또는 -OR10이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 또는 -OCF3. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C7 알킬, -OH, 또는 -OR10이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C7 알킬, -OH, 또는 -OR10이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C7 알킬, 또는 -OR10이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 -OR10이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (XVa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 화학식 (XVa-ii)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00079
화학식 (XVa-ii)
상기 식에서, W는 N 또는 CH이고; RA는 C1-C7 알킬이고; R10은 C1-C10 알킬이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XVa), 또는 (XVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, -S(=O)(OR6), -SO2OR6, -C(=O)NHSO2R5이다. 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, -S(=O)(OR6), 또는 -SO2OR6이다. 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, 또는 -SO2OR6이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XVa), 또는 (XVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 -F, -Cl, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)(CH2CH3)이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XVa), 또는 (XVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 -F, -Cl, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)(CH2CH3)이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XVa), 또는 (XVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, -S(=O)(OR6), -SO2OR6, -C(=O)NHSO2R5이고; R5는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 -F, -Cl, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고; 각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 -F, -Cl, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XVa), 또는 (XVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, -S(=O)(OR6), 또는 -SO2OR6이고; R5는 C1-C6 알킬이고; 각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XVa), 또는 (XVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, 또는 -SO2OR6이고; R5는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)(CH2CH3)이고; 각각의 R6은 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)(CH2CH3)이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XVa), 또는 (XVb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(H)OH, -P(=O)(CH3)OH, -P(=O)(CH2CH3)OH, -PO3H2, -P(=O)(OCH3)(OH), -S(=O)OH, -SO2OH, 또는 -C(=O)NHSO2CH3이다. 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(CH3)OH, 또는 -SO2OH이다. 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(CH3)OH이다. 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(H)OH이다. 일부 실시양태에서, Z는 -P(=O)(CH2CH3)OH이다. 일부 실시양태에서, Z는 -PO3H2이다. 일부 실시양태에서, -P(=O)(OCH3)(OH)이다. 일부 실시양태에서, Z는 -S(=O)OH이다. 일부 실시양태에서, Z는 -SO2OH이다. 일부 실시양태에서, Z는 -C(=O)NHSO2CH3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 단환형 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R11은 이들에 결합된 질소와 함께 3 내지 6원의 N-헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 헤테로사이클로알킬은은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R11은 이들에 결합된 질소와 함께 3 내지 6원의 N-헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 단환형 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되거나; 동일한 질소 원자 상의 2개의 R11은 이들에 결합된 질소와 함께 3 내지 6원의 N-헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환된다.
다양한 변수에 대하여 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체에서, 기 및 이의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는
Figure pct00080
Figure pct00081
로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는
Figure pct00082
Figure pct00083
로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그이다.
화합물의 추가 형태
추가로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 "기하 이성질체"로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E), 및 추잠멘(zusammen)(Z) 이성질체 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질화가 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함하는 몇몇 요인에 따라 좌우된다. 호변이성질체 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00084
일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 각각의 중심은 (R)-배열 또는 (S)-배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계로부터 야기된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물, 조합, 또는 상호 전환은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 이의 개별적인 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 착물이 바람직하다(예를 들면, 결정질 부분입체이성질체 염). 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물리적 성질(예를 들면, 융점, 비등점, 용해도, 반응도 등)을 갖고, 이러한 비유사성을 이용하여 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게는, 용해도 차이를 기반으로 한 단리/분할 기술에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 라세미화를 야기하지 않을 것인 임의의 실제적인 수단에 의해, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 분할제와 함께 회수된다.
용어 "위치 이성질체"는 중심 고리 주변의 구조적 이성질체, 예를 들면, 벤젠 고리 주변의 오르토-, 메타-, 및 파라-이성질체를 지칭한다.
본원에 기재된 방법 및 제제화는 본원에 기재된 화합물의 N-옥사이드(적절한 경우), 결정질 형태(또한 다형체로도 공지됨), 또는 약학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 가진 이러한 화합물의 활성 대사물질의 사용을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염을 둘 다 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 생물학적이지 않거나 그렇지 않으면 바람직하지 않고, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 함께 형성된, 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 보유한 염을 지칭한다. 유기산, 예를 들면, 지방족 모노- 및 디칼복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 함께 형성된 염이 또한 포함되고, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 따라서 예시적인 염은 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노산의 염, 예를 들면, 아르기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트가 고려된다(예를 들면, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19(1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 원하는 산의 충분한 양과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적이지 않거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은, 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유한 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예를 들면, 알칼리 및 알칼리 토 금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 문헌[Berge et al.]을 참조한다.
"프로드러그"는, 일부 실시양태에서, 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 활성 화합물로 전환되는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 프로드러그는 약학적으로 허용되는 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 프로드러그는 전형적으로 대상체에 투여할 때는 불활성이지만, 예를 들면, 가수분해에 의해, 생체 내에서 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(예를 들면, 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam] 참조).
프로드러그의 논의는 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
용어 "프로드러그"는 또한 이러한 프로드러그가 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체 내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유적으로 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 프로드러그는 변형이 일상적인 조작 또는 생체 내에서 모 활성 화합물로 절단되는 방식으로 활성 화합물 중에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조된다. 프로드러그는 활성 화합물의 프로드러그를 포유동물 대상체에게 투여시, 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노, 유리 카복시, 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 임의의 기에 하이드록시, 아미노, 카복시, 또는 머캅토 기가 결합된 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 활성 화합물의 알코올 또는 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"약학적으로 허용되는 용매화물"은 용매 부가 형태인 물질의 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하고, 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과 함께 제조되는 과정 동안 형성된다. "수화물"은 용매가 물인 경우에 형성되거나, "알코올레이트"는 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 본원에 제공된 화합물은 임의로 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다.
본원에 기재된 화합물은, 일부 실시양태에서, 상이한 풍부한 동위원소 형태, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 형태로 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소화된다. 이러한 중수소화된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 과정에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및/또는 효율을 개선시킬 수 있고, 따라서 약물의 작용 기간을 증가시킬 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 교체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 교체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위에 속한다.
본 개시내용의 화합물은 임의로 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유한다. 예를 들면, 화합물은 동위원소, 예를 들면, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 표지화될 수 있다. 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 17O, 18O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I에 의한 동위원소 치환은 모두 고려된다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변수는 방사성이든 아니든 본 발명의 범위에 포함된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 모두가 2H 원자로 교체된다. 중수소 함유 화합물의 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서 중수소 치환된 화합물은 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 바와 같은 다양한 방법을 사용하여 합성된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광성 잔기, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지화된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 실질적으로 순수하고, 즉, 다른 유기 소분자, 예를 들면, 오염 중간체 또는 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성된 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.
화합물의 제조
본원에 기재된 화합물은 표준 합성 기술을 사용하거나 또는 본원에 기재된 방법과 조합하여 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성된다.
달리 기재되지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다.
화합물은 표준 유기 화학 기술, 예를 들면, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc]에 기재된 것들을 사용하여 제조된다. 본원에 기재된 합성 변형에 대한 대안적인 반응 조건은 용매, 반응 온도, 반응 시간의 변화 뿐만 아니라 상이한 화학적 시약 및 다른 반응 조건을 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 실시예에 개략적으로 기재된 바와 같이 제조된다.
약학 조성물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GPR40 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, GPR40 작용제는 선택된 투여 경로, 예를 들면, 경구 투여, 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 표준 약학 관례를 기반으로 선택된 약학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체(또한 본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다.
약학 조성물에서 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
조합 요법
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그를 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로 투여하는 것이 적절하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 TGR5 작용제, GPR119 작용제, SSTR5 길항제, SSTR5 역작용제, CCK1 작용제, PDE4 억제제, DPP-4 억제제, GLP-1 수용체 작용제, 그렐린 O-아실트랜스페라제(GOAT) 억제제, 메트포민, 또는 이의 조합과 조합으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 항당뇨병제를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 항비만제를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 영양 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 제제를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 TGR5 작용제의 예는 INT-777, XL-475, SRX-1374, RDX-8940, RDX-98940, SB-756050, 및 제WO-2008091540호, 제WO-2010059853호, 제WO-2011071565호, 제WO-2018005801호, 제WO-2010014739호, 제WO-2018005794호, 제WO-2016054208호, 제WO-2015160772호, 제WO-2013096771호, 제WO-2008067222호, 제WO-2008067219호, 제WO-2009026241호, 제WO-2010016846호, 제WO-2012082947호, 제WO-2012149236호, 제WO-2008097976호, 제WO-2016205475호, 제WO-2015183794호, 제WO-2013054338호, 제WO-2010059859호, 제WO-2010014836호, 제WO-2016086115호, 제WO-2017147159호, 제WO-2017147174호, 제WO-2017106818호, 제WO-2016161003호, 제WO-2014100025호, 제WO-2014100021호, 제WO-2016073767호, 제WO-2016130809호, 제WO-2018226724호, 제WO-2018237350호, 제WO-2010093845호, 제WO-2017147137호, 제WO-2015181275호, 제WO-2017027396호, 제WO-2018222701호, 제WO-2018064441호, 제WO-2017053826호, 제WO-2014066819호, 제WO-2017079062호, 제WO-2014200349호, 제WO-2017180577호, 제WO-2014085474호에 개시된 것들을 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 GPR119 작용제의 예는 DS-8500a, HD-2355, LC34AD3, PSN-491, HM-47000, PSN-821, MBX-2982, GSK-1292263, APD597, DA-1241, 및 제WO-2009141238호, 제WO-2010008739호, 제WO-2011008663호, 제WO-2010013849호, 제WO-2012046792호, 제WO-2012117996호, 제WO-2010128414호, 제WO-2011025006호, 제WO-2012046249호, 제WO-2009106565호, 제WO-2011147951호, 제WO-2011127106호, 제WO-2012025811호, 제WO-2011138427호, 제WO-2011140161호, 제WO-2011061679호, 제WO-2017175066호, 제WO-2017175068호, 제WO-2015080446호, 제WO-2013173198호, 제US-20120053180호, 제WO-2011044001호, 제WO-2010009183호, 제WO-2012037393호, 제WO-2009105715호, 제WO-2013074388호, 제WO-2013066869호, 제WO-2009117421호, 제WO-201008851호, 제WO-2012077655호, 제WO-2009106561호, 제WO-2008109702호, 제WO-2011140160호, 제WO-2009126535호, 제WO-2009105717호, 제WO-2013122821호, 제WO-2010006191호, 제WO-2009012275호, 제WO-2010048149호, 제WO-2009105722호, 제WO-2012103806호, 제WO-2008025798호, 제WO-2008097428호, 제WO-2011146335호, 제WO-2012080476호, 제WO-2017106112호, 제WO-2012145361호, 제WO-2012098217호, 제WO-2008137435호, 제WO-2008137436호, 제WO-2009143049호, 제WO-2014074668호, 제WO-2014052619호, 제WO-2013055910호, 제WO-2012170702호, 제WO-2012145604호, 제WO-2012145603호, 제WO-2011030139호, 제WO-2018153849호, 제WO-2017222713호, 제WO-2015150565호, 제WO-2015150563호, 제WO-2015150564호, 제WO-2014056938호, 제WO-2007120689호, 제WO-2016068453호, 제WO-2007120702호, 제WO-2013167514호, 제WO-2011113947호, 제WO-2007003962호, 제WO-2011153435호, 제WO-2018026890호, 제WO-2011163090호, 제WO-2011041154호, 제WO-2008083238호, 제WO-2008070692호, 제WO-2011150067호, 및 제WO-2009123992호에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 SSTR5 길항제 또는 역작용제의 예는 제WO-03104816호, 제WO-2009050309호, 제WO-2015052910호, 제WO-2011146324호, 제WO-2006128803호, 제WO-2010056717호, 제WO-2012024183호, 및 제WO-2016205032호에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 CCK1 작용제의 예는 A-70874, A-71378, A-71623, A-74498, CE-326597, GI-248573, GSKI-181771X, NN-9056, PD-149164, PD-134308, PD-135158, PD-170292, PF-04756956, SR-146131, SSR-125180, 및 제EP-00697403호, 제US-20060177438호, 제WO-2000068209호, 제WO-2000177108호, 제WO-2000234743호, 제WO-2000244150호, 제WO-2009119733호, 제WO-2009314066호, 제WO-2009316982호, 제WO-2009424151호, 제WO-2009528391호, 제WO-2009528399호, 제WO-2009528419호, 제WO-2009611691호, 제WO-2009611940호, 제WO-2009851686호, 제WO-2009915525호, 제WO-2005035793호, 제WO-2005116034호, 제WO-2007120655호, 제WO-2007120688호, 제WO-2008091631호, 제WO-2010067233호, 제WO-2012070554호, 및 제WO-2017005765호에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 PDE4 억제제의 예는 아프레밀라스트, 실로밀라스트, 크리사보롤, 디아제팜, 루테올린, 피클라밀라스트, 및 로플루밀라스트를 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 DPP-4 억제제의 예는 시타글리프틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 제미글립틴, 테넬리글리틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 및 두토글립틴을 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 GLP-1 수용체 작용제의 예는 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 서방형 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시센나티드, 및 세마글루티드를 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 GOAT 억제제의 예는 T-3525770(RM-852), GLWL-01, BOS-704, 및 제US-08013015호, 제US-09340578호, 제WO-2019149959호, 제US-20170056373호, 제WO-2018035079호, 제WO-2016044467호, 제WO-2010039461호, 제WO-2018024653호, 제WO-2019149660호, 제WO-2019149659호, 제WO-2015073281호, 제WO-2019149658호, 제WO-2016168225호, 제WO-2016168222호, 제WO-2019149657호, 제WO-2013125732호, 및 제WO-2019152889호에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 항당뇨병제의 예는 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, 엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, OWL833 및 ORMD 0901; SGLT2 억제제, 예를 들면, 다파글리플로진, 가나글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진, 소타글리플로진, 및 토포글리플로진; 비글루니드, 예를 들면, 메트포민; 인슐린 및 인슐린 유사체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 항비만제의 예는 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, 리라글루티드, 세마글루티드; SGLT1/2 억제제, 예를 들면, LIK066, 프람린티드 및 다른 아밀린 유사체, 예를 들면, AM-833, AC2307, 및 BI 473494; PYY 유사체, 예를 들면, NN-9747, NN-9748, AC-162352, AC-163954, GT-001, GT-002, GT-003, 및 RHS-08; GIP 수용체 작용제, 예를 들면, APD-668 및 APD-597; GLP-1/GIP 공작용제, 예를 들면, 티르제파티드(LY329176), BHM-089, LBT-6030, CT-868, SCO-094, NNC-0090-2746, RG-7685, NN-9709, 및 SAR-438335; GLP-1/글루카곤 공작용제, 예를 들면, 코타두티드(MEDI0382), BI 456906, TT-401, G-49, H&D-001A, ZP-2929, 및 HM-12525A; GLP-1/GIP/글루카곤 삼중 작용제, 예를 들면, SAR-441255, HM-15211, 및 NN-9423; GLP-1/세크레틴 공작용제, 예를 들면, GUB06-046; 렙틴 유사체, 예를 들면, 메트렐렙틴; GDF15 조절제, 예를 들면, 제WO2012138919호, 제WO2015017710호, 제WO2015198199호, 제WO-2017147742호 및 제WO-2018071493호에 기재된 것들; FGF21 수용체 조절제, 예를 들면, NN9499, NGM386, NGM313, BFKB8488A(RG7992), AKR-001, LLF-580, CVX-343, LY-2405319, BIO89-100, 및 BMS-986036; MC4 작용제, 예를 들면, 세트멜라노티드; MetAP2 억제제, 예를 들면, ZGN-1061; 그렐린 수용체 조절제, 예를 들면, HM04 및 AZP-531; 및 옥시토신 유사체, 예를 들면, 카르베토신을 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그와 조합으로 사용되는 영양 장애를 위한 제제의 예는 GLP-2 수용체 작용제, 예를 들면, 테다글루티드, 글레파글루티드(ZP1848), 엘시글루티드(ZP1846), 아프라글루티드(FE 203799), HM-15912, NB-1002, GX-G8, PE-0503, SAN-134, 및 제WO-2011050174호, 제WO-2012028602호, 제WO-2013164484호, 제WO-2019040399호, 제WO-2018142363호, 제WO-2019090209호, 제WO-2006117565호, 제WO-2019086559호, 제WO-2017002786호, 제WO-2010042145호, 제WO-2008056155호, 제WO-2007067828호, 제WO-2018229252호, 제WO-2013040093호, 제WO-2002066511호, 제WO-2005067368호, 제WO-2009739031호, 제WO-2009632414호, 및 제WO2008028117호에 기재된 것들; 및 GLP-1/GLP-2 수용체 공작용제, 예를 들면, ZP-GG-72 및 제WO-2018104561호, 제WO-2018104558호, 제WO-2018103868호, 제WO-2018104560호, 제WO-2018104559호, 제WO-2018009778호, 제WO6066818호, 및 제WO-2014096440호에 기재된 것들을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 효능은 애쥬번트의 투여에 의해 향상된다(즉, 그 자체로 애쥬번트는 최소 치료 이득을 갖지만, 또 다른 치료제와의 조합으로, 환자에 대한 전체 치료 이득은 향상된다). 또는, 일부 실시양태에서, 환자가 경험한 이득은 또한 치료적 이득을 갖는 또 다른 제제(이는 또한 치료 계획을 포함함)와 함께 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여함으로써 증가한다.
하나의 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 하나 이상의 추가 치료제와 공투여되고, 여기서 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그, 및 추가 치료제(들)는 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 상이한 측면을 조절하고, 이로써 치료제 단독 투여보다 더 큰 전체 이득을 제공한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제(들)는 TGR5 작용제, GPR119 작용제, SSTR5 길항제, SSTR5 역작용제, CCK1 작용제, PDE4 억제제, DPP-4 억제제, GOAT 억제제, GLP-1 수용체 작용제, 메트포민, 또는 이의 조합이다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 항당뇨병제이다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 항비만제이다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 영양 장애를 치료하기 위한 제제이다.
조합 요법에서, 다중 치료제(이들 중 하나는 본원에 기재된 화합물 중 하나이다)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시에 투여되는 경우, 다중 치료제는, 오직 예로서, 단일, 통일된 형태로 또는 다중 형태로(예를 들면, 단일 환제 또는 2개의 분리된 환제로서) 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그 뿐만 아니라 조합 요법은 질환 또는 병태의 발생 전에, 동안 또는 후에 투여되고, 화합물을 함유한 조성물의 투여 시기는 다양한다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방약으로서 사용되고, 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위하여 병태 또는 질환의 발달 성향이 있는 대상체에게 계속 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 개시 동안 또는 그 후 가능한 한 빨리 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 개시가 검출 또는 의심된 후 실행 가능한 한 빨리, 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 소염제, 항암제, 면역억제제, 스테로이드, 비스테로이드성 소염제, 항히스타민, 진통제, 호르몬 차단 요법, 방사선 요법, 단일클론 항체, 또는 이의 조합과 조합으로 투여된다.
실시예
약어 목록
상기 및 본 발명의 설명 전체에서 사용되는 바와 같이, 달리 기재되지 않는 한, 하기 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BPO 벤조일 퍼옥사이드
Boc 또는 BOC tert-부틸옥시카보닐
Bn 벤질
BnBr 벤질 브로마이드
DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DEA 디에틸아민
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2,-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMP 데스 마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난
DMSO 디메틸설폭사이드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
eq 당량(들)
Et 에틸
EtOH 에탄올
EA 에틸 아세테이트
EtOAc 에틸 아세테이트
FA 포름산
h, hr(들) 시간(들)
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광계
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량 분광학
Ms 메탄설포닐(메실)
MsCl 메탄설포닐 클로라이드(메실 클로라이드)
NBS N-브로모석신이미드
NMR 핵 자기 공명
PE 석유 에테르
Py 피리딘
Rt 또는 RT 실온
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메틸설포닐(트리플릴)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TMAD 테트라메틸아조디카복사미드
TMS 트리메틸실릴
Tol 또는 tol 톨루엔
tR 체류 시간
잔트포스 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
I. 화학적 합성
달리 기재되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 받은 그대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리용기를 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에 사용하였다. 수율은 최적화하지 않았다. 반응 시간은 근사치이고, 최적화하지 않았다. 달리 기재되지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 상에서 수행하였다.
실시예 1: 에틸 ((S)-2-사이클로프로필-2-(3-하이드록시페닐)에틸)(메틸)포스피네이트(Int-A)의 제조
Figure pct00085
단계 1: (3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필)메탄올(A-1):
Figure pct00086
THF(450 mL) 중의 3-(벤질옥시)벤즈알데히드(25 g, 0.12 mol, 1 당량)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.50 M, 0.71 L, 3 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물(300 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(100 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 0:1로)로 정제하여 A-1(23 g, 68% 수율, 89% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ = 7.49 - 7.42(m, 2H), 7.39(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.96(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87(dd, J 1= 2.4 Hz, J 2= 8 Hz, 1H), 5.14(d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 3.96 - 3.90(m, 1H), 1.16 - 0.95(m, 1H), 0.48 - 0.28(d, J = 7.2 Hz, 4H).
단계 2: (3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필)메탄온(A-2):
Figure pct00087
DCM(0.23 L) 중의 A-1(23 g, 90 mmol, 1 당량)의 용액에 DMP(58 g, 0.14 mol, 42 mL, 1.5 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 H2O(100 mL)로 희석하고, DCM(100 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(100 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 5:1로)로 정제하여 A-2(16 g, 68.02% 수율, 97% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):δ = 7.50 - 7.45(m, 3H), 7.45 - 7.38(m, 4H), 7.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21(m, 1H), 5.14(s, 2H), 2.67(tt, J 1 = 4.8 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.23(m, 3H), 1.06(dd, J 1 = 3.6 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 2H).
단계 3: 1-(벤질옥시)-3-(1-사이클로프로필비닐)벤젠(A-3):
Figure pct00088
THF(0.16 L) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(45 g, 0.13 mol, 2 당량)의 용액에 t-BuOK(THF 중의 1 M, 0.13 L, 2 당량)를 0℃에서 가하고, 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, A-2(16 g, 63 mmol, 1 당량)를 0℃에서 가하고, 반응을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(300 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수(100 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 10:1로)로 정제하여 A-3(14 g, 71% 수율, 80% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ = 7.38 - 7.32(m, 2H), 7.27(s, 2H), 7.25 - 7.19(m, 1H), 7.18 - 7.09(m, 3H), 6.83 - 6.78(m, 1H), 5.17(d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.83(t, J = 1.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.46(m, 1H), 0.77 - 0.67(m, 2H), 0.53 - 0.43(m, 2H).
단계 4: 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-사이클로프로필에탄올(A-4):
Figure pct00089
THF(150 mL) 중의 A-3(14 g, 56 mmol, 1 당량)의 용액에 BH3ㆍTHF(1 M, 0.17 L, 3 당량)를 0℃에서 30분 동안 가하였다. 그 다음, 수성 NaOH(6 M, 56 mL, 6 당량) 및 H2O2(130 g, 1.1 mol, 107 mL, 30% 순도, 20 당량)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 3:1로)로 정제하여 A-4(11 g, 70% 수율, 94% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ = 7.35 - 7.30(m, 2H), 7.27(s, 2H), 7.24 - 7.18(m, 1H), 7.14(t, J = 8 Hz, 1H), 6.81 - 6.78(m, 1H), 6.77 - 6.73(m, 2H), 4.94(s, 2H), 3.86 - 3.63(m, 2H), 1.91 - 1.84(m, 1H), 1.44(s, 1H), 0.93 - 0.82(m, 1H), 0.56 - 0.45(m, 1H), 0.38 - 0.28(m, 1H), 0.22 - 0.15(m, 1H), 0.02 - 0.05(m, 1H).
단계 5: (S)-2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-사이클로프로필에탄올(A-5):
Figure pct00090
화합물 A-4(9.1 g)를 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩(DAICEL CHIRALPAK) AD(250mm × 50 mm, 10 um); 이동상: [A: CO2, B: MeOH 중의 0.1% NH4OH]; B%: 45%-45%)로 분리하여 A-5(4.2 g, 45% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. SFC 상에서 tR = 1.767분.
단계 6: (S)-1-(벤질옥시)-3-(1-사이클로프로필-2-요오도에틸)벤젠(A-6):
Figure pct00091
PPh3(7.6 g, 29 mmol, 1.5 당량) 및 이미다졸(2.0 g, 29 mmol, 1.5 당량)을 DCM(50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 그 다음, I2(7.4 g, 29 mmol, 5.9 mL, 1.5 당량)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. A-5(5.2 g, 19 mmol, 1 당량)의 DCM(170 mL) 용액을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 디클로로메탄(100 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0에서 100:1로)로 정제하여 A-6(6.5 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ = 7.27(s, 2H), 7.25 - 7.19(m, 2H), 7.18 - 7.13(m, 1H), 7.11 - 7.03(m, 1H), 6.73 - 6.65(m, 3H), 4.90(s, 2H), 3.41 - 3.37(m, 1H), 3.31 - 3.27(m, 1H), 1.94 - 1.88(m, 1H), 0.93 - 0.90(m, 1H), 0.52 - 0.40(m, 1H), 0.34 - 0.12(m, 2H), 0.03- -0.05(m, 1H).
단계 7: 에틸 ((S)-2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-사이클로프로필에틸)(메틸)포스피네이트(A-7):
Figure pct00092
디에틸 메틸포스포나이트(7.2 g, 52 mmol, 20 당량) 중의 A-6(1.0 g, 2.6 mmol, 1 당량)의 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex luna) C18 250 × 50 mm × 10 um; 이동상: A: 물(0.1% FA, v/v), B:ACN; B%: 30분 동안 45%-75% 구배)로 정제하여 A-7(0.53 g, 59% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 359.2.
단계 8: 에틸 ((S)-2-사이클로프로필-2-(3-하이드록시페닐)에틸)(메틸)포스피네이트(Int-A):
Figure pct00093
MeOH(4.0 mL) 중의 A-7(0.53 g, 1.5 mmol, 1 당량)의 용액에 5% Pd/C(0.53 g)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 정화하였다. 혼합물을 H2(50 psi)하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 Int-A(0.33 g, 미정제)를 백색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 269.2.
실시예 1a: 에틸 (2-사이클로프로필-2-(3-하이드록시페닐)에틸)(메틸)포스피네이트(R,S-Int-A)의 제조
라세미 R,S-Int-A를 실시예 1 단계 6 내지 8에 개략적으로 기재된 과정에 따라 A-4로부터 출발하여 제조하였다.
실시예 2: 에틸 ((S)-2-사이클로프로필-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)에틸)(메틸)포스피네이트(Int-B)의 제조
Figure pct00094
단계 1: 2-(벤질옥시)-4-브로모피리딘(B-1):
Figure pct00095
THF(1000 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로피리딘(0.10 kg, 0.57 mol) 및 BnOH(61 g, 0.57 mol)의 용액에 t-BuOK(64 g, 0.57 mol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL) 첨가로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 MPLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0에서 10:1로)로 정제하여 B-1(0.12 kg, 80% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.91~7.81(m, 1H), 7.35~7.29(m, 2H), 7.28~7.23(m, 2H), 7.22~7.17(m, 1H), 6.96~6.84(m, 2H), 5.26(s, 2H).
단계 2: 2-(1-사이클로프로필비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(B-2):
Figure pct00096
톨루엔(1500 mL) 중의 에티닐사이클로프로판(50 g, 0.76 mol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(0.21 kg, 0.83 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(8.5 g, 38 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.15 kg, 1.5 mol), PCy3(21 g, 76 mmol) 및 브로모벤젠(0.12 kg, 0.76 mol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0에서 1:1로)로 정제하여 B-2(72 g, 0.37 mol, 49% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.57(d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.42(s, 1H), 1.29~1.26(m, 1H), 1.19(s, 11H), 0.64~0.58(m, 2H), 0.54~0.48(m, 2H).
단계 3: 2-(벤질옥시)-4-(1-사이클로프로필비닐)피리딘(B-3):
Figure pct00097
디옥산(1200 mL) 및 H2O(400 mL) 중의 B-1(0.14 kg, 0.53 mol) 및 B-2(0.13 kg, 0.69 mol)의 용액에 K3PO4(0.34 kg, 1.6 mol) 및 Pd(dppf)Cl2(39 g, 53 mmol)를 N2하에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL) 첨가로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 MPLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0에서 10:1로)로 정제하여 B-3(0.12 kg, 84% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 252.2
단계 4: 2-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)-2-사이클로프로필에탄올(B-4):
Figure pct00098
THF(500 mL) 중의 B-3(60 g, 0.24 mol)의 용액에 BH3ㆍMe2S(디메틸설파이드 중의 10 M, 72 mL)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. NaOH(6 M, 0.24 L)를 혼합물에 0℃에서 가한 다음, H2O2(0.27 kg, 2.4 mol, 0.23 L, 30% 순도)를 혼합물에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 Na2SO3에 가하였다. 용액을 여과한 다음, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 MPLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0에서 1:1로)로 정제하여 B-4(76 g, 59% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 270.3.
단계 5: (S)-2-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)-2-사이클로프로필에탄올(B-5):
Figure pct00099
화합물 B-4(38 g)를 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AY(250 mm × 50 mm, 10 um); 이동상: [A: CO2, B: IPA 중의 0.1% NH4OH]; B%: 20%)로 정제하여 B-5(16 g, 42% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. SFC 상에서 tR = 1.797분.
단계 6: (S)-2-(벤질옥시)-4-(1-사이클로프로필-2-요오도에틸)피리딘(B-6):
Figure pct00100
PPh3(24 g, 91 mmol) 및 이미다졸(6.2 g, 91 mmol)을 DCM(300 mL) 중에 용해시키고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 그 다음, I2(23 g, 91 mmol)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. B-5(16 g, 61 mmol)의 DCM(50 mL) 용액을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL) 첨가로 켄칭한 다음, DCM(60 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 1)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0에서 1:1로)로 정제하여 B-6(16 g, 70% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 380.0.
단계 7: 에틸 ((S)-2-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)-2-사이클로프로필에틸)(메틸)포스피네이트(B-7)
Figure pct00101
디에틸 메틸포스포나이트(29 g, 0.21 mol) 중의 B-6(4.0 g, 11 mmol)의 용액을 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250 × 50 mm × 10 um; 이동상: A: 물(0.1% FA, v/v), B: ACN; B%: 50분 동안 30%-60% 구배)로 정제하여 B-7(1.5 g, 40% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS:,(ES+) m/z(M+H)+ = 360.2.
단계 8: 에틸 ((S)-2-사이클로프로필-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)에틸)(메틸)포스피네이트(Int-B)
Figure pct00102
MeOH(100 mL) 중의 B-7(11 g, 32 mmol)의 용액에 5% Pd/C(3.0 g)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2하에 15 psi에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:EtOH = 1:0에서 5:1로)로 정제하여 Int-B(2.2 g, 8.0 mmol, 25% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 270.1.
실시예 3: 에틸 (2-(3-하이드록시페닐)프로필)(메틸)포스피네이트(Int-C)의 제조
Figure pct00103
단계 1: 1-(벤질옥시)-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(C-1):
Figure pct00104
디옥산(100 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 1-벤질옥시-3-브로모-벤젠(10 g, 38 mmol, 1 당량), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(13 g, 76 mmol, 2 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(0.62 g, 0.76 mmol, 0.02 당량) 및 Na2CO3(12 g, 0.11 mol, 3 당량)을 N2하에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(200 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0에서 100:1로)로 정제하여 C-1(6.8 g, 80% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.51(m, 5H), 7.50 - 7.39(m, 2H), 7.27 - 7.24(m, 1H), 7.11 - 7.03(m, 1H), 5.53(d, J =0.4 Hz, 1H), 5.26(m, 3H), 2.31(s, 3H).
단계 2: 2-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1-올(C-2):
Figure pct00105
THF(10 mL) 중의 C-1(0.5 g, 2.2 mmol, 1 당량)의 용액에 BH3-Me2S(10 M, 0.67 mL, 3 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaOH(6 M, 2.2 mL, 6 당량)를 0℃에서 가하고, 30분 동안 교반하고, H2O2(1.7 g, 18 mmol, 1.4 mL, 36% 순도, 7.9 당량)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 용액(10 mL) 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(20 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 95:5에서 90:10로)로 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 C-2(0.40 g, 73% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.29(m, 5H), 7.27(s, 1H), 6.92 - 6.80(m, 3H), 5.07(s, 2H), 3.70(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 - 2.83(m, 1H), 1.27(d, J = 7.2 Hz, 3H). C-2의 거울상이성질체 혼합물(2.5 g, 10 mmol, 1 당량)을 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AS(250 mm × 30 mm, 5 um); 이동상: [MeOH 중의 0.1% NH3H2O]; B%: 40%-40%, 5.1분; 55분)로 추가로 정제하였다. 용액을 감압하에 농축하여 (R)-2-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1-올 및 (S)-2-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1-올(입체화학이 할당되지 않음)에 상응하는 C-2(1)(1.2 g, 49% 수율, tR = 1.45분) 및 C-2(2)(1.2 g, 49% 수율, tR = 2.04분)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-(벤질옥시)-3-(1-요오도프로판-2-일)벤젠(C-3):
Figure pct00106
DCM(10 mL) 중의 PPh3(2.0 g, 7.4 mmol, 1.5 당량) 및 이미다졸(0.51 g, 7.4 mmol, 1.5 당량)의 용액을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, I2(1.9 g, 7.4 mmol, 1.5 당량)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 25분 동안 교반하였다. DCM(10 mL) 중의 C-2(구체적으로 C-2(1), 1.2 g, 5.0 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(40 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0에서 98:2로)로 정제하여 C-3(1)(1.5 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 상응하는 거울상이성질체 C-3(2)(1.0 g, 56% 수율)을 동일한 과정에 따라 C-2(2)로부터 제조하였다.
단계 4: 에틸 (2-(3-(벤질옥시)페닐)프로필)(메틸)포스피네이트(C-4):
Figure pct00107
C-3(1)(1.5 g, 4.3 mmol, 1 당량) 및 디에틸 메틸포스포나이트(12 g, 85 mmol, 20 당량)의 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250 × 50 mm × 10 um, 100 Å; 유속: 200 mL/분; 이동상: A: 물(0.1% FA, v/v), B: ACN; B%: 30분 동안 40%-70% 구배)로 정제하여 C-4(1)(0.90 g, 64% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.40(m, 2H), 7.39 - 7.26(m, 3H), 7.22(m, 1H), 6.97 - 6.80(m, 3H), 5.10(s, 2H), 3.99 - 3.83(m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.23 - 2.06(m, 2H), 1.39 - 1.33(m, 3H), 1.22(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.08(m, 3H). C-4(2)(0.9 g, 95% 수율)를 C-3(2)으로부터 동일한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.27(m, 5H), 7.22(m, 1H), 6.95 - 6.81(m, 3H), 5.10(s, 2H), 4.02 - 3.80(m, 2H), 3.13(m, 1H), 2.27 - 2.04(m, 2H), 1.36(m, 3H), 1.25 - 1.20(m, 3H), 1.20 - 1.09(m, 3H).
단계 5: 에틸 (2-(3-하이드록시페닐)프로필)(메틸)포스피네이트(Int-C):
Figure pct00108
MeOH(4 mL) 중의 C-4(1)(0.90 g, 4.3 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(0.45 g, 10% 순도)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 정화하였다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 Int-C(1)(0.60 g, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: tR = 0.458,(ES+) m/z(M+H)+ = 243.4. Int-C(2)(0.57 g, 미정제)를 C-4(2)로부터 동일한 과정에 따라 제조하였다. LCMS: tR = 0.462,(ES+) m/z(M+H)+ = 243.4. Int-C(1) 및 Int-C(2)는 각각 에틸 ((R)-2-(3-하이드록시페닐)프로필)(메틸)포스피네이트 및 에틸 ((S)-2-(3-하이드록시페닐)프로필)(메틸)포스피네이트에 상응한다.
실시예 4: 에틸 (2-(2-하이드록시피리딘-4-일)프로필)(메틸)포스피네이트(Int-D)의 제조
Figure pct00109
단계 1: 2-(벤질옥시)-4-브로모피리딘(D-1):
Figure pct00110
THF(100 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-피리딘(10 g, 57 mmol, 1 당량) 및 페닐메탄올(6.1 g, 57 mmol, 5.9 mL, 1 당량)의 용액에 t-BuOK(7.0 g, 63 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(100 mL)로 희석하고, EA(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 99:1에서 95:5로)로 정제하여 D-1(9.1 g, 60% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: tR=0.768분, (ES+) m/z(M+H)+ =264.1.
단계 2: 2-(벤질옥시)-4-(프로프-1-엔-2-일)피리딘(D-2):
Figure pct00111
디옥산(100 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 D-1(9.1 g, 34 mmol, 1 당량) 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(7.0 g, 41 mmol, 1.2 당량)의 용액에 K2CO3(9.5 g, 69 mmol, 2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(1.3 g, 1.7 mmol, 0.05 당량)를 가하였다. 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과액을 물(50 mL)로 희석하고, EA(50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 97/3에서 95/5로)로 정제하여 D-2(6.6 g, 77% 수율, 90% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 7.94 - 8.30(m, 1 H); 7.15 - 7.58(m, 5 H); 6.70 - 7.13(m, 2 H); 5.42 - 5.72(m, 1 H); 5.13 - 5.39(m, 3 H); 1.88 - 2.25(m, 3 H).
단계 3: 2-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)프로판-1-올(D-3):
Figure pct00112
THF(60 mL) 중의 D-2(6.6 g, 30 mmol, 1 당량)의 용액에 BH3-Me2S(10 M, 8.8 mL, 3 당량)를 0℃에서 가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NaOH(6 M, 25 mL, 5 당량)를 혼합물에 천천히 0℃에서 적가하고, H2O2(20 g, 0.2 mol, 17 mL, 30% 순도, 6 당량)를 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3(150 mL) 첨가로 0℃에서 켄칭한 다음, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1에서 20/1로)로 정제하여 D-3(4.5 g, 63% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.03(d, J=5.6 Hz, 1 H) ;7.38 - 7.64(m, 2 H) ;7.11 - 7.37(m, 3 H); 6.87(dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H); 6.69 - 6.78(m, 1 H); 4.86(s, 2 H); 3.64(qd, J=10, 6.7 Hz, 2 H); 2.74 - 2.96(m, 1 H); 1.24(d, J=7.2 Hz, 3 H).
D-3의 거울상이성질체 형태인 (R)-2-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)프로판-1-올 및 (S)-2-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)프로판-1-올(D-3(1) 및 D-3(2), 입체화학은 할당되지 않음)을 D-3(4.5 g, 19 mmol, 1 당량)으로부터 SFC 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD(250 mm × 50 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 25%-25%, 3.7; 90분으로 단리하여 D-3(1)(2 g, 44% 수율, tR =1.340분) 및 D-3(2)(1.73 g, 38% 수율, tR =1.648분)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 5: 2-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(D-4):
Figure pct00113
DCM(20 mL) 중의 D-3(1)(2 g, 8.2 mmol, 1 당량)의 용액에 Et3N(2.5 g, 25 mmol, 3.4 mL, 3 당량) 및 DMAP(0.2 g, 1.2 mmol, 0.2 당량)를 가하였다. 용액을 0℃에서 냉각한 다음, TsCl(1.2 g, 16 mmol, 2 당량)를 가하였다. 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(100 mL)로 희석하고, EA(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 5:1로)로 정제하여 D-4(1)(3.2 g, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: tR=0.686분, (ES+) m/z(M+H)+ = 398.6. D-4(2)(2.5 g, 70% 수율, 80% 순도)를 D-3(2)로부터 동일한 과정에 따라 제조하였다.
단계 6: 에틸 (2-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)프로필)(메틸)포스피네이트(D-5):
Figure pct00114
D-4(1)(3.2 g, 8.2 mmol, 1 당량) 및 디에톡시(메틸)포스판(22 g, 0.20 mol, 20 당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 정화하였다. 혼합물을 125℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(100 mL)로 희석하고, EA(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)로 정제하여 D-5(1)(1.2 g, 34% 수율, 75% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: tR=0.509분, (ES+) m/z(M+H)+ =334.1. D-5(2)(0.33 g, 10% 수율)를 D-4(2)로부터 동일한 과정에 따라 제조하였다.
단계 7: 에틸 (2-(2-하이드록시피리딘-4-일)프로필)(메틸)포스피네이트(Int-D):
Figure pct00115
MeOH(150 mL) 중의 D-5(1)(1.2 g, 3.7 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(0.1 g, 66 mmol, 5% 순도, 18 당량)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 정화하였다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 32℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압하에 농축하여 Int-D(1)(0.90 g, 50% 수율, 50% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: tR=0.271분, (ES+) m/z(M+H)+ =244.1. Int-D(2)(0.20 g, 43% 수율, 52% 순도)를 D-5(2)로부터 동일한 과정에 따라 제조하였다. 거울상이성질체 Int-D(1) 및 Int-D(2)의 특정한 입체화학은 할당되지 않았다.
실시예 5: ( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(Int-E)의 제조
Figure pct00116
단계 1: 메틸 4-(((퍼플루오로부틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-3-엔카복실레이트(E-1):
Figure pct00117
THF(30 mL) 중의 메틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(15 g, 96 mmol)의 용액에 THF(35 mL) 중의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(33 g, 0.11 mol)를 가하였다. 그 다음, THF(35 mL) 중의 DBU(17 g, 0.11 mol, 17 mL)를 혼합물에 가하고, THF(35 mL)의 추가 부분을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 빙수(300 mL)를 혼합물에 가한 후, NaCl(20 g) 및 EA(300 mL)을 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 유기상을 포화 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기상을 진공하에 농축하여 E-1(45 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2: 메틸 2'-플루오로-5'-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트(E-2):
Figure pct00118
디옥산(150 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 메틸 E-1(44 g, 0.10 mol)의 용액에 (2-플루오로-5-메톡시-페닐)보론산(13 g, 74 mmol), K3PO4(56 g, 272 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(4.0 g, 5.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(300 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(300 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 진공하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1에서 10/1로)로 정제하여 E-2(14.2 g, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: tR=0.988분, (ES+) m/z(M+H)+ =265.1. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ = 6.98 - 6.90(m, 1H), 6.80 - 6.72(m, 2H), 5.60(br d, J=2.1 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.68(m, 1H), 2.53 - 2.25(m, 4H), 2.18 - 2.06(m, 1H), 1.88 - 1.72(m, 1H).
단계 3: 메틸 4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥산카복실레이트(E-3):
Figure pct00119
THF(150 mL) 중의 E-2(14 g, 54 mmol)의 용액에 Pd/C(1.4 g, 5%)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2하에 15 psi에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 유기상을 진공하에 농축하여 E-3(14.2 g, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ =267.2.
단계 4: (트랜스)-메틸 4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥산카복실레이트(E-4):
Figure pct00120
t-BuOH(140 mL) 중의 E-3(14 g, 53 mmol)의 용액에 t-BuOK(12 g, 107 mmol)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이 때 키랄 순도는 97.2%이었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(200 mL) 첨가로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 진공하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 1/1로)로 정제하여 E-4(4.3 g, 24% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ =436.3.
단계 5: ((트랜스)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메탄올(E-5):
Figure pct00121
THF(50 mL) 중의 E-4(4.3 g, 16 mmol)의 용액에 LiAlH4(1.2 g, 32 mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(1.23 mL) 첨가로 켄칭하였다. NaOH(15% 수용액, 1.23 mL) 및 H2O(3.7 mL)를 가하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 진공하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H 250 × 30 mm × 5 um; 이동상: A: CO2; B: EtOH 중의 0.1% NH4OH; B%: 3.7분 동안 25%-25% 구배)로 정제하여 E-5(2.3 g, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M-OH-) =221.2. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 6.96(dd, J=9.0, 9.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J=3.2, 6.0 Hz, 1H), 6.68(td, J=3.5, 8.8 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.52(d, J=6.1 Hz, 2H), 2.88 - 2.76(m, 1H), 1.96(m, 4H), 1.88(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.55 - 1.43(m, 2H), 1.16(m, 2H).
단계 6: ((트랜스)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(Int-E):
Figure pct00122
DCM(50 mL) 중의 E-5(4.9 g, 21 mmol) 및 Et3N(4 g, 41 mmol, 5.7 mL)의 용액에 MsCl(4.7 g, 41 mmol, 3.2 mL)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 진공하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 3/1로)로 정제하여 Int-E(6.2 g, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ = 6.92(dd, J=9.0, 10.0 Hz, 1H), 6.80(dd, J=3.2, 6.0 Hz, 1H), 6.72(td, J=3.5, 8.8 Hz, 1H), 4.08(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.80(m, 1H), 2.00 - 1.88(m, 4H), 1.87 - 1.79(m, 1H), 1.66 - 1.50(m, 2H), 1.34 - 1.18(m, 2H).
실시예 6: (1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메탄올(Int-F)의 제조
Figure pct00123
단계 1: 3,3-디메틸부틸 메탄설포네이트(F-1):
Figure pct00124
DCM(50 mL) 중의 3,3-디메틸부탄-1-올(5 g, 49 mmol, 6.2 mL, 1 당량) 및 TEA(12 g, 0.12 mol, 17 mL, 2.5 당량)의 용액에 메틸설포닐 메탄설포네이트(11 g, 64 mmol, 1.3 당량)를 0℃에서 가하였다. 반응을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(5 mL) 첨가로 0℃에서 켄칭한 다음, 물(100 mL)로 희석하고, EA(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(150 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 F-1(3.1 g, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96(s, 9 H) 1.69(t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.00(s, 3 H) 4.28(t, J=7.5 Hz, 2 H).
단계 2: (3,3-디메틸부틸)트리페닐포스포늄 메탄설포네이트(F-2):
Figure pct00125
F-1(3.1 g, 17 mmol, 1 당량) 및 PPh3(4.5 g, 17 mmol, 1 당량)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 석유 에테르 용매(20 mL)로부터의 재결정화로 정제하여 F-2(6 g, 미정제)를 미색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 1-(2-포밀-5-메톡시페닐)피페리딘-4-카복실레이트(F-3):
Figure pct00126
톨루엔(20 mL) 중의 2-브로모-4-메톡시-벤즈알데히드(2.0 g, 9.3 mmol, 1 당량) 및 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.3 g, 9.3 mmol, 1 당량)의 용액에 BINAP(0.23 g, 0.37 mmol, 0.04 당량) 및 Cs2CO3(4.6 g, 14 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 그 다음, Pd2(dba)3(0.17 g, 0.19 mmol, 0.02 당량)을 N2 대기하에 가하였다. 반응을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EA(50 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(100 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 5/1로)로 정제하여 F-3(2.4 g, 93% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 278.2
단계 4: (E)-메틸 1-(2-(4,4-디메틸펜트-1-엔-1-일)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-카복실레이트(F-4):
Figure pct00127
THF(20 mL) 중의 F-2(2.3 g, 6.5 mmol, 1.5 당량)의 용액에 n-BuLi(2.5 M in n-헥산, 4.3 mL, 2.5 당량)를 -78℃에서 가하였다. 반응을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, THF(10 mL) 중의 F-3(1.2 g, 4.3 mmol, 1 당량)의 혼합물을 적가하였다. 차가운 욕조를 제거하고, 반응을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL) 첨가로 0℃에서 켄칭하고, 물(50 mL)로 희석하고, EA(50 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(150 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 100/1로) 및 역상 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트(Welch Ultimate) XB_C18 250 × 50 mm × 40 μm; 이동상: [A: 물(0.1% FA, v/v), B: ACN]; B%: 40분 동안 20%-65% 구배)로 정제하여 F-4(0.7 g, 47% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-카복실레이트(F-5):
Figure pct00128
MeOH(15 mL) 중의 F-4(1.6 g, 4.6 mmol, 1 당량)의 용액에 5% Pd/C(0.4 g)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 정화하였다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 F-5(1.6 g, 99% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메탄올(Int-F):
Figure pct00129
THF(20 mL) 중의 F-5(1.6 g, 4.6 mmol, 1 당량)의 용액에 DIBAL-H(THF 중의 1 M, 14 mL, 3 당량)를 0℃에서 N2 대기하에 가하였다. 반응을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL) 첨가로 0℃에서 켄칭한 다음, 물(60 mL)로 희석하고, EA(60 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(100 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1에서 3/1로)로 정제하여 Int-F(1.2 g, 81% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 320.8. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12(d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.66(d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.59(dd, J=8.4, 2.63 Hz, 1 H) 3.79(s, 3 H) 3.58(d, J=6.4 Hz, 2 H) 3.11(br d, J=11.6 Hz, 2 H) 2.60 - 2.73(m, 2 H) 2.48 - 2.58(m, 2 H) 1.83(br dd, J=12, 1.75 Hz, 2 H) 1.52 - 1.62(m, 2 H) 1.45(br d, J=2.4 Hz, 3 H) 1.17 - 1.31(m, 2 H) 0.89(s, 9 H).
실시예 7: 메틸 수소(2-사이클로프로필-2-(3-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에틸)포스포네이트(화합물 1)의 제조
Figure pct00130
단계 1: (3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필)메탄올(1-1):
Figure pct00131
THF(450 mL) 중의 3-(벤질옥시)벤즈알데히드(25 g, 0.12 mol, 1 당량)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.50 M, 0.71 L, 3 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL) 첨가로 0℃에서 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(100 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 0:1로)로 정제하여 1-1(23 g, 68% 수율, 89% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ = 7.49 - 7.42(m, 2H), 7.39(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.96(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87(dd, J 1= 2.4 Hz, J 2= 8 Hz, 1H), 5.14(d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 3.96 - 3.90(m, 1H), 1.16 - 0.95(m, 1H), 0.48 - 0.28(d, J = 7.2 Hz, 4H).
단계 2: (3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필)메탄온(1-2):
Figure pct00132
DCM(0.23 L) 중의 1-1(23 g, 90 mmol, 1 당량)의 용액에 DMP(58 g, 0.14 mol, 42 mL, 1.5 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, DCM(100 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(100 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 5:1로)로 정제하여 1-2(16 g, 68.02% 수율, 97% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):δ = 7.50 - 7.45(m, 3H), 7.45 - 7.38(m, 4H), 7.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21(m, 1H), 5.14(s, 2H), 2.67(tt, J 1 = 4.8 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.23(m, 3H), 1.06(dd, J 1 = 3.6 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 2H).
단계 3: 1-(벤질옥시)-3-(1-사이클로프로필비닐)벤젠(1-3):
Figure pct00133
THF(0.16 L) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(45 g, 0.13 mol, 2 당량)의 용액에 t-BuOK(1 M, 0.13 L, 2 당량)를 0℃에서 가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1-2(16 g, 63 mmol, 1 당량)를 0℃에서 가하였다. 반응을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL) 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(300 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수(100 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 10:1로)로 정제하여 1-3(14 g, 71% 수율, 80% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ = 7.38 - 7.32(m, 2H), 7.27(s, 2H), 7.25 - 7.19(m, 1H), 7.18 - 7.09(m, 3H), 6.83 - 6.78(m, 1H), 5.17(d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.83(t, J = 1.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.46(m, 1H), 0.77 - 0.67(m, 2H), 0.53 - 0.43(m, 2H).
단계 4: 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-사이클로프로필에탄올(1-4):
Figure pct00134
THF(150 mL) 중의 1-3(14 g, 56 mmol, 1 당량)의 용액에 BH3.THF(1 M, 0.17 L, 3 당량)를 0℃에서 30분 동안 가하였다. 그 다음, NaOH(6 M, 56 mL, 6 당량) 및 H2O2(130 g, 1.1 mol, 107 mL, 30% 순도, 20 당량)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL) 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 3:1로)로 정제하여 1-4(11 g, 70% 수율, 94% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ = 7.35 - 7.30(m, 2H), 7.27(s, 2H), 7.24 - 7.18(m, 1H), 7.14(t, J = 8 Hz, 1H), 6.81 - 6.78(m, 1H), 6.77 - 6.73(m, 2H), 4.94(s, 2H), 3.86 - 3.63(m, 2H), 1.91 - 1.84(m, 1H), 1.44(s, 1H), 0.93 - 0.82(m, 1H), 0.56 - 0.45(m, 1H), 0.38 - 0.28(m, 1H), 0.22 - 0.15(m, 1H), 0.02 - 0.05(m, 1H).
단계 5: 1-(벤질옥시)-3-(1-사이클로프로필-2-요오도에틸)벤젠(1-5):
Figure pct00135
PPh3(7.6 g, 29 mmol, 1.5 당량) 및 이미다졸(2.0 g, 29 mmol, 1.5 당량)을 DCM(50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 그 다음, I2(7.4 g, 29 mmol, 5.9 mL, 1.5 당량)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 1-4(5.2 g, 19 mmol, 1 당량)의 DCM(170 mL) 용액을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 디클로로메탄(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 진공하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0에서 100:1로)로 정제하여 1-5(6.5 g, 89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ = 7.27(s, 2H), 7.25 - 7.19(m, 2H), 7.18 - 7.13(m, 1H), 7.11 - 7.03(m, 1H), 6.73 - 6.65(m, 3H), 4.90(s, 2H), 3.41 - 3.37(m, 1H), 3.31 - 3.27(m, 1H), 1.94 - 1.88(m, 1H), 0.93 - 0.90(m, 1H), 0.52 - 0.40(m, 1H), 0.34 - 0.12(m, 2H), 0.03- -0.05(m, 1H).
단계 6: 디메틸(2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-사이클로프로필에틸)포스포네이트(1-6):
Figure pct00136
트리메틸 포스페이트(130 mL) 중의 1-5(13 g, 34 mmol, 1 당량)의 용액을 135℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(20 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1에서 5:1로)로 정제하여 1-6(3.5 g, 28% 수율, 98% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 361.1. 1H-NMR(CD3OD, 400 MHz):δ = 7.27(s, 2H), 7.25 - 7.19(m, 2H), 7.18 - 7.13(m, 1H), 7.11 - 7.03(m, 1H), 6.76 - 6.65(m, 3H), 4.90(s, 2H), 4.25 - 4.02(m, 1H), 3.46 - 3.34(m, 3H), 3.27(d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.04(m, 2H), 0.97 - 0.78(m, 1H), 0.52 - 0.40(m, 1H), 0.34 - 0.12(m, 2H), 0.03- -0.05(m, 1H).
단계 7: 디메틸 (2-사이클로프로필-2-(3-하이드록시페닐)에틸)포스포네이트(1-7):
Figure pct00137
MeOH(10 mL) 중의 1-6(0.40 g, 1.1 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(0.40 g, 5%)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2하에 50 psi에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 1-7(0.24 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 271.1.
단계 8: 디메틸 (2-사이클로프로필-2-(3-(((트랜스)-4-(2-플루오로-5 메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에틸)포스포네이트(1-8):
Figure pct00138
DMF(2 mL) 중의 1-7(0.12 g, 0.44 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(61 mg, 0.44 mmol, 1 당량) 및 Int-E(0.14 mg, 0.44 mmol, 1 당량)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, EA(50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(25 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-TLC(SiO2, PE:EA = 1:1)로 정제하여 1-8(60 mg, 20% 수율, 71% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 491.3.
단계 9: 메틸 수소(2-사이클로프로필-2-(3-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에틸)포스포네이트(화합물 1):
Figure pct00139
THF(0.6 mL), MeOH(0.6 mL), 및 H2O(0.6 mL) 중의 1-8(60 mg, 120 mol, 1 당량)의 용액에 NaOH(50 mg, 1.2 mmol, 10 당량)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하고, pH를 10로 0.2 M 수성 HCl로 조절하였다. 잔여물을 prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 제미니(Gemini) NX-C18(75 × 30 mm × 3 um); 이동상: A: 물(10 mM NH4HCO3), B: ACN; B%: 10분 동안 24%-54% 구배)로 정제하여 화합물 1(2.4 mg, 4.0% 수율, 98% 순도)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 477.2. 1H-NMR(CD3OD, 400 MHz): δ = 7.18(t, J = 8 Hz, 1H), 6.93(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.78(m, 3H), 6.77 - 6.67(m, 2H), 3.83(d, J = 6 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.35(d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.90 - 2.77(m, 1H), 2.28 - 2.15(m, 3H), 2.05(d, J = 12 Hz, 2H), 1.96 - 1.79(m, 3H), 1.58(m, 2H), 1.38 - 1.21(m, 2H), 1.11(m, 1H), 0.64 - 0.52(m, 1H), 0.42 - 0.27(m, 2H), 0.17 - 0.05(m, 1H).
실시예 8: (2-사이클로프로필-2-(3-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에틸)포스폰산(화합물 2)의 제조
Figure pct00140
CHCl3(0.5 mL) 중의 1-8(18 mg, 0.04 mmol, 1 당량)의 용액에 TMSBr(17 mg, 0.11 mmol, 14 uL, 3 당량)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(3 mL)로 희석하고, DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(3 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-HPLC(컬럼:3_페노메넥스 루나 C18 75 × 30 mm × 3 um; 이동상: A: 물(0.225% FA), B: ACN; B%: 7분 동안 60%-90% 구배)로 정제하여 화합물 2(4.0 mg, 23% 수율, 97% 순도)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 463.2. 1H-NMR(CD3OD, 400 MHz):δ = 7.17(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.85 - 6.78(m, 3H), 6.76 - 6.68(m, 2H), 3.83(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.89 - 2.77(m, 1H), 2.66(s, 1H), 2.35 - 2.11(m, 3H), 2.05(d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.80(m, 3H), 1.65 -1.50(m, 2H), 1.36-1.23(m, 2H), 1.13(s, 1H), 0.65 - 0.52(m, 1H), 0.43 - 0.31(m, 2H), 0.15 - 0.05(m, 1H).
실시예 9: 2-사이클로프로필-2-(3-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에탄설폰산(화합물 3)의 제조
Figure pct00141
단계 1: 3-(1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)페놀(3-1):
Figure pct00142
THF(10 mL) 중의 1-4(1.1 g, 4.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C(0.21 g, 0.41 mmol, 10% 순도, 0.10 당량)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 정화하였다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, prep-TLC(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1, Rf = 0.3)로 정제하여 3-1(0.70 g, 3.9 mmol, 95.81% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-사이클로프로필-2-(3-(((트랜스)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에탄올(3-2):
Figure pct00143
DMF(5 mL) 중의 3-1(0.25 g, 1.4 mmol, 1.2 당량) 및 Int-E(0.22 g, 1.2 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(0.19 g, 1.4 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 3-2(0.40 g, 1.0 mmol, 76% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-사이클로프로필-2-(3-(((트랜스)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에틸 메탄설포네이트(3-3):
Figure pct00144
DCM(5 mL) 중의 3-2(0.40 g, 1.0 mmol, 1.0 당량) 및 TEA(0.51 g, 5.0 mmol, 0.70 mL, 5.0 당량)의 용액에 MsCl(0.23 g, 2.0 mmol, 2 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 3-3(0.39 g, 0.82 mol, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-((트랜스)-4-((3-(1-사이클로프로필-2-요오도에틸)페녹시)메틸)사이클로헥실)-1-플루오로-4-메톡시벤젠(3-4):
Figure pct00145
아세톤(5.0 mL) 중의 3-3(0.34 g, 0.71 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaI(0.53 g, 3.6 mmol, 5.0 당량)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 3-4(0.32 g, 88% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.23(m, 1H), 6.94(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.75(m, 4H), 6.67(td, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 3.83(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.61 - 3.56(m, 1H), 3.53 - 3.47(m, 1H), 2.86(br t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.02(m, 3H), 2.02 - 1.83(m, 3H), 1.35 - 1.23(m, 3H), 1.14 - 1.04(m, 1H), 0.92 - 0.82(m, 1H), 0.71(m, 1H), 0.56 - 0.46(m, 1H), 0.36(m, 1H), 0.23 - 0.12(m, 1H).
단계 5: 2-사이클로프로필-2-(3-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에탄설폰산(화합물 3):
Figure pct00146
H2O(5.0 mL) 및 EtOH(50 mL) 중의 3-4(0.16 g, 0.31 mmol, 1 당량)의 용액에 Na2SO3(79 mg, 0.63 mmol, 2.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 EtOH를 제거하였다. 수상의 pH를 pH = 5-6로 수성 HCl(1.0 M)로 조절하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 5:1)로 정제하여 화합물 3(21 mg, 14% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: tR = 1.335분, (ES+) m/z(M+H)+ = 463.1. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.16(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.76(m, 3H), 6.76 - 6.67(m, 2H), 3.83(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76(d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.89 - 2.79(m, 1H), 2.54 - 2.44(m, 1H), 2.05(br d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.90(br d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.58(q, J = 13.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.23(m, 4H), 1.20 - 1.09(m, 1H), 0.63 - 0.53(m, 1H), 0.44 - 0.32(m, 2H), 0.18 - 0.07(m, 1H).
실시예 10: (1-사이클로프로필-1-(3-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)포스폰산(화합물 4)의 제조
Figure pct00147
단계 1: 디메틸(1-(3-(벤질옥시)페닐)-1-사이클로프로필프로판-2-일)포스포네이트(4-1):
Figure pct00148
THF(35 mL) 중의 1-6(3.5 g, 9.7 mmol, 1 당량)의 용액에 n-BuLi(2.5 M in n-헥산, 39 mL, 10 당량)를 -78℃에서 가하였다. 그 다음, MeI(28 g, 190 mmol, 12 mL, 20 당량)를 동일한 온도에서 천천히 가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL) 첨가로 0℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(20 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1에서 3:1로)로 정제하여 4-1(220 mg, 5.8% 수율, 95% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: tR= 0.944분,(ES+) m/z(M+H)+ = 375.1.
단계 2: 디메틸(1-사이클로프로필-1-(3-하이드록시페닐)프로판-2-일)포스포네이트(4-2):
Figure pct00149
MeOH(10 mL) 중의 4-1(0.22 g, 0.59 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(0.28 g, 5%)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2(50 psi)하에 교반하였다. 반응을 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1에서 1:1로)로 정제하여 4-2(0.11 mg, 60% 수율, 91% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 285.1.
단계 3: 디메틸(1-사이클로프로필-1-(3-(((트랜스)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)포스포네이트(4-3):
Figure pct00150
DMF(2 mL) 중의 4-2(55 mg, 0.19 mmol, 1 당량) 및 Int-E(61 mg, 0.19 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(27 mg, 0.19 mmol, 1 당량)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 H2O(5 mL)로 희석하고, EA(20 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(5 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-TLC(SiO2, PE:EA = 1:1)로 정제하여 4-3(30 mg, 27% 수율, 89% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: tR= 1.076분, (ES+) m/z(M+H)+ = 505.2.
단계 4: (1-사이클로프로필-1-(3-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)포스폰산(화합물 4):
Figure pct00151
CHCl3(0.5 mL) 중의 4-3(30 mg, 60 umol, 1 당량)의 용액에 TMSBr(27 mg, 0.18 mmol, 3 당량)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, DCM(20 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(5 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-HPLC(컬럼: 유니실(Unisil) 3-100 C18 울트라(Ultra) 150 × 50 mm × 3 um; 이동상: A: 물(0.225% FA), B: ACN; B%: 10분 동안 50% - 80% 구배)로 정제하여 화합물 4(5.5 mg, 19% 수율, 98% 순도)를 미색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 477.2. 1H-NMR(CD3OD, 400 MHz): δ = 7.23 - 7.11(m, 1H), 6.96 - 6.89(m, 1H), 6.89 - 6.86(m, 1H), 6.85 - 6.78(m, 2H), 6.77 - 6.68(m, 2H), 3.82(d, J = 6 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.81(s, 1H), 2.45 - 2.33(m, 1H), 2.17(s, 1H), 2.08 - 1.99(m, 1H), 2.05(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.91(d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.85(m, 1H), 1.68 - 1.50(m, 2H), 1.36 - 1.19(m, 5H), 1.05(dd, J 1 = 6.8 Hz, J 2 =17.2 Hz, 1H), 0.78 - 0.33(m, 3H), 0.04 - -0.15(m, 1H).
실시예 11: (2-사이클로프로필-2-(3-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에틸)(메틸)포스핀산(화합물 5, 6, 7, 8)의 제조
Figure pct00152
단계 7: 에틸 (2-사이클로프로필-2-(3-(((트랜스)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에틸)(메틸)포스피네이트(5-1):
Figure pct00153
* 각각의 화합물의 절대 입체화학은 결정되지 않음
DMF(5.0 mL) 중의 Int-E(0.33 g, 1.2 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(0.34 g, 2.5 mmol, 2 당량) 및 R,S-Int-A(0.39 g, 1.2 mmol, 1 당량)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250 × 50 mm × 10 um; 이동상: A: 물(0.1% FA), B: ACN; B%: 10분 동안 20%-30% 구배)로 정제하여 5-1(0.25 g, 41% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 489.3.
5-1을 SFC(컬럼: 다이셀 키랄셀(DAICEL CHIRALCEL) OJ-H(250 × 30 mm × 5 um); 이동상: [A: CO2; B: EtOH 중의 0.1% NH4OH]; B%: 15%)로 추가로 분리하여 5-1-피크 1(tR = 0.937분) 및 5-1-피크 2(tR = 1.009분)를 각각 백색 오일로서 수득하였다. 5-1-피크 1을 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AS(250 × 30 mm × 10um); 이동상: A: [CO2; B: EtOH 중의 0.1% NH4OH]; B%: 50%)로 추가로 분리하여 5-1-피크 1-1(tR = 1.54분) 및 5-1-피크 1-2(tR = 1.714분)를 각각 백색 오일로서 수득하였다. 5-1-피크 2를 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AS(250 × 30 mm × 10 um); 이동상: A: [CO2; B: EtOH 중의 0.1% NH4OH]; B%: 50%)로 추가로 분리하여 5-1-피크 2-1(tR = 1.865분) 및 5-1-피크 2-2(tR = 1.707분)를 각각 백색 오일로서 수득하였다.
각각의 화합물의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
단계 8: (2-사이클로프로필-2-(3-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)페닐)에틸)(메틸)포스핀산(화합물 5, 6, 7, 8):
Figure pct00154
* 각각의 화합물의 절대 입체화학은 결정되지 않음
MeOH, H2O, THF(1:1:1) 중의 5-1(1 당량)의 각각의 피크의 분리된 용액에 LiOH(7 당량)를 가하였다. 각각의 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 각각의 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 각각의 잔여물을 prep-HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) 150 × 25mm × 5 um; 이동상: A: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v), B: ACN; B%: 10분 동안 17%-47% 구배)로 정제하고, 동결건조시켜 화합물 5, 6, 7, 8을 각각 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 5[5-1-피크 1-1(tR = 1.54분)로부터]. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 461.2. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.23 - 7.15(m, 1H), 6.93(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.83(m, 2H), 6.82 - 6.78(m, 1H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.67(m, 1H), 3.84(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.90 - 2.76(m, 1H), 2.25 - 2.11(m, 3H), 2.11 - 2.00(m, 2H), 1.96 - 1.82(m, 3H), 1.66 - 1.51(m, 2H), 1.39 - 1.23(m, 2H), 1.15 - 1.03(m, 1H), 0.85(d, J = 14 Hz, 3H), 0.64 - 0.52(m, 1H), 0.43 - 0.28(m, 2H), 0.23 - 0.08(m, 1H).
화합물 6[5-1-피크 1-2(tR = 1.714분)로부터]. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 461.2. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.18(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.83(m, 2H), 6.83 - 6.78(m, 1H), 6.77 - 6.67(m, 2H), 3.84(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.90 - 2.75(m, 1H), 2.26 - 2.16(m, 1H), 2.15 - 2.09(m, 1H), 2.09 - 2.00(m, 3H), 1.95 - 1.84(m, 3H), 1.67 - 1.49(m, 2H), 1.38 - 1.22(m, 2H), 1.14 - 1.00(m, 1H), 0.76(d, J = 13.6 Hz, 3H), 0.61 - 0.48(m, 1H), 0.41 - 0.29(m, 2H), 0.21 - 0.09(m, 1H).
화합물 7[5-1-피크 2-2(tR = 1.707분)로부터]. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 461.2. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ = 7.20(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.89(m, 1H), 6.88 - 6.83(m, 2H), 6.83 - 6.73(m, 2H), 6.73 - 6.66(m, 1H), 3.84(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.83(t, J = 12 Hz, 1H), 2.29 - 2.11(m, 3H), 2.05(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91(m, 3H), 1.67 - 1.48(m, 2H), 1.39 - 1.20(m, 2H), 1.17 - 1.02(m, 1H), 0.87(d, J = 14.0 Hz, 3H), 0.64 - 0.51(m, 1H), 0.44 - 0.25(m, 2H), 0.23 - 0.07(m, 1H).
화합물 8[5-1-피크 2-1(tR = 1.865분)로부터]. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 461.2. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ = 7.20(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.89(m, 1H), 6.88 - 6.83(m, 2H), 6.83 - 6.73(m, 2H), 6.73 - 6.66(m, 1H), 3.84(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.83(t, J = 12 Hz, 1H), 2.29 - 2.11(m, 3H), 2.05(d, J =2.4, 12.0 Hz, 2H), 1.91 m, 3H), 1.67 - 1.48(m, 2H), 1.39 - 1.20(m, 2H), 1.17 - 1.02(m, 1H), 0.87(d, J = 14.0 Hz, 3H), 0.64 - 0.51(m, 1H), 0.44 - 0.25(m, 2H), 0.23 - 0.07(m, 1H).
각각의 화합물의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 12: ((S)-2-사이클로프로필-2-(2-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)피리딘-4-일)에틸)(메틸)포스핀산(화합물 9)
Figure pct00155
단계 1: 2-((트랜스)-4-(클로로메틸)사이클로헥실)-1-플루오로-4-메톡시벤젠(9-1):
Figure pct00156
톨루엔(90 mL) 중의 C-5(6.5 g, 27 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리딘(0.92 g, 11 mmol, 0.9 mL, 0.40 당량)을 가하고, 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, SOCl2(4.9 g, 41 mmol, 3.0 mL, 1.5 당량)를 45℃에서 가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1로)로 정제하여 9-1(6.6 g, 25 mmol, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δ 6.92(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 6.66(td, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.44(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.73(m, 1H), 2.06 - 1.89(m, 4H), 1.73(dtd, J = 2.8, 6.0, 12.0 Hz, 1H), 1.57 - 1.43(m, 2H), 1.29 - 1.15(m, 2H).
단계 2: 에틸 ((S)-2-사이클로프로필-2-(2-(((트랜스)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)피리딘-4-일)에틸)(메틸)포스피네이트(9-2):
Figure pct00157
DMF(5 mL) 중의 Int-B(0.20 g, 0.74 mmol, 1.0 당량)의 용액에 9-1(0.20 g, 0.78 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3(0.21g, 1.5 mmol, 2.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)로 분할하였다. 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 50:1에서 5:1로)로 정제하여 9-2(0.10 g, 28% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3-d) δ 8.13 - 8.06(m, 1H), 6.93(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.74(m, 2H), 6.69 - 6.63(m, 2H), 4.15(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.82(m, 2H), 3.79(s, 3H), 2.91 - 2.79(m, 1H), 2.35 - 2.12(m, 3H), 2.10 - 2.00(m, 2H), 1.95(br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.82(m, 1H), 1.53(dq, J = 2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.37 - 1.13(m, 8H), 1.12 - 1.00(m, 1H), 0.70 - 0.60(m, 1H), 0.53 - 0.35(m, 2H), 0.25 - 0.15(m, 1H).
단계 3: ((S)-2-사이클로프로필-2-(2-((( 트랜스 )-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로헥실)메톡시)피리딘-4-일)에틸)(메틸)포스핀산(화합물 9):
Figure pct00158
EtOH(1 mL), THF(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 9-2(80 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOHㆍH2O(69 mg, 1.6 mmol, 10 당량)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 Prep OBD C18 150 × 40 mm × 10 um; 이동상: [A: 물과 0.05% NH4OH + 10 mM NH4HCO3; B: ACN]; B%: 8분 동안 15%-50%)로 정제하여 화합물 9(57 mg, 72% 수율, 99% 순도, 암모늄 염)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+= 462.1. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.03 - 7.98(m, 1H), 6.97 - 6.88(m, 2H), 6.80(dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.70(td, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.10(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.83(tt, J = 3.2, 12.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.11(m, 3H), 2.09 - 1.99(m, 2H), 1.96 - 1.81(m, 3H), 1.58(dq, J = 2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.30(dq, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.15 - 1.05(m, 1H), 1.01(d, J = 13.6 Hz, 3H), 0.67 - 0.57(m, 1H), 0.46 - 0.36(m, 2H), 0.21 - 0.12(m, 1H).
실시예 13: ((S)-2-사이클로프로필-2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)(메틸)포스핀산(화합물 10)의 제조
Figure pct00159
단계 1: 에틸 ((S)-2-사이클로프로필-2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)(메틸)포스피네이트(10-1):
Figure pct00160
DCM(2 mL) 중의 Int-F(0.1 g, 0.31 mmol, 1 당량) 및 Int-A(84 mg, 0.31 mmol, 1 당량)의 용액에 DIAD(82 mg, 0.41 mmol, 79 uL, 1.3 당량) 및 PPh3(0.12 g, 0.47 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 반응을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EA(20 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(40 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 150 × 25 mm × 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA), B: ACN]; B%: 60%-90%)로 정제하여 10-1(0.12 g, 67% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 570.4. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29(s, 1 H) 7.21 - 7.26(m, 1 H) 6.89 - 6.98(m, 1 H) 6.74 - 6.88(m, 4 H) 3.85 - 4.10(m, 4 H) 3.83(s, 3 H) 3.56 - 3.68(m, 2 H) 3.12 - 3.27(m, 2 H) 2.68 - 2.77(m, 4 H) 2.29 - 2.42(m, 2 H) 2.17(br s, 2 H) 2.12(br s, 5 H) 1.53 - 1.68(m, 2 H) 1.18 - 1.26(m, 3 H) 1.06(d, J=14 Hz, 3 H) 0.89(s, 9 H) 0.56 - 0.70(m, 1 H) 0.41 - 0.52(m, 1 H) 0.28 - 0.40(m, 1 H) 0.15 - 0.25(m, 1 H).
단계 2: ((S)-2-사이클로프로필-2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)(메틸)포스핀산(화합물 10):
Figure pct00161
MeOH(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 10-1(0.12 g, 0.21 mol, 1 당량)의 용액에 NaOH(84 mg, 2.1 mmol, 10 당량)를 가하였다. 반응을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 150 × 25 mm × 10 um; 이동상: [A: 물(10 mM NH4HCO3), B: ACN]; B%: 45%-75%)로 정제하여 화합물 10(49 mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 542.9 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.18(t, J=8.00 Hz, 1 H) 7.06(d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.81 - 6.92(m, 2 H) 6.75(br d, J=7.25 Hz, 1 H) 6.67(d, J=2.50 Hz, 1 H) 6.57(dd, J=8.32, 2.56 Hz, 1 H) 3.84 - 4.00(m, 2 H) 3.75(s, 3 H) 3.07(br d, J=11.26 Hz, 2 H) 2.70(br t, J=11.44 Hz, 2 H) 2.55(t, J=7.82 Hz, 2 H) 2.15 - 2.28(m, 1 H) 2.01 - 2.15(m, 2 H) 1.81 - 2.00(m, 3 H) 1.49 - 1.68(m, 4 H) 1.27(s, 2 H) 0.99 - 1.16(m, 1 H) 0.89(s, 9 H) 0.73(br d, J=13.63 Hz, 3 H) 0.48 - 0.64(m, 1 H) 0.34(br s, 2 H) 0.07 - 0.21(m, 1 H).
실시예 14: ((S)-2-사이클로프로필-2-(2-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-4-일)에틸)(메틸)포스핀산(화합물 11)의 제조
Figure pct00162
단계 1: 4-(브로모메틸)-1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘(11-1):
Figure pct00163
DCM(12 mL) 중의 Int-F(1.2 g, 3.9 mmol, 1 당량)의 용액에 CBr4(1.8 g, 5.4 mmol, 1.4 당량) 및 PPh3(1.4 g, 5.4 mmol, 1.4 당량)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조합된 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 5/1로)로 정제하여 11-1(1.7 g, 54% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 382.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm) = 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.53(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.38(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.04(m, 2H), 2.66(br s, 2H), 2.54(br t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95(br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.73(m, 1H), 1.60 - 1.43(m, 4H), 1.28 - 1.24(m, 2H), 0.89(s, 9H).
단계 2: 에틸 ((S)-2-사이클로프로필-2-(2-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-4-일)에틸)(메틸)포스피네이트(11-2):
Figure pct00164
톨루엔(2 mL) 중의 11-1 및 Int-B(0.14 g, 0.52 mol, 2 당량)의 용액에 Ag2CO3(0.11 g, 0.39 mol, 1.5 당량)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(SiO2, EA: MeOH = 10:1)로 정제하여 11-2(39 mg, 24% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 571.4.
단계 3: ((S)-2-사이클로프로필-2-(2-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-4-일)에틸)(메틸)포스핀산(화합물 11):
Figure pct00165
MeOH(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 11-2(39 mg, 68 umol, 1 당량)의 용액에 NaOH(41 mg, 1.0 mmol, 15 당량)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 150 × 25 mm × 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA), B:xs ACN]; B%: 30%-60%)로 정제하여 화합물 11(18 mg, 44% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 543.3. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ(ppm) = 8.28(d, J = 6 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.55(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.56(m, 2H), 4.18 - 3.91(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.80 - 3.64(m, 1H), 3.16 - 2.97(m, 1H), 2.84(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.35(m, 4H), 2.31 - 2.14(m, 3H), 1.73 - 1.57(m, 2H), 1.45(d, J = 14 Hz, 3H), 1.39 - 1.31(m, 2H), 1.26 - 1.20(m, 1H), 0.91(s, 9H), 0.80 - 0.69(m, 1H), 0.55 - 0.44(m, 2H), 0.36 - 0.26(m, 1H).
실시예 15: ((R)-2-(2-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-4-일)프로필)(메틸)포스핀산(화합물 12)의 제조
Figure pct00166
화합물 12를 실시예 14에 따라 출발 시약 11-1 및 ( R )-Int-D로부터 제조하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 517.5. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27(d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.44 - 7.57(m, 2 H) 7.39(d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.21(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 4.56 - 4.66(m, 2 H) 3.92 - 4.20(m, 3 H) 3.89(s, 3 H) 3.71(br s, 1 H) 3.47(br dd, J=9.6, 7.2 Hz, 1 H) 2.95 - 3.12(m, 1 H) 2.83(t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.60 - 2.58(m, 1 H) 2.14 - 2.38(m, 5 H) 1.61 - 1.72(m, 2 H) 1.42 - 1.55(m, 6 H) 1.33 - 1.40(m, 2 H) 0.93(s, 9 H).
실시예 16: ((S)-2-(2-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-4-일)프로필)(메틸)포스핀산(화합물 13)의 제조
Figure pct00167
화합물 13을 실시예 14에 따라 출발 시약 11-1 및 ( S )-Int-D로부터 제조하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 517.5. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23(d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52(m, 2 H) 7.37(d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.17(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63(m, 2 H) 3.89 - 4.19(m, 3 H) 3.86(s, 3 H) 3.59 - 3.74(m, 1 H) 3.38 - 3.49(m, 1 H) 2.92 - 3.08(m, 1 H) 2.79(t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.50 - 2.63(m, 1 H) 2.11 - 2.34(m, 5 H) 1.59 - 1.69(m, 2 H) 1.38 - 1.53(m, 6 H) 1.30 - 1.38(m, 2 H) 0.90(s, 9 H).
실시예 17: ((R)-2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)(메틸)포스핀산(화합물 14)
Figure pct00168
단계 1: 에틸 ((R)-2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)(메틸)포스피네이트(14-1):
Figure pct00169
DMF(2 mL) 중의 11-1(0.1 g, 0.26 mol, 1 당량) 및 Int-C(1)(0.13 mg, 0.52 mol, 2 당량)의 용액에 K2CO3(0.11 g, 0.78 mol, 3 당량)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(4 mL) 첨가로 25℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 mL × 3)로 희석하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(3 mL × 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-TLC(SiO2, EA:MeOH = 10:1, Rf = 0.43)로 정제하여 14-1(55 mg, 34% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 544.5.
단계 2: ((R)-2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)(메틸)포스핀산(화합물 14):
Figure pct00170
MeOH(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 14-1(87 mg, 0.16 mol, 1 당량)의 용액에 NaOH(96 mg, 2.4 mmol, 15 당량)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC(TFA 조건, 컬럼: 페노메넥스 루나 C18 150 × 25 mm × 10 um; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 35%-65%, 10분)로 정제하여 화합물 14(8.7 mg, 10% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: tR =0.567분, (ES+) m/z(M+H)+ = 516.7. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ(ppm) = 7.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22(t, J = 8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.83(m, 2H), 6.78(dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 4.18 - 4.08(m, 2H), 4.08 - 3.88(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.76(t, J = 8 Hz, 2H), 2.54(m, 1H), 2.20 - 2.01(m, 5H), 1.71 - 1.54(m, 2H), 1.41 - 1.29(m, 5H), 1.11(d, J = 14 Hz, 3H), 0.90(s, 9H).
실시예 18: ((S)-2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)(메틸)포스핀산(화합물 15)의 제조
Figure pct00171
단계 1: 에틸 ((S)-2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)(메틸)포스피네이트(15-1):
Figure pct00172
15-1(25 mg, 16% 수율)을 실시예 17에 따라 출발 시약 11-1 및 Int-C(2)로부터 제조하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 544.7.
단계 2: ((S)-2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)(메틸)포스핀산)(화합물 15):
Figure pct00173
화합물 15(15 mg, 21% 수율)를 실시예 17에 따라 15-1로부터 제조하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ =516.5. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ(ppm) = 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22(t, J = 8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.83(m, 2H), 6.78(dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 4.18 - 4.07(m, 2H), 4.06 - 3.90(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.67(m,1H), 3.15(m,1H), 3.03 - 2.90(m, 1H), 2.77(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.47(m, 1H), 2.22 - 2.01(m, 5H), 1.70 - 1.51(m, 2H), 1.43 - 1.29(m, 5H), 1.12(d, J = 14.4 Hz, 3H), 0.90(s, 9H).
실시예 19: (1-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)포스폰산(화합물 16)의 제조
Figure pct00174
단계 1: 2-(3-(벤질옥시)페닐)에탄-1-올(16-1):
Figure pct00175
THF(250 mL) 중의 1-(벤질옥시)-3-브로모벤젠(25 g, 95 mmol, 1 당량)의 용액에 n-BuLi(n-헥산 중의 2.5 M, 42 mL, 1.1 당량)를 -78℃에서 N2하에 적가한 후, 옥시란(13 g, 0.29 mol, 14 mL, 3 당량)을 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 욕조 내의 포화 수성 NH4Cl 용액(400 mL)에 붓고, EA(150 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 120 g 세파플래쉬(SepaFlash)® 실리카 플래쉬 컬럼, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리)로 정제하여 16-1(10 g, 46% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.38(m, 5H), 7.27-7.25(m, 1H), 6.88-6.84(m, 3H), 5.08(s, 2H), 3.87(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86(t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 2: 1-(벤질옥시)-3-(2-요오도에틸)벤젠(16-2):
Figure pct00176
THF(180 mL) 중의 16-1(9.0 g, 39 mmol, 1 당량), 이미다졸(3.2 g, 47 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀(12 g, 47 mmol, 1.2 당량)의 용액에 THF(90 mL) 중의 요오드(12 g, 47 mmol, 1.2 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1에서 60/1로)로 정제하여 16-2(12 g, 90% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 디에틸 (3-(벤질옥시)펜에틸)포스포네이트(16-3):
Figure pct00177
16-2(7 g, 21 mmol, 1 당량) 및 트리에틸 포스파이트(69 g, 0.41 mol, 71 mL, 20 당량)의 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, EA(200 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250 × 50 mm × 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% FA, v/v), B: can]; B%: 30분 동안 40%-70% 구배)로 정제하여 16-3(7 g, 95% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 349.3. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27(m, 5H), 7.25-7.14(m, 1H), 6.76-6.72(m, 3H), 4.98(s, 2H), 4.07-3.99(m, 4H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.02-1.95(m, 2H), 1.25(t, J=6.8Hz, 6H).
단계 4: 디에틸 (1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)포스포네이트(16-4):
Figure pct00178
THF(12 mL) 중의 16-3(1.2 g, 3.4 mmol, 1 당량)의 용액에 LDA(THF 중의 2 M, 6.9 mL, 4 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, MeI(4.8 g, 34 mmol, 10 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하에 포화 수성 NH4Cl 용액(80 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하여 잔여물을 수득한 다음, 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250 × 50 mm × 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% FA, v/v), B: can]; B%: 30분 동안 42%-72% 구배)로 정제하여 16-4(0.31 g, 23% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ =363.1.
단계 5: 디에틸 (1-(3-하이드록시페닐)프로판-2-일)포스포네이트(16-5):
Figure pct00179
MeOH(7 mL) 중의 16-4(0.77 g, 2.1 mmol, 1 당량)의 용액에 10% Pd/C(0.10 g, 0.21 mmol, 0.1 당량)를 가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 정화하였다. 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 H2(50 psi)하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 16-5(0.47 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ =273.0.
단계 6: 디에틸 (1-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)포스포네이트(16-6):
Figure pct00180
THF(14 mL) 중의 TMAD(0.60 g, 3.5 mmol, 2.3 당량)의 용액에 트리부틸포스판(0.76 g, 3.8 mmol, 2.5 당량)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 THF(9 mL) 중의 16-5(0.41 g, 1.5 mmol, 1 당량) 및 Int-F(0.48 g, 1.5 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O(10 mL)로 희석한 다음, EA(40 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수(10 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력하에 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250 × 50 mm × 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% FA, v/v), B: can]; B%: 20분 동안 30%-60% 구배)로 정제하여 16-6(0.60 g, 68% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ =574.5.
단계 7: (1-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)포스폰산(화합물 16):
Figure pct00181
CHCl3(1.5 mL) 중의 16-6(0.16 g, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 TMSBr(0.17 g, 1.1 mmol, 4 당량)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 150 × 25 mm × 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA), B: ACN]; B%: 50% - 80%)로 정제하여 화합물 16(55 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 518.4. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.08(m, 2H), 6.95(dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.79(br s, 1H), 6.72(br t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.89(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.73(br d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.44(m, 1H), 3.22(br t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.83(br t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.37(m, 3H), 2.25 - 2.09(m, 4H), 1.69 - 1.57(m, 2H), 1.35 - 1.24(m, 3H), 1.07(br dd, J = 7.0, 18.8Hz, 3H), 0.88(s, 9H).
실시예 20: ((R)-1-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)부탄-2-일)(메틸)포스핀산(화합물 17)의 제조
Figure pct00182
단계 1: (R)-1-(3-(벤질옥시)페닐)부탄-2-올(17-1):
Figure pct00183
THF(200 mL) 중의 1-벤질옥시-3-브로모-벤젠(10 g, 38 mmol, 1 당량)의 용액을 -78℃에서 냉각하고, n-BuLi(n-헥산 중의 2.5 M, 17 mL, 1.1 당량)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 2-에틸옥시란(4.1 g, 57 mmol, 5.0 mL, 1.5 당량) 및 BF3ㆍEt2O(8.1 g, 57 mmol, 7.0 mL, 1.5 당량)을 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(100 mL) 첨가로 0℃에서 켄칭한 다음, 물(200 mL)로 희석하고, EA(300 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(500 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 라세미 17-1(6.5 g, 65% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ = 7.47 - 7.39(m, 2H), 7.35(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.76(m, 3H), 5.05(s, 2H), 2.69(d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95(t, J = 7.4 Hz, 3H). 라세미 17-1(6.5 g, 25 mmol)을 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AD 250 mm × 50 mm, 10 um; 이동상: [A: CO2; B: MeOH 중의 0.1% NH3ㆍH2O]; B%: 25% - 25%)로 분리하여 17-1(2.7 g, 41% 수율, tR = 1.300분)을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: (R)-1-(벤질옥시)-3-(2-요오도부틸)벤젠(17-2):
Figure pct00184
이미다졸(0.32 g, 4.7 mmol, 1.5 당량) 및 트리페닐포스핀(1.2 g, 4.7 mmol, 1.5 당량)을 DCM(5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 그 다음, I2(1.2 g, 4.7 mmol, 1.5 당량)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. DCM(5 mL) 중의 17-1(0.80 g, 3.1 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(100 mL)로 희석하고, EA(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 용액(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 17-2(1.0 g, 23% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 ((R)-1-(3-(벤질옥시)페닐)부탄-2-일)(메틸)포스피네이트(17-3):
Figure pct00185
17-2(1.0 g, 2.7 mmol, 1 당량)의 용액에 디에톡시(메틸)포스판(7.4 g, 55 mmol, 20 당량)을 가하였다. 혼합물을 130℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(20 mL)로 희석하고, EA(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 역상 HPLC(컬럼: 120 g 플래쉬 컬럼 웰치 얼티메이트 XB_C18 20 - 40 μm; 이동상: [A: H2O 중의 0.5% NH3ㆍH2O, B: can]; B%: 5 - 45%)로 정제하여 17-3(0.13 g, 14% 수율)을 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 347.5.
단계 4: 에틸 ((R)-1-(3-하이드록시페닐)부탄-2-일)(메틸)포스피네이트(17-4):
Figure pct00186
MeOH(2 mL) 중의 17-3(0.13 g, 0.4 mol, 1 당량)의 용액에 5% Pd/C(0.1 g, 30.4 mmol, 1 당량)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 정화하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2(15 psi) 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 17-4(85 mg, 75% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 257.2.
단계 5: 에틸 ((R)-1-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)부탄-2-일)(메틸)포스피네이트(17-5):
Figure pct00187
DMF(2 mL) 중의 17-4(85 mg, 0.3 mmol, 1.5 당량) 및 11-1(85 mg, 0.2 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(92 mg, 0.7 mmol, 3 당량)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, EA(10 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-TLC(SiO2, MeOH / EA = 10/1)로 정제하여 17-5(100 mg, 31% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 558.5.
단계 6: ((R)-1-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)부탄-2-일)(메틸)포스핀산(화합물 17):
Figure pct00188
MeOH(0.5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 17-5(100 mg, 68 umol, 1 당량)의 용액에 NaOH(29 mg, 0.7 mmol, 10 당량)를 가하였다. 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 6으로 FA로 조절한 다음, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 150 × 25 mm × 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA), B: ACN]; B%: 32%-62%)로 정제하여 화합물 17(17 mg, 44% 수율, 99.8% 순도)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 530.3. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ = 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.81(m, 2H), 6.78(dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.04(m, 2H), 3.94(br dd, J = 7.7, 10.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.79(m, 5H), 3.57(br t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.05(ddd, J = 4.9, 11.7, 13.8 Hz, 1H), 2.89(br s, 1H), 2.75 - 2.58(m, 3H), 2.50(br dd, J = 6.9, 12.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.01(m, 3H), 1.99 - 1.85(m, 1H), 1.73 - 1.46(m, 4H), 1.33(d, J = 13.6 Hz, 5H), 0.97 - 0.91(m, 3H), 0.90(s, 9H).
실시예 21: ((S)-1-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)부탄-2-일)(메틸)포스핀산(화합물 18)의 제조
Figure pct00189
단계 1: (S)-1-(3-(벤질옥시)페닐)부탄-2-올(18-1):
Figure pct00190
실시예 20 단계 1에 기재된 바와 같이 1-벤질옥시-3-브로모-벤젠으로부터 제조된 라세미 17-1(6.5 g, 25 mmol)을 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AD 250 mm × 50 mm, 10 um; 이동상: [A: CO2; B: MeOH 중의 0.1% NH3ㆍH2O]; B%: 25%)로 분리하여 18-1(2.6 g, 39% 수율, tR = 1.427분)을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: (S)-1-(벤질옥시)-3-(2-요오도부틸)벤젠(18-2):
Figure pct00191
18-2(1.3 g, 62% 수율)을 실시예 20에 따라 18-1로부터 제조하였다.
단계 3: 에틸 ((S)-1-(3-(벤질옥시)페닐)부탄-2-일)(메틸)포스피네이트(18-3):
Figure pct00192
18-3(80 mg, 83% 수율)을 실시예 20에 따라 18-2로부터 제조하였다.
단계 4: 에틸 ((S)-1-(3-하이드록시페닐)부탄-2-일)(메틸)포스피네이트(18-4):
Figure pct00193
18-4(96 mg, 65% 수율)를 실시예 20로부터 18-3으로부터 제조하였다.
단계 5: 에틸 ((S)-1-(3-하이드록시페닐)부탄-2-일)(메틸)포스피네이트(18-4):
Figure pct00194
18-5(100 mg, 45% 수율)를 실시예 20에 따라 18-4로부터 제조하였다.
단계 6: ((S)-1-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)부탄-2-일)(메틸)포스핀산(화합물 18):
Figure pct00195
화합물 18(18 mg, 47% 수율)을 실시예 20에 따라 18-5로부터 제조하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 530.3. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ = 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.14(m, 1H), 7.09(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.81(m, 2H), 6.78(dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.05(m, 2H), 3.95(br dd, J = 7.8, 11.3 Hz, 1H), 3.84(s, 5H), 3.58(s, 1H), 3.12 - 2.99(m, 1H), 2.97 - 2.81(m, 1H), 2.70(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.57(m, 1H), 2.50(br d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.01(m, 3H), 1.99 - 1.85(m, 1H), 1.76 - 1.42(m, 4H), 1.33(d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.25(m, 2H), 0.93(t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89(s, 9H).
실시예 22: (S)-(2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)포스폰산(화합물 19)의 제조
Figure pct00196
단계 1: 디에틸 (S)-(2-(3-(벤질옥시)페닐)프로필)포스포네이트(19-1):
Figure pct00197
실시예 3에 기재된 바와 같이 합성된 C-3(2)(1.0 g, 2.8 mmol, 1 당량), 및 트리에틸 포스파이트(9.4 g, 56 mmol, 9.7 mL, 20 당량)의 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80 mL)로 켄칭한 다음, EA(90 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(컬럼: 120 g 플래쉬 컬럼 웰치 얼티메이트 XB_C18 20-40 μm; 이동상: [A: H2O 중의 0.1% FA, B: ACN]; B%: 30 - 60%)로 정제하여 19-1(0.46 g, 44.10% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.32(m, 7 H) 1.36 - 1.41(m, 3 H) 1.85 - 2.24(m, 2 H) 2.98 - 3.33(m, 1 H) 3.81 - 4.09(m, 4 H) 5.03 - 5.11(m, 2 H) 6.80 - 6.89(m, 3 H) 7.19 - 7.25(m, 1 H) 7.30 - 7.36(m, 1 H) 7.37 - 7.42(m, 2 H) 7.42 - 7.48(m, 2 H).
단계 2: 디에틸 (S)-(2-(3-하이드록시페닐)프로필)포스포네이트(19-2):
Figure pct00198
MeOH(5 mL) 중의 19-1(0.46 g, 1.28 mmol, 1 당량)의 용액에 10% Pd/C(50 mg)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 정화하였다. 혼합물을 H2(50 psi)하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 19-2(0.30 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 273.3.
단계 3: 디에틸 (S)-(2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)포스포네이트(19-3):
Figure pct00199
THF(1.5 mL) 중의 TMAD(0.22 g, 1.3 mmol, 2.3 당량)의 용액에 트리부틸포스핀(0.28 g, 1.4 mmol, 2.5 당량)을 0℃에서 N2하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, THF(3 mL) 중의 19-2(0.15 g, 0.55 mmol, 1 당량) 및 Int-F(0.18 g, 0.55 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 N2하에 가하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 5/1로)로 정제하여 19-3(0.13 g, 39% 수율, 96% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 574.2.
단계 4: (S)-(2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)포스폰산(화합물 19):
Figure pct00200
CHCl3(1.5 mL) 중의 19-3(0.13 g, 0.23 mmol, 1 당량)의 용액에 TMSBr(0.14 g, 0.91 mmol, 4 당량)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 6로 FA로 조절한 다음, prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 150 × 25 mm × 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA), B: ACN]; B%: 35%-65%)로 정제하여 화합물 19(61 mg, 50% 수율, 96% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ =518.5. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.91(s, 8 H) 1.25 - 1.34(m, 2 H) 1.34 - 1.43(m, 3 H) 1.76(br s, 4 H) 1.96 - 2.12(m, 5 H) 2.58 - 2.68(m, 2 H) 3.00 - 3.26(m, 4 H) 3.78 - 3.83(m, 3 H) 3.90 - 3.98(m, 2 H) 6.71 - 6.87(m, 4 H) 6.88 - 6.97(m, 1 H) 7.13 - 7.32(m, 2 H) .
실시예 23: (R)-(2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)포스폰산(화합물 20)의 제조
Figure pct00201
단계 1: 디에틸 (R)-(2-(3-(벤질옥시)페닐)프로필)포스포네이트(20-1):
Figure pct00202
20-1(0.88 g, 83% 수율)을 실시예 22에 따라 C-3(1)로부터 제조하였다.
단계 2: 디에틸 (R)-(2-(3-하이드록시페닐)프로필)포스포네이트(20-2):
Figure pct00203
20-2(0.78 g, 미정제)을 실시예 22에 따라 20-1로부터 제조하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ = 273.4.
단계 3: 디에틸 (R)-(2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)포스포네이트(20-3):
Figure pct00204
20-3(0.20 g, 49% 수율, 77% 순도)을 실시예 22에 따라 20-2로부터 제조하였다.
단계 4: (R)-(2-(3-((1-(2-(4,4-디메틸펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로필)포스폰산(화합물 20):
Figure pct00205
화합물 20(42 mg, 23% 수율, 99% 순도)을 실시예 22에 따라 20-3으로부터 제조하였다. LCMS: (ES+) m/z(M+H)+ =518.5. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.85 - 0.92(m, 9 H) 1.21 - 1.32(m, 2 H) 1.37 - 1.42(m, 3 H) 1.54 - 1.70(m, 5 H) 1.89 - 2.09(m, 6 H) 2.54 - 2.61(m, 2 H) 2.77 - 2.89(m, 2 H) 3.10 - 3.20(m, 3 H) 3.74 - 3.78(m, 3 H) 3.87 - 3.93(m, 2 H) 6.61 - 6.66(m, 1 H) 6.72 - 6.79(m, 2 H) 6.80 - 6.86(m, 2 H) 7.08 - 7.13(m, 1 H) 7.16 - 7.23(m, 1 H) .
II. 생물학적 평가
실시예 A-1: 시험관내 활성 검정
GPR40/FFAR1을 발현하는 세포주
디스커버엑스(DiscoverX)(95-1005C2)로부터 인간 GPR40을 발현하는 CHO-K1 세포를 구입하였다. 오리젠 테크놀로지스(OriGene Technologies)(MR222997)로부터 구입한 마우스 FFAR1 보유 플라스미드를 사용하여 마우스 FFAR1을 발현하는 HEK293 세포를 제조하였다. 제조사 지침을 사용하여 리포펙타민(Lipofectamine) 2000을 사용하여 세포를 형질감염시키고, 제네티신(geneticine) 선별을 사용하여 안정한 세포주를 단일 세포로부터 확립하였다. 검정 준비된 동결(ARF) 세포를 제조하고, 연구 전체에서 사용하였다.
이노시톨 포스페이트 축적 검정
검정은 시스 바이오(Cis-Bio)로부터의 IP1 검정 키트를 사용하여 384-웰 플레이트 포맷에서 수행하였다. FFAR1(마우스 및 인간)을 발현하는 ARF 세포를 해동하고, 세척한 다음, 적절한 배지(CHO hFFAR1을 위한 F12 기반 배지 및 HEK293 mFFAR1을 위한 DMEM 기반 배지 - 둘 다 페니실린/스트렙토마이신으로 보충되었다)에 플레이팅하였다. 20 μL의 3.5 × 105 세포/mL를 폴리 D-라이신 코팅된 384-웰 백색 플레이트에 플레이팅하였다. 그 다음, 세포를 16시간 동안 37℃/5% CO2에서 배양하였다. 16시간 후, 배지를 제거하고, 시험 화합물을 함유한 자극 버퍼 15 μL를 세포에 가하였다. 그 다음, 플레이트를 90분 동안 37℃/5% CO2에서 배양하였다. 검출 버퍼(IP-one 키트에 기재된 바와 같이 제조됨) 5 μL를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
665 nm 및 620 nm에서 방출 사이의 비(HTRF 비)를 계산하는 클라리오스타(ClarioSTAR) 플레이트 리더를 사용하여 RT-FRET를 측정하였다. 양성(최대) 및 음성(최소) 대조군에 대한 HTRF 비를 사용하여 HTRF 데이터를 정상화하고, % 활성에 대한 값을 생성하였다. 표준 4-파라미터 핏을 사용하여 EC50 및 최대 활성 값을 결정하였다.
예시적인 화합물에 대한 결과는 표 1에 기재된다.
Figure pct00206
실시예 A-2: 마우스에서 생체내 혈장 수준
10-12주 연령의 숫컷 C57BL/6J 마우스에 시험 제품(30 mg/kg) 또는 비히클을 경구 섭식으로 투여하였다. 투여 후 2시간 또는 5시간에 이산화탄소로 동물을 안락사시켰다. 시험 물질의 혈장 농도 측정을 위하여 혈액을 수집하였다. 측정된 총 노출과 혈장 단백질 결합으로부터 평가된 유리 분획을 곱하여 미결합 노출을 계산하였다.
투석 버퍼(100 mM 인산나트륨 및 150 mM NaCl)에 대한 시험 물질(2 μM)과 혼합된 혈장의 평형 투석을 사용하여, 10% C57 BL/6 마우스 혈장을 함유한 등장성 인산염 버퍼(PBS)에 대한 혈장 단백질 결합을 결정하였다. 투석이 종료했을 때(4시간), 시험 제품을 정량화하는 LC-MS/MS 분석을 위하여 단백질 침전으로 혈장 및 버퍼의 분액을 처리하였다.
예시적인 화합물의 결과(혈장에서 총 노출 및 혈장에서 미결합 노출; 혈장에서 미결합 노출에 대한 EC50의 비)는 표 2에 기재된다.
Figure pct00207

Claims (49)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00208

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    Z는 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, -S(=O)(OR6), -SO2OR6, -C(=O)NHSO2R5, -C(=O)NHSO2N(R6)2, -N(R6)SO2N(R6)2, -N(R6)C(=O)NHSO2(R5), -N(R6)C(=O)NHSO2N(R6)2, -N(R6)C(=NH)NH2, -C(=O)NHNHC(=O)N(R6)2, 또는 -B(OR6)2이고;
    R5는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 플루오로알킬), C3-C6 사이클로알킬, 및 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 플루오로알킬), C3-C6 사이클로알킬, 및 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-RY이고;
    각각의 RY는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    L1은 -O-, -NR7-, *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-CH2-NR7-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타내고;
    R7은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    고리 B는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고;
    고리 A는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고; 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 RA 치환기로 치환되고;
    L2는 결합, C1-C6 알킬렌, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-O-이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, 및 -O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 플루오로알킬, -LA-CN, -LA-OH, -LA-OR10, -LA-NR11R11, -LA-C(=O)R10, -LA-C(=O)OR11, -LA-OC(=O)R11, -LA-C(=O)NR11R11, -LA-NR11C(=O)R11, -LA-NR11C(=O)NR11R11, -LA-OC(=O)NR11R11, -LA-NR11C(=O)OR10, -LA-OC(=O)OR10, -LA-아릴, -LA-헤테로아릴, -LA-(C3-C10 사이클로알킬), 또는 -LA-(3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 플루오로알킬, -LB-CN, -LB-OH, -LB-OR10, -LB-NR11R11, -LB-C(=O)R10, -LB-C(=O)OR11, -LB-OC(=O)R11, -LB-C(=O)NR11R11, -LB-NR11C(=O)R11, -LB-NR11C(=O)NR11R11, -LB-OC(=O)NR11R11, -LB-NR11C(=O)OR10, -LB-OC(=O)OR10, -LB-아릴, -LB-헤테로아릴, -LB-(C3-C10 사이클로알킬), 또는 -LB-(3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 LA 및 LB는 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되거나;
    동일한 질소 원자 상의 2개의 R11은 이들에 결합된 질소와 함께 3 내지 10원의 N-헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -O-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C1-C6 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3, 및 Y4가 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-RY이고;
    각각의 RY가 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4가 각각 독립적으로 N 또는 CH인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00209

    화학식 (II).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4가 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4가 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00210

    화학식 (III)
    상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, 또는 C1-C4 알킬이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R3이 각각 독립적으로 수소, -F, 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00211

    화학식 (IV)
    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -F, 또는 메틸이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 *-O-CH2-, *-CH2-O-, *-NR7-CH2-, *-NR7-C(O)-, *-C(O)-NR7-, 또는 *-C(O)-CH2-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타내는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 *-O-CH2- 또는 *-CH2-O-이고; 여기서 *는 고리 B에 대한 연결을 나타내는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00212

    화학식 (IVa) 화학식 (IVb).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 C3-C10 사이클로알킬렌 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고;
    고리 A가 아릴, 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 RA 치환기로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬렌이고; 여기서 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고;
    각각의 RB가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이고;
    L2가 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 -OH, C1-C6 알킬, 및 -O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    고리 A가 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 또는 3개의 RA 치환기로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (V)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00213

    화학식 (V)
    상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
  16. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00214

    화학식 (Va) 화학식 (Vb).
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00215

    화학식 (VI)
    상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
  18. 제17항에 있어서, 하기 화학식 (VIa) 또는 화학식 (VIb)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00216

    화학식 (VIa) 화학식 (VIb).
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 하기 화학식 (VIa-i) 또는 화학식 (VIb-i)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00217

    화학식 (VIa-i) 화학식 (VIb-i).
  20. 제17항에 있어서, 하기 화학식 (XV)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00218

    화학식 (XV)
    상기 식에서,
    W는 N, CH, 또는 CRA이고;
    각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C7 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, 또는 -OR10이고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  21. 제20항에 있어서, 하기 화학식 (XVa-i)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00219

    화학식 (XVa-i).
  22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00220

    화학식 (VII)
    상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00221

    화학식 (VIIa) 화학식 (VIIb).
  24. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 C3-C6 사이클로알킬렌이고; 여기서 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 RB 치환기로 치환되고;
    각각의 RB가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이고;
    L2가 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고; 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 -OH, C1-C6 알킬, 및 -O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    고리 A가 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되지 않거나 1, 2, 또는 3개의 RA 치환기로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00222

    화학식 (VIII)
    상기 식에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
  26. 제25항에 있어서, 하기 화학식 (VIIIa) 또는 화학식 (VIIIb)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00223

    화학식 (VIIIa) 화학식 (VIIIb).
  27. 제25항에 있어서, 하기 화학식 (XIV)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00224

    화학식 (XIV)
    상기 식에서,
    W는 N, CH, 또는 CRA이고;
    각각의 RA는 독립적으로 -F, -Cl, C1-C7 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, 또는 -OR10이고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  28. 제27항에 있어서, 하기 화학식 (XIVa-i)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00225

    화학식 (XIVa-i).
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, -S(=O)(OR6), -SO2OR6, -C(=O)NHSO2R5이고;
    R5가 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 -F, -Cl, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6 알킬)-페닐이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 독립적으로 치환되지 않거나 -F, -Cl, -OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, -S(=O)(OR6), 또는 -SO2OR6이고;
    R5가 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 -P(=O)(H)OR6, -P(=O)(R5)OR6, -P(=O)(OR6)2, 또는 -SO2OR6이고;
    R5가 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)(CH2CH3)이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)(CH2CH3)인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -P(=O)(H)OH, -P(=O)(CH3)OH, -P(=O)(CH2CH3)OH, -PO3H2, -P(=O)(OCH3)(OH), -S(=O)OH, -SO2OH, 또는 -C(=O)NHSO2CH3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -P(=O)(CH3)OH, 또는 -SO2OH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -P(=O)(CH3)OH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R10이 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 단환형 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되거나;
    동일한 질소 원자 상의 2개의 R11이 이들에 결합된 질소와 함께 3 내지 6원의 N-헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  36. 제1항에 있어서,
    Figure pct00226

    Figure pct00227

    로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  37. 제1항에 있어서,
    Figure pct00228

    Figure pct00229

    로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  39. 장-뇌 축(gut-brain axis)과 연관된 병태 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장-뇌 축과 연관된 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 병태 또는 장애가 GPR40 활성과 관련이 있는 것인 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 병태 또는 장애가 대사 장애인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 병태 또는 장애가 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤혈증, 비알코올성 지방간염, 또는 고혈압인 방법.
  43. 제39항 또는 제40항에 있어서, 병태 또는 장애가 영양 장애인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 병태 또는 장애가 짧은 창자 증후군, 장 이상, 또는 장 부전인 방법.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 장 제한적(gut-restricted)인 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 화합물이 낮은 전신 노출을 갖는 것인 방법.
  47. 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 TGR5 작용제, GPR119 작용제, SSTR5 길항제, SSTR5 역작용제, CCK1 작용제, PDE4 억제제, DPP-4 억제제, GLP-1 수용체 작용제, GOAT 억제제, 메트포민, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, TGR5 작용제, GPR119 작용제, SSTR5 길항제, SSTR5 역작용제 또는 CCK1 작용제가 장 제한적인 것인 방법.
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