CN111377867A - 一种合成2-(1-烷基-1h-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种合成2-(1-烷基-1h-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成2‑(1‑R‑1H‑吡唑‑4‑基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)的中间体及其制备方法和应用，包括以下步骤：以4‑X‑1‑R‑1H‑吡唑(化合物II)(X为溴或碘；R为甲基、乙基或异丙基)为原料，与2‑氯‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV与N‑苄基乙醇胺反应生成化合物I；化合物I经过还原、关环一锅法制得化合物VI；最后脱除苄基保护基制得2‑(1‑R‑1H‑吡唑‑4‑基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)(化合物VII)。

Description

一种合成2-(1-烷基-1H-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
吗啉类分子砌块是一类重要的六元氮、氧杂环化合物，以其独特的结构在药物研发中占有重要地位，目前市场上在售的由美国FDA批准的含有吗啉片段的药物有19种之多。吡唑(Pyrazoles)及其衍生物是一类十分重要的五元氮杂环化合物，具有多种生物活性作用，如具有抗肿瘤、抗抑郁、抗病毒、抗血栓等药理活性，吡唑环和吗啉环拼接后组成的分子片段具有比较好的药效活性，因此这一类化合物具有比较好的应用前景。目前2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)的合成方法没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
专利WO2008087512报道了含吗啉环片段化合物XV的合成方法：
Figure BDA0001926874030000011
试剂和条件：(a)正丁基锂，THF，-78℃，1.5h，67％；(b)NaBH4，0℃，2h，78％；(c)40℃，4days，DMSO；(d)NaOH，H2O，16h，0℃，两步收率14％；(e)LiAlH4，THF，reflux，2.5h，59％。
该方法报道了合成含吗啉环取代基的化合物XV的合成工艺。以5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(化合物VIII)为起始原料，先与2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应生成化合物IX；化合物IX在NaBH4作用下反应生成环氧丙烷化合物X；再与正丙胺反应生成化合物XII；化合物XII与氯乙酰氯关吗啉环制得化合物XIV；最后经过LiAlH4还原羰基制得化合物XV。该合成吗啉环的工艺，整条路线比较长，第三步反应需要4天才能完成，反应较繁琐；且关键步骤第四步在氯乙酰氯作用下关吗啉环结构，此步收率仅为14％，反应中用到氯乙酰氯，环境不友好，不适合工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)及其中间体的合成方法，主要解决目前制备方法的技术空白。开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的的合成方法。
以4-X-1-R-1H-吡唑(化合物II)(X为溴或碘；R为甲基、乙基或异丙基)为原料，与2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV与N-苄基乙醇胺反应生成化合物I；化合物I经过还原、关环一锅法制得化合物VI；最后脱除苄基保护基制得2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)(化合物VII)。
一方面，本发明公开了结构式(I)的化合物：
Figure BDA0001926874030000021
其中：R为甲基、乙基或者异丙基。
另一方面，本发明提供了化合物I的制备方法，包括：
Figure BDA0001926874030000031
其中：R为甲基、乙基或者异丙基；X为溴或者碘；
优选的，化合物II和化合物III制备化合物VI的步骤中，碱1选自正丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或者异丙基氯化镁/氯化锂络合物；
优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II、化合物III和碱1的摩尔比范围为1∶0.9～1.2∶0.9～1.2；当碱1为正丁基锂时，反应温度范围为-90～-60℃；当碱1为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁/氯化锂络合物时，反应温度范围为0-60℃。
优选的，化合物IV和化合物V制备化合物I的步骤中，碱2选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯；
优选的，化合物IV和化合物V制备化合物I的步骤中，化合物IV、化合物V和碱2的摩尔比范围为1∶1～1.05∶1～1.5；反应温度范围为50-70℃。
另一方面，本发明提供了化合物I制备化合物VII的制备方法，包括：
Figure BDA0001926874030000032
其中：R为甲基、乙基或者异丙基；
优选的，化合物I制备化合物VI的步骤中，化合物I、三氟乙酸和三乙基硅烷的摩尔比范围为1∶1～10∶1.2～10；反应温度范围为0～100℃；
优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的催化剂/氢源，其中催化剂选自钯/碳，氢氧化钯/碳或二氯化钯，氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；反应温度范围为25～80℃；
优选的，制备化合物VII的方法，所述化合物I由前述的制备方法制得：
Figure BDA0001926874030000041
其中：R为甲基、乙基或者异丙基；X为溴或者碘。
有益效果
本发明首次提供了一种简便有效的合成路线，合成得到了2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)，弥补了2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)制备方法的技术空白，反应条件温和，操作简便，可以实现实验室的快速制备。
专利WO2017055305A1中公开了化合物XVII，化合物VII可以用来制备化合物XVII：
Figure BDA0001926874030000051
可以采用以下合成路线：
Figure BDA0001926874030000052
化合物XVII可用于一种磷脂酰醇-4-激酶IIIβ(PI4KIIIβ)活性的激酶抑制剂药物的研究。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
MTBE：甲基叔丁基醚；
THF：四氢呋喃；
TEA：三乙胺；
DCM：二氯甲烷；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0001926874030000061
化合物IV-1的制备：
化合物II-1(400.00g，2.48mol，1.0eq.)溶于2.4L THF中，降至-78～-85℃，滴加正丁基锂(892mL，2.23mol，0.9eq.)(控温-80℃以下)，滴加完毕，体系呈白色浑浊液，-90℃下搅拌反应30min。-90℃下滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(306.8g，2.23mol，0.9eq.)的500mL THF溶液，滴加完毕，-78℃下搅拌反应30min。TLC检测原料反应完，。-60℃下向反应体系中滴加500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，体系升温至-20℃。加入1L THF和1L水，搅拌后分液，水相用EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩后得到350.0g黄色粘稠固体。加入正庚烷/EA混合液，搅洗后，抽滤，得化合物IV-1为类白色固体217.0g，收率为54.80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.98～8.01(d，2H)，4.42(s，2H)，3.98(s，3H)。
化合物I-1的制备：
化合物IV-1(245.00g，1.54mol，1.00eq.)溶于乙腈(1.5L)中，加入化合物V(N-苄基乙醇胺)(243.88g，1.61mol，1.05eq.)和K2CO3(318.0g，2.30mol，1.5eq.)，加完，加热至50℃，搅拌反应12h。TLC检测原料反应完。反应液降温室温，抽滤。滤液浓缩后制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物I-1为红色液体414.0g，收率98.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83～7.84(d，1H)，7.44～7.53(d，1H)，7.29～7.38(m，5H)，3.98(s，2H)，3.85～3.87(m，3H)，3.51～3.78(m，3H)，2.74～2.89(m，2H)，2.33～2.39(m，1H)。
实施例2
Figure BDA0001926874030000071
化合物IV-2的制备：
化合物II-2(400.00g，2.28mol，1.0eq.)溶于2.5L THF中，降至0℃，滴加2M异丙基氯化镁的THF溶液(1.254L，2.51mol，1.1eq.)，滴加完毕，加热至50℃下搅拌反应1h。冰浴下滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(324.68g，2.36mol，0.95eq.)的500mL THF溶液，滴加完毕室温下搅拌反应1h。TLC检测原料反应完，反应液倒至冰水中，EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩后得到350.0g黄色粘稠固体。加入正庚烷/EA混合液，搅洗后，抽滤，得化合物IV-2为类白色固体258.9g，收率为65.8％。
化合物I-2的制备：
化合物IV-1(245.0g，1.42mol，1.00eq.)溶于乙腈(1.5L)中，加入化合物V(N-苄基乙醇胺)(195.3g，1.42mol，1.0eq.)和Na2CO3(150.9g，1.42mol，1.0eq.)，加完，加热至70℃，搅拌反应16h。TLC检测原料反应完。反应液降温室温，抽滤。滤液浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-2为红色液体368.5g，收率90.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C16H21N3O2：287；found：288。
实施例3
Figure BDA0001926874030000072
化合物IV-3的制备：
化合物II-3(400.00g，1.69mol，1.0eq.)溶于2L THF中，降温至-10℃，滴加2M异丙基溴化镁的THF溶液(1.017L，2.03mol，1.2eq.)，0～5℃下搅拌反应30min。冰浴下滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(279.7g，2.03mol，1.2eq.)的500mL THF溶液，滴加完毕，室温下搅拌反应3h。TLC检测原料反应完。将反应液倒至6L冰水，搅拌后EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩后得到300.0g褐色粘稠固体。加入正庚烷/EA混合液，搅洗后，抽滤，得化合物IV-3为类白色固体220.2g，收率为69.80％。
化合物I-3的制备：
化合物IV-3(200.1g，1.07mol，1.00eq.)溶于乙腈(1.5L)中，加入化合物V(N-苄基乙醇胺)(165.3g，1.09mol，1.02eq.)和K2CO3(177.8g，1.29mol，1.2eq.)，加完，加热至60℃，搅拌反应10h。TLC检测原料反应完。反应液降温室温，抽滤。滤液浓缩后制砂柱层析纯化，得化合物I-3为红色液体308.3g，收率95.6％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C17H23N3O2：301；found：302。
实施例4
Figure BDA0001926874030000081
化合物IV-3的制备：
化合物II-4(400.00g，2.12mol，1.0eq.)溶于2.0L MTBE中，降至-78℃，滴加2.5M正丁基锂(889mL，2.22mol，1.05eq.)正己烷溶液，滴加完毕，体系呈白色浑浊液，-78℃下搅拌反应30min。-78℃下滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(305.4g，2.22mol，1.05eq.)的500mL THF溶液，滴加完毕，-78℃下搅拌反应30min。TLC检测原料反应完，。-60℃下向反应体系中滴加500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，体系升温至-20℃。加入1L THF和1L水，搅拌后分液，水相用EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩后得到350.0g黄色粘稠固体。加入正庚烷/EA混合液，搅洗后，抽滤，得化合物IV-3为类白色固体255.6g，收率为64.5％。
化合物I-3的制备：
化合物IV-1(245.00g，1.31mol，1.0eq.)溶于乙腈(1.5L)中，加入化合物V(N-苄基乙醇胺)(198.07g，1.31mol，1.0eq.)和Cs2CO3(426.8g，1.31mol，1.0eq.)，加完，加热至70℃，搅拌反应8h。TLC检测原料反应完。反应液降温室温，抽滤。滤液浓缩后制砂柱层析纯化，得化合物I-3为红色液体364.4g，收率92.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C17H23N3O2：301；found：302。
实施例5
Figure BDA0001926874030000091
化合物VI-1的制备：
将化合物I-1(460.0g，1.68mol，1.0eq.)置于3L四口瓶中，降温至0℃，分批加入TFA(1.38L)，加完，再加入三乙基硅烷(552mL)，加完，加热至100℃搅拌反应12h。TLC检测原料反应完。减压蒸除大部分TFA和三乙基硅烷，将残液缓慢倒入2L冰水中，再加入500mL饱和氢氧化钠溶液，调节pH至10～11，EA萃取3次，合并有机相，干燥后浓缩制砂柱层析纯化得化合物VI-1为红色液体395.0g，GC纯度为91％，产品实际含量为360.00g，粗收率为91.65％。
化合物VII-1的制备：
化合物VI-1(360.0g，1.40mol，1.0eq.)溶于1.5L甲醇中，加入72.01g Pd/C，氢气氛围下35℃搅拌反应24h。LC-MS检测原料反应完，抽滤，滤液浓缩后加入1.2L水溶解，MTBE萃杂。水相旋干后得到220.1g红色液体。油泵减压蒸馏，收集119-123℃馏分，得化合物VII-1为淡黄色液体160.0g，收率68.67％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.43(s,1H)，7.33(s,1H)，4.43～4.47(m,1H)，3.67～3.94(m,5H)，2.81～3.04(m，4H)。
(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C8H13N3O：167；found：168。
实施例6
Figure BDA0001926874030000101
化合物VI-2的制备：
将化合物I-2(400.0g，1.39mol，1.0eq.)置于3L四口瓶中，降温至0℃，分批加入TFA(518mL)，加完，再加入三乙基硅烷(1.11L)，加完，加热至50℃搅拌反应18h。TLC检测原料反应完。减压蒸除大部分TFA和三乙基硅烷，将残液缓慢倒入冰水中，搅拌下加入饱和氢氧化钠水溶液，调节pH至10～11，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩制砂柱层析(PE/EA淋洗)纯化得化合物VI-2为红色液体330.4g，粗收率为87.6％。
化合物VII-2的制备：
化合物VI-2(300.0g，1.11mol，1.0eq.)溶于1.5L EtOH中，加入30.0g Pd(OH)2/C，100.0g甲酸，40℃搅拌反应16h。LC-MS检测原料反应完，抽滤，滤液浓缩后加入1.0L水溶解，MTBE萃杂。水相旋干后得到220.00g红色液体。油泵减压蒸馏，收集125-130℃馏分，得化合物VII-2为淡黄色液体175.0g，收率87.0％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C9H15N3O：181；found：182。
实施例7
Figure BDA0001926874030000102
化合物VI-3的制备：
将化合物I-3(20.0g，66.4mmol，1.0eq.)置于500mL四口瓶中，降温至0℃，分批加入TFA(35mL)，加完，再加入三乙基硅烷(20mL)，加完，加热至80℃搅拌反应18h。TLC检测原料反应完。减压蒸除大部分TFA和三乙基硅烷，将残液缓慢倒入冰水中，再加入饱和氢氧化钠水溶液调节pH至10～11，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩制砂柱层析纯化得化合物VI-1为红色液体16.22g，收率85.6％。
化合物VII-1的制备：
化合物VI-1(15.01g，52.6mmol，1.0eq.)溶于150mL DCM中，加入TEA(7.97g，78.9mol，1.5eq.)，冰浴下加入氯甲酸-1-氯乙酯(11.28g，78.9mmol，1.5eq.)，原料反应完后，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，搅拌5分钟，分层，有机相浓缩干，再加入甲醇(20ml)回流3小时，再加入碳酸钠水溶液调成ph＝10，2-甲基四氢呋喃萃取，合并后，干燥，制砂柱层析(DCM/MeOH/NH3.H2O淋洗)纯化得化合物VII-3为淡黄色液体5.99g，收率58.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C10H17N3O：195；found：196。

Claims (10)

1.结构式(I)的化合物：
Figure FDA0001926874020000011
其中：R为甲基、乙基或者异丙基。
2.一种权利要求1中化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0001926874020000012
其中：R为甲基、乙基或者异丙基；X为溴或者碘。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，碱1选自正丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或者异丙基氯化镁/氯化锂络合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II、化合物III和碱1的摩尔比范围为1∶0.9～1.2∶0.9～1.2；
当碱1为正丁基锂时，反应温度范围为-90～-60℃；
当碱1为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁/氯化锂络合物时，反应温度范围为0-60℃。
5.根据权利要求2或者权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物IV和化合物V制备化合物I的步骤中，碱2选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物IV和化合物V制备化合物I的步骤中，化合物IV、化合物V和碱2的摩尔比范围为1∶1～1.05∶1～1.5；反应温度范围为50-70℃。
7.权利要求1中的化合物I制备化合物VII的方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0001926874020000021
其中：R为甲基、乙基或者异丙基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：化合物I制备化合物VI的步骤中，化合物I、三氟乙酸和三乙基硅烷的摩尔比范围为1∶5～10∶2～10；反应温度范围为0～100℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的催化剂/氢源，其中催化剂选自钯/碳，氢氧化钯/碳或二氯化钯，氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；反应温度范围为25～80℃。
10.根据权利要求7-9任意一项所述的制备化合物VII的方法，其特征在于：所述化合物I由权利要求2所述的制备方法制得，
Figure FDA0001926874020000031
其中：R为甲基、乙基或者异丙基；X为溴或者碘。
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