CN112028778A - 一种盐酸溴己新工艺杂质定位对照品的合成和杂质鉴定方法 - Google Patents

一种盐酸溴己新工艺杂质定位对照品的合成和杂质鉴定方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸溴己新工艺杂质的合成和鉴定方法，通过2,4‑二溴‑6‑氯甲基苯胺与N‑甲基环己胺反应，合成得到N，N‑二(2‑氨基‑3，5‑二溴苯基)‑N‑甲基环己基氯化铵，作为盐酸溴己新质量研究的杂质定位对照品，与制备盐酸溴己新时分离、固化、过滤、干燥得到的样品，通过核磁共振谱和液相‑质谱分析联用鉴定，核磁共振谱鉴定工艺杂质H数、共振峰的特征和化学位移，液相‑质谱鉴定工艺杂质阳离子部分的同位素离子峰，确证杂质的分子式和化学结构与定位对照品一致，用于盐酸溴己新质量控制。

Description

一种盐酸溴己新工艺杂质定位对照品的合成和杂质鉴定方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸溴己新工艺杂质的合成和鉴定方法，属于盐酸溴己新质量检测方法技术领域。
背景技术
盐酸溴己新可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释，针对支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出的药物。盐酸溴己新合成时产生的工艺杂质副产品缺乏杂质定位对照品和杂质结构确证，导致盐酸溴己新的质量控制受限，难以监控药品质量。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种盐酸溴己新工艺杂质定位对照品的合成和杂质鉴定方法，通过合成得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵定位对照品，通过核磁共振和液相-质谱分析联用鉴定杂质，用于盐酸溴己新质量控制。
本发明是通过如下的技术方案予以实现的：
一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002600144630000011
将2,4-二溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺反应合成，收集得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵，作为盐酸溴己新质量研究的杂质定位对照品：
具体合成步骤为：向反应瓶中加入N-甲基环己胺，降温至10℃，加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺后保持温度45-50℃进行搅拌反应，所述N-甲基环己胺与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺按照质量比1:2加入，加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺时分批加入并控制加入温度小于等于50℃直至加入完毕，搅拌反应时间为3h；
加入乙醇继续搅拌并保持温度为45-50℃，乙醇与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的质量比为2.3-2.4，搅拌时间为1h，趁热过滤并收集滤液至反应瓶内，加入乙醇并调节pH后，乙醇与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的质量比为1.5-1.6，调节pH时滴加盐酸并调节至4；
室温搅拌12h、抽滤取浓缩滤液、采用柱层析分离取略显粘稠品加入乙腈固化、干燥得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵。
一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其鉴定方法如下：按照上述任一所述的合成方法合成N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵作为定位对照品；将制备盐酸溴己新时从母液中柱层析分离得到的物料略显粘稠，用乙腈固化、过滤、干燥得到工艺杂质样品，采用核磁共振谱和液相-质谱对定位对照品和工艺杂质样品定性分析，核磁共振谱鉴定工艺杂质H数、共振峰的特征和化学位移，液相-质谱鉴定工艺杂质阳离子部分的同位素离子峰，确证盐酸溴己新工艺杂质的分子式和化学结构与定位对照品一致。
上述鉴定方法中采用核磁共振谱分析时：以氘代甲醇MeOD为测试溶剂配置工艺杂质样品置于核磁管中；测定温度：室温20-35℃，环境湿度：20-35％；观察频率400MHz；脉冲程序为：noesygppr1d或者zg30或者zgpr；谱宽:6410Hz；90°脉冲宽度：pl＝6.45μs；脉冲延迟时间：dl＝15s；发射中心：O1＝4.7；累加次数：16或者64。
上述鉴定方法中采用液相-质谱分析时：采用Agilent LCMS仪器，C18色谱柱，柱温：35℃；流动相：A相为体积百分比浓度为0.1％甲酸水、B相为乙腈进行梯度洗脱；质谱条件：电离方式：(+)-ESI；喷雾电压：3800V；气化温度：310℃；鞘气压：35arb；辅助气压：10arb；离子传输管管温度：330℃；质量范围：m/z 80-1100；Full MS分辨率：70000；dd-MS2分辨率：17500。
本发明的有益效果为：
本发明通过2,4-二溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺反应，合成得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵，作为盐酸溴己新质量研究的杂质定位对照品，制备盐酸溴己新时从母液中柱层析分离得到的物料略显粘稠，固化、过滤、干燥得到性状为淡黄色固体工艺杂质样品，通过核磁共振谱和液相-质谱分析联用鉴定确证杂质的分子式和化学结构与定位对照品一致，可以用于盐酸溴己新质量控制。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步说明。
实施例1：
一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002600144630000031
具体合成步骤为：向反应瓶中加入50gN-甲基环己胺，降温至10℃，分批100g加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺并控制加入温度小于等于50℃直至加入完毕，保持温度45-50℃进行搅拌反应3h，加入300ml乙醇继续搅拌并保持温度为45-50℃，搅拌时间为1h，趁热过滤并收集滤液至反应瓶内，加入200ml乙醇并滴加盐酸调节pH至4后，室温搅拌，室温搅拌时间为12h，抽滤取浓缩滤液、采用柱层析分离取略显粘稠品分离、加入乙腈固化、干燥得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵14g，作为盐酸溴己新质量研究的杂质定位对照品。
实施例2：
一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其鉴定方法如下：按照上述任一所述的合成方法合成N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵作为定位对照品；将制备盐酸溴己新时从母液中柱层析分离得到的物料略显粘稠，固化、过滤、干燥得到性状为淡黄色固体工艺杂质样品，采用核磁共振谱和液相-质谱对定位对照品和工艺杂质样品定性分析：
采用Bruker AvanceⅢ400核磁共振仪进行核磁共振谱分析时：以氘代甲醇MeOD为测试溶剂配置工艺杂质样品置于核磁管中；测定温度：室温20-35℃，环境湿度：20-35％；观察频率400MHz；脉冲程序为：noesygppr1d或者zg30或者zgpr；谱宽:6410Hz；90°脉冲宽度：pl＝6.45μs；脉冲延迟时间：dl＝15s；发射中心：O1＝4.7；累加次数：16或者64：
定位对照品分子式：C21H26Br4ClN3的H原子编号如下式：
Figure BDA0002600144630000041
工艺杂质样品的H-NMR氢谱数据如下表1：
表1：氢谱数据
Figure BDA0002600144630000042
Figure BDA0002600144630000051
表1中：s-单峰；d-双峰；t-三重峰；m-多重峰；
依据表1解析如下：
以MeOD为测试溶剂的1H-NMR中，扣除溶剂峰和水峰后共有26个H，分子中有两组活泼氢H-11和H-26在MeOD不出峰，故图谱应该为22个氢，与目标分子结构中的非活泼H数相同，但由于分子经乙腈固化后，少量溶剂残留，导致在1.90-1.93处氢数比分子实际氢数多约0.8；由于氮(N-8)原子上有四个基团，分子中与氮相连结构相对较大，位阻导致氮原子上基团不能自由旋转，从而具有手性特征，会导致看似对称的结构在核磁图上出现不同的化学位移；
δ1.18-1.53归属为环己基中与氮相连碳间位和对位的碳3个碳上的6个氢H-14、H-15、H-16；
δ1.68-1.71归属为环己基中与氮相连碳邻位的碳2个碳上的1个氢H-13或者H-17；
δ1.90-1.93归属为与氮相连碳邻位的碳2个碳上的3个氢H-13和H-17；
δ2.57归属为甲基碳上的氢H-18；
δ3.14-3.20归属为环己基中与氮相连碳上的1个氢H-9；
δ3.99-4.04归属为与苯环相连的亚甲基上的2个氢H-7或H-19；
δ4.11-4.14归属为与苯环相连的亚甲基上的1个氢H-19或H-7；
δ4.31-4.34归属为与苯环相连的亚甲基上的1个氢H-19或H-7；
δ7.19-7.20归属为与苯环上与亚甲基邻位碳上的1个氢H-19或H-7；
δ7.54-7.55归属为与苯环上与亚甲基邻位碳上的1个氢H-7或H-19；
δ7.64-7.65归属为与苯环上与亚甲基邻位碳上的1个氢H-1或H-23；
δ7.97-7.98归属为与苯环上与亚甲基邻位碳上的1个氢H-23或H-1；
结论：工艺杂质样品的H数与定位对照品的H数一致；共振峰化学位移和特征与定位对照品的结构特征一致，以上各化学位移及特征与定位对照品结构相符；
采用液相-质谱分析时：样品配置时：称取样品500mg置于10ml量瓶中，加入乙腈：水＝50:50的溶液超声溶解并定容至刻度；采用Agilent LCMS 1200-6110仪器，WatersAtlantis T3(4.6×150mm，3μm)C18色谱柱，柱温：35℃；流动相：流速1.0ml/min，A相为体积百分比浓度为0.1％甲酸水、B相为乙腈进行梯度洗脱；
梯度洗脱程序为：时间0min：B(％)为40，时间15min：B(％)为40，时间30min：B(％)为50，时间31min：B(％)为50，时间36min：B(％)为80，时间41min：B(％)为80，时间47min：B(％)为45，时间55min：B(％)为45；
质谱条件：电离方式：(+)-ESI；喷雾电压：3800V；气化温度：310℃；鞘气压：35arb；辅助气压：10arb；离子传输管管温度：330℃；质量范围：m/z80-1100；Full MS分辨率：70000；dd-MS2分辨率：17500；
工艺杂质样品的质谱数据如下表2：
表2：质谱数据
质荷比(m/z) 相对丰度 归属
637.8 66％ (M+2)<sup>+</sup>
639.8 100％ (M+4)<sup>+</sup>
641.8 66％ (M+6)<sup>+</sup>
依据表2解析如下：
定位对照品的阳离子部分分子式为C21H26Br4N3 +，由于分子中含有4个溴原子，溴原子本身存在明显的同位素峰，比例接近1:1，故其应呈现出5组明显峰，每组峰间分子量相差2，且相对丰度约为1:4:6:4:1；WZZ阳离子部分准确分子量M+为635.8，在(+)-ESI-MS谱中观察到m/z为637.8、639.8、641.8，分别是(M+2)+、(M+4)+和(M+6)+的同位素离子峰，为相对丰度中4:6:4的三组；
结论：本品分子量与定位对照品分子相符，证明本品的结构与定位对照品结构一致。
综上，核磁共振谱鉴定工艺杂质H数、共振峰的特征和化学位移，1H-NMR谱显示的H数与目标分子一致，各共振峰的特征和化学位移与定位对照品分子结构相符；液相-质谱鉴定工艺杂质阳离子部分的同位素离子峰，本品(+)-ESI-MS测得的阳离子部分的(M+2)+、(M+4)+和(M+6)+为637.8、639.8、641.8，与定位对照品分子的分子量一致；
因此，确证盐酸溴己新工艺杂质的分子式和化学结构与定位对照品N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵(WZZ)一致。
本发明通过2,4-二溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺反应，合成得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵，作为盐酸溴己新质量研究的杂质定位对照品，制备盐酸溴己新时从母液中柱层析分离得到的物料略显粘稠，固化、过滤、干燥得到性状为淡黄色固体工艺杂质样品，通过核磁共振谱和液相-质谱分析联用鉴定确证杂质的分子式和化学结构与定位对照品一致，可以用于盐酸溴己新质量控制。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
Figure FDA0002600144620000011
将2,4-二溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺反应合成，收集得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵，作为盐酸溴己新质量研究的杂质定位对照品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，具体合成步骤为：向反应瓶中加入N-甲基环己胺，降温至10℃，加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺后保持温度45-50℃进行搅拌反应，加入乙醇继续搅拌并保持温度为45-50℃，趁热过滤并收集滤液至反应瓶内，加入乙醇并调节pH后，室温搅拌、抽滤取浓缩滤液、分离、固化、干燥得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，所述N-甲基环己胺与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺按照质量比1:2加入，加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺时分批加入并控制加入温度小于等于50℃直至加入完毕，搅拌反应时间为3h。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，反应后加入乙醇搅拌时间为1h，反应后加入的乙醇与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的质量比为2.3-2.4，滤液中加入的乙醇与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的质量比为1.5-1.6。
5.根据权利要求2所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，调节pH时滴加盐酸并调节至4，室温搅拌时间为12h，分离时采用柱层析分离取略显粘稠品加入乙腈固化。
6.一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其鉴定方法如下：按照权利要求1～5任一所述的合成方法合成N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵作为定位对照品；将制备盐酸溴己新时从母液中柱层析分离得到的物料，固化、过滤、干燥得到工艺杂质样品，采用核磁共振谱和液相-质谱对定位对照品和工艺杂质样品定性分析，确证盐酸溴己新工艺杂质的分子式和化学结构与定位对照品一致。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其特征在于，制备盐酸溴己新时从母液中柱层析分离得到的物料略显粘稠，用乙腈固化，核磁共振谱鉴定工艺杂质H数、共振峰的特征和化学位移，液相-质谱鉴定工艺杂质阳离子部分的同位素离子峰。
8.根据权利要求6所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其特征在于，采用核磁共振谱分析时：以氘代甲醇MeOD为测试溶剂配置工艺杂质样品置于核磁管中；测定温度：室温20-35℃，环境湿度：20-35％；观察频率400MHz；脉冲程序为：noesygppr1d或者zg30或者zgpr；谱宽:6410Hz；90°脉冲宽度：pl＝6.45μs；脉冲延迟时间：dl＝15s；发射中心：O1＝4.7；累加次数：16或者64。
9.根据权利要求6所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其特征在于，采用液相-质谱分析时：采用Agilent LCMS仪器，C18色谱柱，柱温：35℃；流动相：A相为体积百分比浓度为0.1％甲酸水、B相为乙腈进行梯度洗脱。
10.根据权利要求9所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其特征在于，质谱条件：电离方式：(+)-ESI；喷雾电压：3800V；气化温度：310℃；鞘气压：35arb；辅助气压：10arb；离子传输管管温度：330℃；质量范围：m/z80-1100；Full MS分辨率：70000；dd-MS2分辨率：17500。
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