KR19990085359A - 파라 및(또는) 메타-치환된 시아노페닐알라닌 유도체의 제조방법 - Google Patents

파라 및(또는) 메타-치환된 시아노페닐알라닌 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR19990085359A
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문광율
이태희
김원섭
김봉찬
신현익
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성재갑
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (2)의 화합물을 니켈 촉매의 존재하에서 시안화물과 반응시켜 의약 중간체로서 유용한 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 이성체의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 아미노 보호 그룹를 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
n은 1 또는 2를 나타내고,
시아노(CN) 그룹은 파라 또는 메타 위치에 존재하고,
OTf는 파라 또는 메타 위치에 존재하는 트리플루오로메탄술포닐 그룹을 의미한다.

Description

파라 및(또는) 메타-치환된 시아노페닐알라닌 유도체의 제조 방법
본 발명은 하기 화학식(1)로 표시되는 비 천연 아미노산인 파라 및(또는) 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체 및 그의 이성체의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (2)의 화합물을 니켈 촉매의 존재하에서 시안화물과 반응시켜 의약 중간체로서 유용한 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이것의 이성체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
<화학식 2>
상기식에서,
R1은 아미노 보호 그룹를 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
n은 1 또는 2를 나타내고,
시아노(CN) 그룹은 파라 또는 메타 위치에 존재하고,
OTf는 파라 또는 메타 위치에 존재하는 트리플루오로메탄술포닐 그룹을 의미한다.
화학식 (1)의 파라 및(또는) 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체는 의약 중간체로서 그 유용성이 매우 높은 화합물이다. 예를 들면, 화학식 (1)의 유도체는 트롬빈 억제제인 CRC 220(Tetrahedron, 1995, 51, 12047) 합성을 위한 중간체로 사용되고 있으며, 또한, 본 출원인의 대한민국 특허 출원 제95-43957호에서도 트롬빈 억제제 제조용 중간체로 사용되고 있다. 상기 화합물은 GPIIb/IIIa 수용체 길항질 (J. Med. Chem. 1996, 39, 1372)의 합성에 있어서도 중간체로 사용된다.
현재 상기한 부류의 화합물의 합성 방법으로는 촉매적 비대칭 수소화(catalytic asymmetric hydrogenation)을 이용한 방법(참조문헌: Tetrahedron, 1995, 51, 12047), 글리신 유도체의 에놀레이트를 알킬화하여 합성하는 방법(참조 문헌: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 645. 및 J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 656) 등이 알려져 있다. 그러나, 이들 방법은 각각 합성 경로에 있어서 보호 그룹의 제거가 용이하지 않고, 대량 생산시 생산성의 문제가 있다는 단점들이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술에 비하여 더욱 더 경제적인 방식으로 화학식 (1)의 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명자들은 공지된 방법에 비해 경제적이고 공정상 간편한 화학식(1)의 화합물의 제조방법을 개발하기 위하여 연구를 수행하고, 그 결과 화학식 (2)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 시안화물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 합성하는 방법을 개발한 바 있다(특허 출원 제97-41254호).
본 발명자들은 값싼 출발 물질인 D- 또는 L-타이로신 그리고 3,4-디하이드록시페닐알라닌의 페놀의 하이드록실 그룹을 트리플루오로메탄술포닐기로 변화시킨 뒤 이 유도체를 경제적으로 저렴한 니켈 촉매 존재하에 시안화물과 반응시켜 상기 화학식 (1)의 화합물을 고수율로 얻음으로써 상기한 바와 같은 본원 발명의 목적이 성취될 수 있음을 예기치 않게 발견하고, 본원 발명을 완성하기에 이르렀다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 파라 및(또는) 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체의 제조 공정은 다음의 반응식 (1)과 같이 나타낼 수 있다.
상기 식에서,
R1은 아미노 보호 그룹를 의미하고,
R2및 R3은 독립적으로 각각 수소, 저급 알킬, 사이클로 알킬, 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
상기 치환기의 정의에서, 용어 "아미노 보호 그룹"는 유기 화합물 합성에서 통상적으로 사용되는 아미노 보호 그룹을 의미하며, 이것의 예로서는 프탈릴, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 나프탈렌설포닐 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용된 바의 "저급 알킬"이라함은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등의 탄소수 1 내지 4 개의 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하고, 용어 "사이클로 알킬"은 사이클로 펜틸을 포함한 탄소수 3 내지 8의 환식 알킬을 의미하며, 용어 "헤테로사이클릭 그룹"은 치환되어도 좋은 1 개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 및 6-원환을 의미하며, 이것의 대표적인 예로서는 4-메틸술포닐피페라진을 들 수 있다.
본원 발명에 따라 제조되는 화학식 (1)의 화합물은 R 또는 S 이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이후 특별히 언급을 하지 않더라도 본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 이들 이성질체를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용할 수 있는 니켈 촉매로서는 니켈 2가의 화합물인 촉매이고, 바람직한 것의 예로는 Ni(PPh3)2Cl2, Ni(PPh3)2Br2, NiBr2, NiCl2, Ni(acac)2, 그리고 Ni(OAc)2등을 들 수 있다. 이들 촉매 화합물을 트리페닐 포스핀류의 화합물의 존재하에서 아연으로 환원시켜 Ni(O) 종(species)을 발생시키는데 사용되며, 동일한 기능을 수행할 수 있는 것이라면 그 제한은 없다. 이러한 반응 방법은 단순한 벤젠고리 화합물의 트리플루오로메탄술포닐기를 시아노기로 변환시키는데 사용된 바는 있으나(Chem. Lett. 1989, 1957), 이것의 좀 더 복잡한 화합물에서의 적용은 거의 알려져 있지 않다.
상기 촉매의 양은 반응물에 대하여 1-10 몰% 정도 사용하는 것이 적당하고, 환원제인 아연은 니켈에 대하여 1 당량 이상의 과량으로 사용하는 것이 좋으며, 리간드로서는 트리페닐포스핀을 니켈에 대하여 1 당량 내지 5 당량까지 사용하는 것이 좋다. 반응은 질소 분위기 하에서 수행하는 것이 좋으며, 반응 온도는 40 - 80℃가 적합하다. 반응 용매로서는 아세토니트릴, THF, DMF(dimethylformide), DMSO, 그리고 N-메틸피롤리돈(NMP)을 사용하여 화학식 (1)의 화합물을 적어도 80 이상의 수율로 얻은 것이 가능하다.
본 발명에서 사용되는 시안화물로서는 반응 매질 중에서 시안화 이온으로 될 수 있는 것이면, 그 제한은 없으나, 시안화나트륨(NaCN), 시안화칼륨(KCN) 또는 시안화아연 [Zn(CN)2]을 바람직하게 사용할 수 있다. 시안화나트륨 또는 시안화칼륨이 사용되는 경우에는 화학식 (2)의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하고, 시안화아연 [Zn(CN)2]이 사용될 경우에는 이는 화학식 (2)의 화합물 1 몰에 대해 0.5 내지 0.7 몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 (2)의 화합물은 천연 물질로 부터 쉽게 얻을 수 있는 L-타이로신 또는 D-타이로신 또는 3,4-디하이드록시페닐알라닌으로 부터 용이하게 제조할 수 있다. 예를들어, 트리플루오로메탄술포닐 그룹이 파라 위치에 존재하는 화학식 (2)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 하기 반응식 (2) 에 도시된 바와 같은 방법에 의해 천연 아미노산인 L-타이로신으로 부터 쉽게 얻을 수 있다.
본원 발명의 바람직한 실시태양에 있어서 사용된 출발 물질은 다음과 같다.
(S)-N-사이클로펜틸-N'-메틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (3);
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(3,4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(2-나프탈렌설포닐아미노)프로피온아미드 (4);
(S)-4-O-[2-(부틸옥시카보닐-아미노)-3-(4-메틸술포닐-피페라지닐)-3-옥소-프로필]벤젠트리플루오로메탄술포네이트 (5);
(S)-N-(2-메틸프로필)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (6);
(S)-N-부틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (7);
(S)-N-사이클로펜틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (8);
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(3,4-O-디트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (9);
본 발명은 하기의 제조예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
<제조예 1>
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (3)의 합성
Boc(부톡시카보닐)-타이로신 70.33g(0.25 몰)을 테트라하이드로푸란 450㎖ 에 용해시킨 후, -20℃ 로 냉각시켰다. 여기에 n-메틸모포린 101.15g(1.0 몰)을 가한 후, 이소부틸클로로포르메이트 70.0g(0.513 몰)을 서서히 가하였다. 생성된 용액에 사이클로펜틸메틸아민 하이드로클로라이드 37.30g(0.275 몰)을 가한 후, 실온에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 1N 염산 용액 500㎖ 와 에틸에테르 900㎖ 로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 400㎖ 에 용해시키고 -5℃ 로 냉각시킨 후, LiOHㆍH2O 31.47g 과 물 200㎖ 를 가하고 2 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 1N 염산 용액 120㎖ 와 에틸아세테이트 750㎖ 로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 470㎖ 에 와 피리딘 59.33g(0.75 몰)에 용해시킨 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 105.80g(0.375 몰)을 디클로로메탄 50㎖ 에 용해시킨 용액을 -20℃ 에서 서서히 가하였다. 반응혼합물을 동일온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 용액 300㎖ 를 가하여 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 선조시키고 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피[용출제: 헥산/에틸아세테이트(2:1)]에 의해 정제하여 표제화합물(3) 450g(수율 91%)을 수득하였다.
<제조예 2>
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(2-나프탈렌설포닐아미노)프로피온아미드(4)의 합성
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카르보닐아미노)프로피온아미드 1.81 g (3.66 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시킨 후, 이 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 트리플루오로초산 7.0 ml을 부가하고 이 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 여기에 충분항 양의 포화 탄산수소 나트륨 용액을 부가하여 혼합물의 pH를 약염기성으로 변화시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 분리된 유기층을 소금물로 세척한 뒤, 건조시키고 농축하여
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-아미노프로피온아미드를 얻었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 17 ml에 용해시킨 후, N-메틸 모르폴린 654 mg (6.47 밀리몰)을 가한 후, 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 고체 2-나프탈렌설포닐 클로라이드를 서서히 부가하였다. 2 시간 뒤 이 용액을 디 클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 모은 후 이 용액을 소금물로 세척하고 감하에 농축시켰다. 이 농축물을 메탄올에 녹인 후 상온에서 방치한 뒤 생성된 고체를 여과하여 1.2g의 표제화합물을 얻고, 여액을 다시 농축시켜 동일한 방법으로 결정화하여 0.61g의 표제화합물을 얻었다. 두 단계의 수율은 85%이었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm)δ:8.32(d, J=8.7Hz, 1H), 7.88(m, 3H), 7.73(m, 1H), 7.61
(m,2H), 7.21(t, J=7.8Hz, 2H), 7.11(t, J=7.8Hz, 2H) 5.97
(dd, J=16.3, 9.3Hz, 1H), 4.51, 4.32, 3.67(q, J=6.9Hz, m, 및 quintet, J=8.25, total 2H), 2.96(m, 2H), 2.32, 2.04(s, 3H), 1.45-0.35(m, 8H).
MS(FAB, m/e): 585(M++1)
<제조예 3>
상기 제조예 1 또는 2와 동일한 방식으로 반응을 수행하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다.
(S)-4-O-[2-(부틸옥시카보닐아미노)-3-(4-메틸술포닐-피페라지닐)-3-옥소-프로필]벤젠트리플루오로메탄술포네이트 (5);
(S)-N-(2-메틸프로필)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (6);
(S)-N-부틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (7);
(S)-N-사이클로펜틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (8);
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(3,4-O-디트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (9);
<실시예 1>
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(10)의 합성
제조예 1에서 제조된 (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (3) 1g (2.02 mmol), 트리페닐포스핀 106 ㎎ (0.2 mmol), 시안화칼륨 197 ㎎ (3 mmol), 아연 132 ㎎(2.02 mmol) 및 Ni(PPh3)2Cl239 ㎎ (0.1 mmol)의 혼합물에 N-메틸피롤리돈(NMP) 2 ㎖를 상온, 질소 기류하에서 첨가한 뒤 이 혼합물을 교반시켰다. 약 5 분 정도 교반시킨 후에 초기의 초록색의 반응 혼합물의 색깔이 진한 홍갈색으로 변화되었다. 이 혼합물을 75℃에서 3 시간 정도 가열한 뒤 상온까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 3N 염산 용액 10 ml을 첨가하고 30 분 정도 교반한 뒤 에틸아세테이트 15 ml를 가하였다. 이 혼합물로부터 유기층을 분리한 뒤 분리된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 10 ml로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 젤 칼럼(용출제: 헥산/에틸아세테이트= 7/3)을 이용하여 정제하여 목적 화합물 632㎎ (1.72mmol, 수율: 85%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm)δ:7.61(m,2H), 7.32(m,2H), 5.48, 5.01, 4.86, 4.12(3m,3H), 3.02(m,2H), 2.75, 2.62(2s,3H), 1.90-1.20(m,17H)
MS(FAB, m/e): 371 (M++1)
<실시예 2>
(S)-4-[2-(부틸옥시카보닐-아미노)-3-(4-메틸술포닐-피페라지닐)-3-옥소-프로필]벤조니트릴 (11)의 합성
출발물질로서 제조예 3에서 제조된 (S)-4-O-[2-(부틸옥시카보닐-아미노)-3-(4-메틸술포닐-피페라지닐)-3-옥소-프로필]벤젠트리플루오로메탄술포네이트(5)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 목적 화합물 (10)을 90% 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm)δ:7.70-7.30(m,4H), 5.30(m,1H), 4.81(m,1H), 3.90-2.81(m,8H),
2.71(s,3H), 1.50(s,9H)
MS(FAB, m/e):437(M++1)
<실시예 3>
(S)-N-(2-메틸프로필)-3-(4-시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (12)의 합성
출발물질로서 제조예 3에서 제조된 (S)-N-(2-메틸프로필)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (6)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 목적 화합물 (11)을 89% 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm)δ:7.60(m,2H), 7.33(m,2H), 6.03(m,1H), 5.07(m,1H), 4.30
(m,1H), 3.20-3.00(m,4H), 1.68(m,1H), 1.50(s,9H),
0.82(s,6H)
MS(FAB, m/e):318(M++1)
<실시예 4>
(S)-N-부틸-3-(4-시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (13)의 합성
출발 물질로서 제조예 3에서 제조된 (S)-N-부틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (7)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 목적 화합물(12)를 88% 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm)δ:7.63(m,2H), 7.49(m,2H), 6.03(m,1H), 5.18(m,1H), 4.38
(m,1H), 3.28-3.13(m,4H), 1.51(s,9H), 1.52-1.28(m,4H),
0.98(m,3H)
MS(FAB, m/e):318(M++1)
<실시예 5>
(S)-N-사이클로펜틸-3-(4-시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(14)의 합성
출발 물질로서 제조예 3에서 제조된 (S)-N-사이클로펜틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (8)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 목적 화합물 (13)을 90% 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm)δ:7.60(m,2H), 7.32(m,2H), 5.79(m,1H), 5.08(m,1H), 4.24 (m,1H), 4.12(m,1H), 3.12(m,2H), 1.90-1.21(m,8H),
1.51(s,9H)
MS(FAB, m/e):330(M++1)
<실시예 6>
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(3,4-디시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (15)의 합성
출발 물질로서 제조예 2에서 제조된 (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(3,4-O-디트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드 (9)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 목적 화합물 (14)를 89% 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, ppm)δ:8.10(m,2H), 7.85(m,1H), 4.90, 4.55-4.79, 4.28(3m,3H),
1.80-1.10(m,17H)
MS(FAB, m/e):397(M++1)
<실시예 7>
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프탈렌설포닐아미노)프로피온아미드 (16)의 합성
출발 물질로서 제조예 2에서 제조된 (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(3,4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(2-나프탈렌설포닐아미노)프로피온아미드 (4)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 목적 화합물 (16)을 90% 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm)δ:8.28(d, J=10.1Hz, 1H), 7.88(d, J=8.7Hz, 3H), 7.69(m, 1H),
7.62(m,2H), 7.8(dd, J=7.48, 2.8Hz, 7.23(m, 2H), 5.96(dd,
J=17.5, 9.2Hz, 1H), 4.52, 4.34, 및 3.78(m, 및 q, 2H),
2.95(m, 2H), 2.35,2.22(s,3H), 1.58-0.38(m, 8H).
MS(FAB, m/e): 462(M++1)
본 발명의 방법에 의하면 경제적으로 저렴하게 구입할 수 있는 L-또는 D-티로신 또는 3,4-디하이드록시 페닐알라닌으로부터 유도되는 하이드록시 페닐알라닌유도체로부터 출발하여 니켈 촉매를 사용하여 파라 및(또는) 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체를 경제적이고, 간단한 방식으로 고수율로 얻을 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (2)의 화합물을 니켈 촉매의 존재하에서 시안화물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 이성체를 제조하는 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    상기 식에서,
    R1은 아미노 보호 그룹을 나타내고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
    n은 1 또는 2를 나타내고,
    시아노(CN) 그룹은 파라 또는 메타 위치에 존재하고,
    OTf는 파라 또는 메타 위치에 존재하는 트리플루오로메탄술포닐 그룹을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 니켈 촉매로서 Ni(PPh3)2Cl2, Ni(PPh3)2Br2, NiBr2, NiCl2, Ni(acac)2, 및 Ni(OAc)2로 이루어지는 군 중에서 선택되는 니켈 2 가의 화합물을 화학식 (2)의 화합물에 대해 1 내지 10 몰%의 비로 사용하고, 이것의 환원제로 아연을 니켈 촉매에 대해 1 당량 이상의 과량으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 시안화물로서 시안화나트륨(NaCN), 시안화칼륨 (KCN) 또는 시안화아연 [Zn(CN)2]을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 시안화나트륨(NaCN) 또는 시안화칼륨 (KCN)이 화학식 (2)의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용되거나 또는 시안화아연 [Zn(CN)2]이 화학식 (2)의 화합물 1 몰에 대해 0.5 내지 0.7 몰의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 추가로 트리페닐포스핀 및 (또는) 그의 유도체를 니켈 촉매에 대해 1 내지 5 당량으로 첨가하여 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
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