JP7020679B2 - 同位体標識化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、同位体標識化合物の製造方法に関する。
慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：ＣＯＰＤ）は、肺気腫と慢性気管支炎が合併した症状の総称であり、気流閉塞を特徴とする疾患である。この気流閉塞は末梢気道病変と気腫性病変（肺胞壁の破壊）が様々な割合で複合的に作用することで起こる。
ＣＯＰＤ患者の痰・血液・尿を加水分解処理し、高速液体クロマトグラフ－タンデム質量分析計（Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）で分析すると、肺胞の伸縮を司る弾性線維エラスチンの架橋アミノ酸であり下記式に示されるデスモシンおよびその異性体であり下記式に示されるイソデスモシンが観測される。健常者と比べて、ＣＯＰＤ患者におけるそれらの存在量が異なることから、デスモシン類はＣＯＰＤのバイオマーカーとして有望視されている。
Toyonobu Usuki他７名、「Total synthesis of COPD biomarker desmosine that crosslinks elastin」、Chem. Commun.、２０１２年、４８号、３２３３－３２３５ページ
Hiroto Yanuma他１名、「Total synthesis of the COPD biomarker desmosine via Sonogashira and Negishi cross-coupling reactions」、Tetrahedron Lett.、２０１２年、５３号、５９２０－５９２２ページ
しかし、生体内に含まれるデスモシン類の絶対量が微量であるため、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Liquid Chromatography－tandem Mass Spectrometry）等による厳密な定量分析のためには、内部標準物質の添加が必要となっている。このため、デスモシン類の標準物質として用いられる化合物が容易に合成できるとよい。デスモシンの全合成に関する技術として、非特許文献１および２に記載のものがある。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、デスモシン類の同位体標識化合物の新規な製造方法を提供するものである。
本発明によれば、
下記一般式（１）に示される同位体標識化合物を製造する方法であって、
（上記一般式（１）中、Ｚは水素原子または重水素原子である。上記一般式（１）における１０個のＺのうち、５個以上１０個以下のＺが重水素原子である。）
下記一般式（４）に示される化合物を下記一般式（３）に示される化合物に変換する工程と、
（上記一般式（４）中、Ｒ1は、独立して、水素原子または重水素原子であり、複数のＲ1は同じであっても異なってもよい。Ｒ5は、独立して、アミノ保護基であり、複数のＲ5は同じであっても異なってもよい。Ｒ6は、独立して、カルボキシ保護基であり、複数のＲ6は同じであっても異なってもよい。）
（上記一般式（３）中、Ｚは、前記一般式（１）におけるＺと同じであり、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、前記一般式（４）におけるＲ5およびＲ6と同じである。）
前記一般式（３）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含み、
一般式（３）に示した化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する前記工程が、前記一般式（３）に示した化合物と下記一般式（５）に示す化合物とを反応させて、下記一般式（２）に示した化合物を得る工程と、
（上記一般式（５）中、Ｒ
3
は、独立して、水素原子またはアミノ保護基であり、複数のＲ
3
は同じであっても異なってもよく、Ｒ
4
は水素原子またはカルボキシ保護基であり、Ｘ
1
はハロゲンである。）
（上記一般式（２）中、Ｚは、前記一般式（１）におけるＺと同じであり、Ｒ
3
およびＲ
4
は、それぞれ、前記一般式（５）におけるＲ
3
およびＲ
4
と同じである。Ｒ
5
およびＲ
6
は、それぞれ、前記一般式（４）におけるＲ
5
およびＲ
6
と同じである。）
前記一般式（２）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含む、同位体標識化合物の製造方法が提供される。
下記一般式（１）に示される同位体標識化合物を製造する方法であって、
下記一般式（４）に示される化合物を下記一般式（３）に示される化合物に変換する工程と、
前記一般式（３）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含み、
一般式（３）に示した化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する前記工程が、前記一般式（３）に示した化合物と下記一般式（５）に示す化合物とを反応させて、下記一般式（２）に示した化合物を得る工程と、
前記一般式（２）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含む、同位体標識化合物の製造方法が提供される。
本発明によれば、
前述した本発明における同位体標識化合物の製造方法により、前記一般式（１）に示した同位体標識化合物を得る工程と、
前記同位体標識化合物を含む定量分析用標準物質を準備する工程と、
を含む、定量分析用標準物質の製造方法が提供される。
前述した本発明における同位体標識化合物の製造方法により、前記一般式（１）に示した同位体標識化合物を得る工程と、
前記同位体標識化合物を含む定量分析用標準物質を準備する工程と、
を含む、定量分析用標準物質の製造方法が提供される。
また、本発明によれば、
前述した本発明における定量分析用標準物質の製造方法により定量分析用標準物質を得る工程と、
測定対象の試料に、前記定量分析用標準物質を添加する工程と
を含む、デスモシン類の定量方法が提供される。
前述した本発明における定量分析用標準物質の製造方法により定量分析用標準物質を得る工程と、
測定対象の試料に、前記定量分析用標準物質を添加する工程と
を含む、デスモシン類の定量方法が提供される。
本発明によれば、デスモシン類の同位体標識化合物の新規な製造方法が提供される。
以下、本発明の実施形態を具体例に基づいて説明する。複数の実施形態に記載の態様を組み合わせて用いることもできる。
本明細書において、一般式中の「Ｚ」は、水素原子Ｈまたは重水素原子Ｄを示す。
本明細書において、一般式中の「Ｚ」は、水素原子Ｈまたは重水素原子Ｄを示す。
本実施形態において、同位体標識化合物は、下記一般式（１）に示される。
（上記一般式（１）中、Ｚは水素原子または重水素原子である。上記一般式（１）における１０個のＺのうち、５個以上１０個以下のＺが重水素原子である。）
一般式（１）に示した化合物１－ｄnは、デスモシン分子中のｎ個（ｎは５以上１０以下の整数である。）の水素原子、具体的には５個以上１０個以下の水素原子が重水素原子に置換された化合物である。すなわち、上記一般式（１）中、１０個のＺのうち、５個以上１０個以下のＺが重水素原子である。
同位体標識化合物の安定性を高める観点から、重水素原子であるＺの数は、好ましくは６以上であり、また、好ましくは９以下であり、より好ましくは８以下である。
同位体標識化合物の安定性を高める観点から、重水素原子であるＺの数は、好ましくは６以上であり、また、好ましくは９以下であり、より好ましくは８以下である。
また、重水素置換の位置については、同位体標識化合物の安定性を高める観点から、一般式（１）において、ピリジン環の４位の側鎖中の４つのＺがいずれも重水素原子であることが好ましい。また、一般式（１）において、ピリジン環の２位および５位の炭素原子に直接結合するＺがいずれも重水素原子であることも好ましい。
より好ましくは、一般式（１）において、ピリジン環の４位の側鎖中の４つのＺならびにピリジン環の２位および５位の炭素原子に直接結合するＺがいずれも重水素原子である。
より好ましくは、一般式（１）において、ピリジン環の４位の側鎖中の４つのＺならびにピリジン環の２位および５位の炭素原子に直接結合するＺがいずれも重水素原子である。
また、一般式（１）に示した化合物は、さらに好ましくは、下記式に示される化合物１－ｄ7である。化合物１－ｄ7においては、デスモシン中の７つの水素原子が重水素置換されている。
次に、一般式（１）に示した同位体標識化合物の製造方法を説明する。
本実施形態における製造方法は、以下の工程１０および工程２０を含む。
（工程１０）下記一般式（４）に示される化合物を下記一般式（３）に示される化合物に変換する工程
（工程２０）下記一般式（３）に示される化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する工程
本実施形態における製造方法は、以下の工程１０および工程２０を含む。
（工程１０）下記一般式（４）に示される化合物を下記一般式（３）に示される化合物に変換する工程
（工程２０）下記一般式（３）に示される化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する工程
（上記一般式（４）中、Ｒ1は、独立して、水素原子または重水素原子であり、複数のＲ1は同じであっても異なってもよい。Ｒ5は、独立して、アミノ保護基であり、複数のＲ5は同じであっても異なってもよい。Ｒ6は、独立して、カルボキシ保護基であり、複数のＲ6は同じであっても異なってもよい。）
（上記一般式（３）中、Ｚは、一般式（１）におけるＺと同じであり、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、一般式（４）におけるＲ5およびＲ6と同じである。）
一般式（３）および一般式（４）中、Ｒ5はアミノ保護基であり、その具体例として、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる基が挙げられる。Ｒ6はカルボキシ保護基であり、その具体例として、ｔ－ブチル（ｔＢｕ）基、ベンジル基、メチル基およびエチル基からなる群から選ばれる基が挙げられる。
Ｒ5およびＲ6は、好ましくは、工程２２において、同一工程で脱保護できる基であり、このようなＲ5およびＲ6の具体例として、Ｒ5がＢｏｃ基であり、Ｒ6がｔＢｕ基である組み合わせが挙げられる。
Ｒ5およびＲ6は、好ましくは、工程２２において、同一工程で脱保護できる基であり、このようなＲ5およびＲ6の具体例として、Ｒ5がＢｏｃ基であり、Ｒ6がｔＢｕ基である組み合わせが挙げられる。
工程１０において、一般式（４）に示した化合物は、たとえば薗頭クロスカップリングおよび根岸クロスカップリングにより、さらに具体的には非特許文献１または２あるいは特開２０１５－１７８９５７号公報に記載の方法を用いて得ることができる。一般式（３）に示した化合物中のＺを安定的に重水素化する高める観点から、一般式（４）に示した化合物は、好ましくは一般式（４）中の１以上のＲ1が水素原子である化合物である。
また、工程１０は、たとえば、以下の工程１１および工程１２を含んでもよい。
（工程１１）一般式（４）において１以上のＲ1が水素原子である化合物を準備する工程
（工程１２）１以上のＲ1が水素原子である上記化合物中の、水素原子である１以上のＲ1を重水素原子に置換する工程
（工程１１）一般式（４）において１以上のＲ1が水素原子である化合物を準備する工程
（工程１２）１以上のＲ1が水素原子である上記化合物中の、水素原子である１以上のＲ1を重水素原子に置換する工程
工程１２においては、具体的には、一般式（４）中の１個、２個または３個の水素原子が重水素置換される。
一般式（３）に示した化合物の安定性を高める観点から、工程１２は、好ましくは、一般式（４）において１以上のＲ1が水素原子である化合物を、下記一般式（４'）に示す化合物に変換する工程（工程１２ａ）を含む。
一般式（３）に示した化合物の安定性を高める観点から、工程１２は、好ましくは、一般式（４）において１以上のＲ1が水素原子である化合物を、下記一般式（４'）に示す化合物に変換する工程（工程１２ａ）を含む。
（上記一般式（４'）中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、一般式（４）におけるＲ5およびＲ6と同じである。）
一般式（４'）においては、一般式（４）中の３つのＲ1が重水素原子に置換されている。一般式（４'）に示した化合物を安定的に得る観点から、工程１２、さらに具体的には工程１２ａは、好ましくは、一般式（４）に示した化合物と重水素化プロトン性極性溶媒とを混合した後、溶媒を除去する工程を含み、より好ましくはこの工程を２サイクル以上含み、さらに好ましくはこの工程を５サイクル以上含む。
重水素化プロトン性極性溶媒の具体例として、重水（Ｄ2Ｏ）；重水素化メタノール（ＣＤ3ＯＤ）、重水素化エタノール、重水素化イソプロパノール等の重水素化アルコールが挙げられる。重水素置換を安定的におこなう観点から、重水素化プロトン性極性溶媒は、好ましくは重水素化メタノールを含み、より好ましくは重水素化メタノールである。
重水素化プロトン性極性溶媒の具体例として、重水（Ｄ2Ｏ）；重水素化メタノール（ＣＤ3ＯＤ）、重水素化エタノール、重水素化イソプロパノール等の重水素化アルコールが挙げられる。重水素置換を安定的におこなう観点から、重水素化プロトン性極性溶媒は、好ましくは重水素化メタノールを含み、より好ましくは重水素化メタノールである。
また、工程１０、さらに具体的には工程１２は、上記工程１２ａの後、一般式（４'）に示した化合物の接触重水素還元により、一般式（３）に示した化合物を得る工程（工程１２ｂ）をさらに含んでもよい。
接触重水素還元は、たとえば重水素（Ｄ2）およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いるとともに、重水素化溶媒中でおこなう。
このとき、Ｐｄ／Ｃの仕込み量は、たとえば、一般式（４'）に示した化合物に対して１当量以上２０当量以下とする。
反応温度は、たとえば室温（２５℃）とし、反応時間はたとえば反応温度に応じて設定できるが、一般式（３）に示した化合物の収率を高める観点から、好ましくは０．１時間以上７日以下とする。
また、重水素化溶媒の具体例としては、重水素化メタノール、重水素化エタノール、重水素化イソプロパノール等の重水素化アルコールが挙げられ、一般式（３）に示した化合物の収率を高める観点から、好ましくは重水素化メタノールである。
接触重水素還元は、たとえば重水素（Ｄ2）およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いるとともに、重水素化溶媒中でおこなう。
このとき、Ｐｄ／Ｃの仕込み量は、たとえば、一般式（４'）に示した化合物に対して１当量以上２０当量以下とする。
反応温度は、たとえば室温（２５℃）とし、反応時間はたとえば反応温度に応じて設定できるが、一般式（３）に示した化合物の収率を高める観点から、好ましくは０．１時間以上７日以下とする。
また、重水素化溶媒の具体例としては、重水素化メタノール、重水素化エタノール、重水素化イソプロパノール等の重水素化アルコールが挙げられ、一般式（３）に示した化合物の収率を高める観点から、好ましくは重水素化メタノールである。
次に、工程２０について説明する。
工程２０は、一般式（３）に示した化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する工程であり、好ましくは、以下の工程２１および工程２２を含む。
（工程２１）一般式（３）に示した化合物と下記一般式（５）に示す化合物とを反応させて、下記一般式（２）に示した化合物を得る工程
（工程２２）下記一般式（２）に示す化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する工程
工程２０は、一般式（３）に示した化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する工程であり、好ましくは、以下の工程２１および工程２２を含む。
（工程２１）一般式（３）に示した化合物と下記一般式（５）に示す化合物とを反応させて、下記一般式（２）に示した化合物を得る工程
（工程２２）下記一般式（２）に示す化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する工程
（上記一般式（５）中、Ｒ3は、独立して、水素原子またはアミノ保護基であり、複数のＲ3は同じであっても異なってもよく、Ｒ4は水素原子またはカルボキシ保護基であり、Ｘ1はハロゲンである。）
（上記一般式（２）中、Ｚは、前記一般式（１）におけるＺと同じであり、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、前記一般式（５）におけるＲ3およびＲ4と同じである。Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、前記一般式（４）におけるＲ5およびＲ6と同じである。）
工程２１では、一般式（３）に示した化合物におけるピリジン環の１位に、一般式（５）に示した化合物の－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（Ｎ（Ｒ3）2）－ＣＯ2Ｒ4基を導入する。
一般式（５）中、Ｒ3は、独立して、水素原子またはアミノ保護基であり、アミノ保護基の具体例として、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる基が挙げられる。Ｒ4は水素原子またはカルボキシ保護基であり、カルボキシ保護基の具体例として、ｔ－ブチル（ｔＢｕ）基、ベンジル基、メチル基およびエチル基からなる群から選ばれる基が挙げられる。
Ｒ3およびＲ4は、好ましくは、工程２２において、同一工程で脱保護できる基であり、このようなＲ3およびＲ4の具体例として、Ｒ3がＢｏｃ基であり、Ｒ4がｔＢｕ基である組み合わせが挙げられる。
より好ましくは、Ｒ3およびＲ4は、一般式（３）中のＲ5およびＲ6と同一工程で脱保護できる基であり、さらにより好ましくはＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がすべて同一工程で脱保護できる基である。これにより、工程２２において、Ｒ3～Ｒ6の脱保護を一段階でおこなうことができる。このようなＲ3～Ｒ6の具体例として、Ｒ3がＢｏｃ基であり、Ｒ4がｔＢｕ基であり、Ｒ5がＢｏｃ基であり、Ｒ6がｔＢｕ基である組み合わせが挙げられる。
一般式（５）中、Ｒ3は、独立して、水素原子またはアミノ保護基であり、アミノ保護基の具体例として、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる基が挙げられる。Ｒ4は水素原子またはカルボキシ保護基であり、カルボキシ保護基の具体例として、ｔ－ブチル（ｔＢｕ）基、ベンジル基、メチル基およびエチル基からなる群から選ばれる基が挙げられる。
Ｒ3およびＲ4は、好ましくは、工程２２において、同一工程で脱保護できる基であり、このようなＲ3およびＲ4の具体例として、Ｒ3がＢｏｃ基であり、Ｒ4がｔＢｕ基である組み合わせが挙げられる。
より好ましくは、Ｒ3およびＲ4は、一般式（３）中のＲ5およびＲ6と同一工程で脱保護できる基であり、さらにより好ましくはＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がすべて同一工程で脱保護できる基である。これにより、工程２２において、Ｒ3～Ｒ6の脱保護を一段階でおこなうことができる。このようなＲ3～Ｒ6の具体例として、Ｒ3がＢｏｃ基であり、Ｒ4がｔＢｕ基であり、Ｒ5がＢｏｃ基であり、Ｒ6がｔＢｕ基である組み合わせが挙げられる。
また、Ｘ1はハロゲンであり、具体的にはＩ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から選ばれるものが挙げられ、一般式（２）に示した化合物の収率を高める観点から、好ましくはIまたはＢｒであり、より好ましくはＩである。
一般式（３）に示した化合物と一般式（５）に示した化合物との反応は、たとえばこれらの化合物を所定の溶媒中で所定の時間加熱することによりおこなわれる。
一般式（５）に示した化合物の仕込み量は、たとえば一般式（３）に示した化合物の仕込み量に対して１当量以上２０当量以下とする。
溶媒として、たとえばニトロメタン（ＭｅＮＯ2）、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒が挙げられる。
また、反応温度は、たとえば０℃以上１００℃以下とする。反応時間は、反応温度等に応じて設定できるが、たとえば０．１時間以上７日以下とする。
一般式（５）に示した化合物の仕込み量は、たとえば一般式（３）に示した化合物の仕込み量に対して１当量以上２０当量以下とする。
溶媒として、たとえばニトロメタン（ＭｅＮＯ2）、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒が挙げられる。
また、反応温度は、たとえば０℃以上１００℃以下とする。反応時間は、反応温度等に応じて設定できるが、たとえば０．１時間以上７日以下とする。
工程２１において得られる一般式（２）に示した化合物は、５個以上１０個以下の重水素原子を含む同位体標識デスモシンの保護体である。一般式（２）中、重水素原子であるＺの数は、好ましくは一般式（３）中の重水素原子であるＺの数に等しい。また、一般式（２）中、重水素原子であるＺの位置は、好ましくは一般式（３）中の重水素原子であるＺの位置に等しい。
次に、工程２２においては、一般式（２）に示した化合物の各側鎖のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護する。脱保護反応は、各側鎖の保護基の種類に応じて選択することができる。
たとえば、一般式（２）中、Ｒ3がＢｏｃ基であり、Ｒ4がｔＢｕ基であり、Ｒ5がＢｏｃ基であり、Ｒ6がｔＢｕ基であるとき、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温（２５℃）、２～３時間とする。
たとえば、一般式（２）中、Ｒ3がＢｏｃ基であり、Ｒ4がｔＢｕ基であり、Ｒ5がＢｏｃ基であり、Ｒ6がｔＢｕ基であるとき、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温（２５℃）、２～３時間とする。
以上の工程により、一般式（１）に示した化合物が得られる。一般式（１）に示した化合物において、重水素原子であるＺの数は、好ましくは一般式（２）中の重水素原子であるＺの数に等しい。また、一般式（１）中、重水素原子であるＺの位置は、好ましくは一般式（２）中の重水素原子であるＺの位置に等しい。
また、本実施形態における製造方法により得られる生成物は、一般式（１）において、Ｚが特定の整数値である１種の化合物であってもよいし、Ｚが異なる複数の化合物の混合物であってもよい。
生成物が、Ｚの異なる複数の化合物の混合物であるとき、本実施形態における製造方法は、混合物を分離して各Ｚ値を有する化合物を得る工程をさらに含んでもよい。また、本実施形態における製造方法は、混合物から、特定のＺ値を有する化合物を単離する工程をさらに含んでもよい。
生成物が、Ｚの異なる複数の化合物の混合物であるとき、本実施形態における製造方法は、混合物を分離して各Ｚ値を有する化合物を得る工程をさらに含んでもよい。また、本実施形態における製造方法は、混合物から、特定のＺ値を有する化合物を単離する工程をさらに含んでもよい。
本実施形態の製造方法においては、デスモシン分子に含まれる５個以上１０個以下の水素原子が重水素原子置換された同位体標識化合物を安定的に得ることができる。
本実施形態において得られる化合物は、たとえばＣＯＰＤバイオマーカー分析における内部標準物質として用いることができる。
たとえば、本実施形態において、前述した製造方法により一般式（１）に示した同位体標識化合物を得る工程と、同位体標識化合物を含む定量分析用標準物質を準備する工程と、を含む製造方法により、定量分析用標準物質を得ることができる。
本実施形態において得られる化合物は、たとえばＣＯＰＤバイオマーカー分析における内部標準物質として用いることができる。
たとえば、本実施形態において、前述した製造方法により一般式（１）に示した同位体標識化合物を得る工程と、同位体標識化合物を含む定量分析用標準物質を準備する工程と、を含む製造方法により、定量分析用標準物質を得ることができる。
また、本実施形態において得られる定量分析用標準物質は、たとえばデスモシン類の定量方法に好適に用いられる。たとえば、デスモシン類の定量方法が、上述した製造方法により定量分析用標準物質を得る工程と、測定対象の試料に、得られた定量分析用標準物質を添加する工程と、を含んでもよい。
以下、参考形態の例を付記する。
１． 下記一般式（１）に示される同位体標識化合物を製造する方法であって、
（上記一般式（１）中、Ｚは水素原子または重水素原子である。上記一般式（１）における１０個のＺのうち、５個以上１０個以下のＺが重水素原子である。）
下記一般式（４）に示される化合物を下記一般式（３）に示される化合物に変換する工程と、
（上記一般式（４）中、Ｒ
1
は、独立して、水素原子または重水素原子であり、複数のＲ
1
は同じであっても異なってもよい。Ｒ
5
は、独立して、アミノ保護基であり、複数のＲ
5
は同じであっても異なってもよい。Ｒ
6
は、独立して、カルボキシ保護基であり、複数のＲ
6
は同じであっても異なってもよい。）
（上記一般式（３）中、Ｚは、前記一般式（１）におけるＺと同じであり、Ｒ
5
およびＲ
6
は、それぞれ、前記一般式（４）におけるＲ
5
およびＲ
6
と同じである。）
前記一般式（３）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含む、同位体標識化合物の製造方法。
２． 一般式（４）に示した化合物を一般式（３）に示される化合物に変換する前記工程が、
前記一般式（４）において１以上のＲ 1 が水素原子である化合物を準備する工程と、
１以上のＲ 1 が水素原子である前記化合物中の、水素原子である１以上のＲ 1 を重水素原子に置換する工程を含む、１．に記載の製造方法。
３． 水素原子である１以上のＲ 1 を重水素原子に置換する前記工程が、一般式（４）において１以上のＲ 1 が水素原子である前記化合物を、下記一般式（４'）に示す化合物に変換する工程を含む、２．に記載の製造方法。
（上記一般式（４'）中、Ｒ
5
およびＲ
6
は、それぞれ、前記一般式（４）におけるＲ
5
およびＲ
6
と同じである。）
４． 一般式（４）に示した化合物を一般式（３）に示される化合物に変換する前記工程が、
一般式（４'）に示した前記化合物に変換する前記工程の後、前記一般式（４'）に示した化合物の接触重水素還元により、前記一般式（３）に示した化合物を得る工程をさらに含む、３．に記載の製造方法。
５． 水素原子である１以上のＲ 1 を重水素原子に置換する前記工程が、前記一般式（４）に示した化合物と重水素化プロトン性極性溶媒とを混合した後、溶媒を除去する工程を含む、２．ないし４．いずれか１つに記載の製造方法。
６． 一般式（３）に示した化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する前記工程が、前記一般式（３）に示した化合物と下記一般式（５）に示す化合物とを反応させて、下記一般式（２）に示した化合物を得る工程と、
（上記一般式（５）中、Ｒ
3
は、独立して、水素原子またはアミノ保護基であり、複数のＲ
3
は同じであっても異なってもよく、Ｒ
4
は水素原子またはカルボキシ保護基であり、Ｘ
1
はハロゲンである。）
（上記一般式（２）中、Ｚは、前記一般式（１）におけるＺと同じであり、Ｒ
3
およびＲ
4
は、それぞれ、前記一般式（５）におけるＲ
3
およびＲ
4
と同じである。Ｒ
5
およびＲ
6
は、それぞれ、前記一般式（４）におけるＲ
5
およびＲ
6
と同じである。）
前記一般式（２）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含む、１．ないし５．いずれか１つに記載の製造方法。
７． 前記一般式（１）に示した化合物が、下記式（１－ｄ 7 ）に示す化合物である、１．ないし６．いずれか１つに記載の製造方法。
８． １．ないし７．いずれか一つに記載の製造方法により、前記一般式（１）に示した同位体標識化合物を得る工程と、
前記同位体標識化合物を含む定量分析用標準物質を準備する工程と、
を含む、定量分析用標準物質の製造方法。
９． ８．に記載の定量分析用標準物質の製造方法により定量分析用標準物質を得る工程と、
測定対象の試料に、前記定量分析用標準物質を添加する工程と
を含む、デスモシン類の定量方法。
以下、参考形態の例を付記する。
１． 下記一般式（１）に示される同位体標識化合物を製造する方法であって、
下記一般式（４）に示される化合物を下記一般式（３）に示される化合物に変換する工程と、
前記一般式（３）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含む、同位体標識化合物の製造方法。
２． 一般式（４）に示した化合物を一般式（３）に示される化合物に変換する前記工程が、
前記一般式（４）において１以上のＲ 1 が水素原子である化合物を準備する工程と、
１以上のＲ 1 が水素原子である前記化合物中の、水素原子である１以上のＲ 1 を重水素原子に置換する工程を含む、１．に記載の製造方法。
３． 水素原子である１以上のＲ 1 を重水素原子に置換する前記工程が、一般式（４）において１以上のＲ 1 が水素原子である前記化合物を、下記一般式（４'）に示す化合物に変換する工程を含む、２．に記載の製造方法。
４． 一般式（４）に示した化合物を一般式（３）に示される化合物に変換する前記工程が、
一般式（４'）に示した前記化合物に変換する前記工程の後、前記一般式（４'）に示した化合物の接触重水素還元により、前記一般式（３）に示した化合物を得る工程をさらに含む、３．に記載の製造方法。
５． 水素原子である１以上のＲ 1 を重水素原子に置換する前記工程が、前記一般式（４）に示した化合物と重水素化プロトン性極性溶媒とを混合した後、溶媒を除去する工程を含む、２．ないし４．いずれか１つに記載の製造方法。
６． 一般式（３）に示した化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する前記工程が、前記一般式（３）に示した化合物と下記一般式（５）に示す化合物とを反応させて、下記一般式（２）に示した化合物を得る工程と、
前記一般式（２）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含む、１．ないし５．いずれか１つに記載の製造方法。
７． 前記一般式（１）に示した化合物が、下記式（１－ｄ 7 ）に示す化合物である、１．ないし６．いずれか１つに記載の製造方法。
前記同位体標識化合物を含む定量分析用標準物質を準備する工程と、
を含む、定量分析用標準物質の製造方法。
９． ８．に記載の定量分析用標準物質の製造方法により定量分析用標準物質を得る工程と、
測定対象の試料に、前記定量分析用標準物質を添加する工程と
を含む、デスモシン類の定量方法。
（実施例１）
（重水素添加反応）
本例では、一般式（４）に示した化合物から、一般式（４'）に示した化合物を経て、一般式（３）に示した化合物を得た。
ここで、一般式（４）に示した化合物として、Ｒ5がＢｏｃ基であり、Ｒ6がｔＢｕ基であり、Ｒ1が水素原子である化合物４を用いた。化合物４は、特開２０１５－１７８９５７号公報に記載の方法を用いて製造した。そして、Scheme 1に示す反応スキームに従い、化合物３－ｄ7を主生成物とする化合物３－ｄnを得た。なお、Scheme 1中、生成物の構造は、ｎ＝７である場合を例に示した。
（重水素添加反応）
本例では、一般式（４）に示した化合物から、一般式（４'）に示した化合物を経て、一般式（３）に示した化合物を得た。
ここで、一般式（４）に示した化合物として、Ｒ5がＢｏｃ基であり、Ｒ6がｔＢｕ基であり、Ｒ1が水素原子である化合物４を用いた。化合物４は、特開２０１５－１７８９５７号公報に記載の方法を用いて製造した。そして、Scheme 1に示す反応スキームに従い、化合物３－ｄ7を主生成物とする化合物３－ｄnを得た。なお、Scheme 1中、生成物の構造は、ｎ＝７である場合を例に示した。
化合物４（２５ｍｇ、２９μｍｏｌ、１ｅｑ．）を重メタノール（１６６μＬ）に溶解した後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。このサイクルを５回繰り返すことにより、化合物４において水素原子であるＲ1が重水素原子に置換された化合物４'を得た。
重メタノール（１．２１ｍＬ）溶媒中、得られた化合物４'および１０％Ｐｄ／Ｃ（５９．５ｍｇ、５６．１μｍｏｌ、２ｅｑ．）を室温（２５℃）にて１２時間攪拌した。反応混合物をカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製し、７２％の収率で化合物３－ｄn（ｎ＝５～９）を得た（１７．９ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）。化合物３－ｄnは、化合物３－ｄ5、化合物３－ｄ6、化合物３－ｄ7、化合物３－ｄ8および化合物３－ｄ9を含み、主生成物が化合物３－ｄ7であった（Scheme 1）。
主生成物である化合物３－ｄ7の構造を1Ｈ－ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）により決定した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.25-5.20 (3H, m, NH16/20/20'), 4.19-4.10 (3H, m, H16/20/20'), 2.60-2.47 (3H, m, H18/18'), 2.02-1.74 (6H, m, H15/19/19'), 1.42 (27H, s, Boc), 1.40 (27H, s, tBu)。測定結果を図１に示す。また、化合物３－ｄ7の重水素化率はＥＳＩ－ＨＲＭＳ（Electrospray Ionization - High Resolution Mass Spectrometry）分析により決定した：ESI-HRMS (m/z) calcd for C45H69D7N4NaO12 + [M+Na]+ 894.5790, found 894.5744（図４）。
重メタノール（１．２１ｍＬ）溶媒中、得られた化合物４'および１０％Ｐｄ／Ｃ（５９．５ｍｇ、５６．１μｍｏｌ、２ｅｑ．）を室温（２５℃）にて１２時間攪拌した。反応混合物をカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製し、７２％の収率で化合物３－ｄn（ｎ＝５～９）を得た（１７．９ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）。化合物３－ｄnは、化合物３－ｄ5、化合物３－ｄ6、化合物３－ｄ7、化合物３－ｄ8および化合物３－ｄ9を含み、主生成物が化合物３－ｄ7であった（Scheme 1）。
主生成物である化合物３－ｄ7の構造を1Ｈ－ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）により決定した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.25-5.20 (3H, m, NH16/20/20'), 4.19-4.10 (3H, m, H16/20/20'), 2.60-2.47 (3H, m, H18/18'), 2.02-1.74 (6H, m, H15/19/19'), 1.42 (27H, s, Boc), 1.40 (27H, s, tBu)。測定結果を図１に示す。また、化合物３－ｄ7の重水素化率はＥＳＩ－ＨＲＭＳ（Electrospray Ionization - High Resolution Mass Spectrometry）分析により決定した：ESI-HRMS (m/z) calcd for C45H69D7N4NaO12 + [M+Na]+ 894.5790, found 894.5744（図４）。
（Ｎ－アルキル化）
本例では、上述の方法で得られた化合物３－ｄnおよび一般式（５）に示した化合物を一般式（２）に示した化合物に変換した。
ここで、一般式（５）に示した化合物として、２つのＲ3がそれぞれＨおよびＢｏｃ基であり、Ｒ4がｔＢｕ基であり、Ｘ1がＩである化合物３２を用いた。そして、Scheme 2に示す反応スキームに従い、化合物２－ｄ7を主生成物とする化合物２－ｄnを得た。なお、Scheme 2中、反応物および生成物の構造は、ｎ＝７である場合を例に示した。
本例では、上述の方法で得られた化合物３－ｄnおよび一般式（５）に示した化合物を一般式（２）に示した化合物に変換した。
ここで、一般式（５）に示した化合物として、２つのＲ3がそれぞれＨおよびＢｏｃ基であり、Ｒ4がｔＢｕ基であり、Ｘ1がＩである化合物３２を用いた。そして、Scheme 2に示す反応スキームに従い、化合物２－ｄ7を主生成物とする化合物２－ｄnを得た。なお、Scheme 2中、反応物および生成物の構造は、ｎ＝７である場合を例に示した。
ＭｅＮＯ２（５１９μＬ）溶媒中、化合物３－ｄn（１６．６ｍｇ、２０．６μｍｏｌ、１ｅｑ．）および化合物３２（１８．０ｍｇ、４３．６μｍｏｌ、２ｅｑ．）を７０℃にて８時間攪拌した。反応混合物をカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１→０：１→ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により精製し、７０％の収率で化合物２－ｄn（ｎ＝５～９）を黄色オイルとして得た（１８．６ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）。化合物２－ｄnは、化合物２－ｄ5、化合物２－ｄ6、化合物２－ｄ7、化合物２－ｄ8および化合物２－ｄ9を含み、主生成物が化合物２－ｄ7であった（Scheme 2）。
主生成物である化合物２－ｄ7の構造を1Ｈ－ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）により決定した。測定結果を図２に示す：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.56 (2H, s, NH20/20'), 5.30 (1H, s, NH16), 4.83 (1H, m, H11), 4.64 (4H, m, H11/16/20/20'), 4.18-4.14 (4H, m, H19/19'), 2.93-2.84 (3H, m, H18/18'), 2.17-2.00 (8H, m, H8/9/10/15), 1.51-1.48 (27H, m, Boc), 1.45-1.43 (27H, m, tBu)。また、化合物２－ｄ7の重水素化率はＥＳＩ－ＨＲＭＳ（Electrospray Ionization - High Resolution Mass Spectrometry）分析により決定した：ESI-HRMS (m/z) calcd for C65H106D7N5O18 [M+H] 1258.8513, found 1258.8365（図５）。
主生成物である化合物２－ｄ7の構造を1Ｈ－ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）により決定した。測定結果を図２に示す：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.56 (2H, s, NH20/20'), 5.30 (1H, s, NH16), 4.83 (1H, m, H11), 4.64 (4H, m, H11/16/20/20'), 4.18-4.14 (4H, m, H19/19'), 2.93-2.84 (3H, m, H18/18'), 2.17-2.00 (8H, m, H8/9/10/15), 1.51-1.48 (27H, m, Boc), 1.45-1.43 (27H, m, tBu)。また、化合物２－ｄ7の重水素化率はＥＳＩ－ＨＲＭＳ（Electrospray Ionization - High Resolution Mass Spectrometry）分析により決定した：ESI-HRMS (m/z) calcd for C65H106D7N5O18 [M+H] 1258.8513, found 1258.8365（図５）。
（Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基の脱保護）
本例では、上述の方法で得られた化合物２－ｄnを脱保護し、一般式（１）に示した化合物として、化合物１－ｄ7を主生成物とする化合物１－ｄnを得た。反応スキームをScheme 3に示す。なお、Scheme 3中、反応物および生成物の構造は、ｎ＝７である場合を例に示した。
本例では、上述の方法で得られた化合物２－ｄnを脱保護し、一般式（１）に示した化合物として、化合物１－ｄ7を主生成物とする化合物１－ｄnを得た。反応スキームをScheme 3に示す。なお、Scheme 3中、反応物および生成物の構造は、ｎ＝７である場合を例に示した。
ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５：５、１．８ｍＬ）溶媒中、上述の方法で得られた化合物２－ｄnを室温（２５℃）下３時間攪拌した。その後、逆相カラム（０．１％ＴＦＡ）による精製を経て、化合物１－ｄn（ｎ＝５～９）を定量的に得た（７．３ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）。化合物１－ｄnは、化合物１－ｄ5、化合物１－ｄ6、化合物１－ｄ7、化合物１－ｄ8および化合物１－ｄ9を含み、主生成物が化合物１－ｄ7であった（Scheme 3）。
主生成物である化合物１－ｄ7の構造を1Ｈ－ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）により決定した。測定結果を図３に示す：1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.52-4.49 (2H, t, J = 7.02, H7), 3.98-3.86 (4H, m, H11/16/20/20'), 3.04-2.88 (3H, m, H18/18'), 2.20-2.17 (4H, m, H19/19'), 2.08-2.01 (6H, m, H8/10/15), 1.48-1.37 (2H, m, H9)。また、化合物１－ｄ7の重水素化率はＥＳＩ－ＨＲＭＳ（Electrospray Ionization - High Resolution Mass Spectrometry）分析により決定した：ESI-HRMS (m/z) calcd for C24H33D7N5O8 [M]+ 533.3309, found 533.3308（図６）。
主生成物である化合物１－ｄ7の構造を1Ｈ－ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）により決定した。測定結果を図３に示す：1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.52-4.49 (2H, t, J = 7.02, H7), 3.98-3.86 (4H, m, H11/16/20/20'), 3.04-2.88 (3H, m, H18/18'), 2.20-2.17 (4H, m, H19/19'), 2.08-2.01 (6H, m, H8/10/15), 1.48-1.37 (2H, m, H9)。また、化合物１－ｄ7の重水素化率はＥＳＩ－ＨＲＭＳ（Electrospray Ionization - High Resolution Mass Spectrometry）分析により決定した：ESI-HRMS (m/z) calcd for C24H33D7N5O8 [M]+ 533.3309, found 533.3308（図６）。
Claims (6)
- 下記一般式（１）に示される同位体標識化合物を製造する方法であって、
下記一般式（４）に示される化合物を下記一般式（３）に示される化合物に変換する工程と、
前記一般式（３）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含み、
一般式（３）に示した化合物を一般式（１）に示した化合物に変換する前記工程が、前記一般式（３）に示した化合物と下記一般式（５）に示す化合物とを反応させて、下記一般式（２）に示した化合物を得る工程と、
前記一般式（２）に示した化合物を前記一般式（１）に示した化合物に変換する工程と、
を含む、同位体標識化合物の製造方法。 - 前記一般式（４）において１以上のＲ 1 が水素原子であり、
一般式（４）に示した化合物を一般式（３）に示される化合物に変換する前記工程が、
前記一般式（４）に示した化合物を、下記一般式（４'）に示す化合物に変換する工程と、
一般式（４'）に示した前記化合物に変換する前記工程の後、前記一般式（４'）に示した化合物の接触重水素還元により、前記一般式（３）に示した化合物を得る工程と、
を含む、請求項１に記載の製造方法。 - 一般式（４）に示した化合物を、一般式（４'）に示す化合物に変換する前記工程が、前記一般式（４）に示した化合物と重水素化プロトン性極性溶媒とを混合した後、溶媒を除去する工程を含む、請求項２に記載の製造方法。
- 前記一般式（１）に示した化合物が、下記式（１－ｄ7）に示す化合物である、請求項１ないし３いずれか１項に記載の製造方法。
- 請求項１ないし４いずれか一項に記載の製造方法により、前記一般式（１）に示した同位体標識化合物を得る工程と、
前記同位体標識化合物を含む定量分析用標準物質を準備する工程と、
を含む、定量分析用標準物質の製造方法。 - 請求項５に記載の定量分析用標準物質の製造方法により定量分析用標準物質を得る工程と、
測定対象の試料に、前記定量分析用標準物質を添加する工程と
を含む、デスモシン類の定量方法。
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| JP2016524133A (ja) | 2013-04-30 | 2016-08-12 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | 弾性繊維損傷マーカーの解析 |
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- 2018-04-27 JP JP2018086606A patent/JP7020679B2/ja active Active
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Non-Patent Citations (3)
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| Suzuki, Rina et.al.，Syntheses of natural and deuterated desmosines via palladium-catalyzed cross-coupling reactions，Tetrahedron，2015年，Vol.71(12)，p.1851-1862 |
| Watanabe, Daisuke; Suzuki, Rina; Usuki, Toyonobu，Synthesis of desmosine-d4: Improvement of isotopic purity by D-H exchange of amino groups，Tetrahedron Letters，2017年，Vol.58(12)，p.1194-1197 |
| 鈴木里奈 et.al.，COPDバイオマーカー定量分析を目指した重水素化desmosineの創製，日本化学会講演予稿集，2015年，Vol.95(4)，p.1418 |
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