CN109265480B - 一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质taf-y的制备方法 - Google Patents
一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质taf-y的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF‑Y的制备方法，该制备方法包括将9‑[(R)‑2‑[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(TAF‑M1)通过氯代，得到9‑[(R)‑2‑[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤，在不使用任何溶剂和缚酸剂的条件下，直接与苯酚酯化反应得到替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF‑Y粗品，最后经由混合溶剂进行一次重结晶操作，即可得到高纯度的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF‑Y纯品。本发明的制备方法具有合成路线简短、操作简单、反应转化率高、所得杂质产物纯度较高(HPLC纯度98％以上)、可应用于对照品研究等特点。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，具体的涉及一种替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide，(TAF))，化学名9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，是一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂(NIHI)，由吉利德公司研发；与吉利德的另一种抗病毒药物替诺福韦酯(TDF)相比，仅为后者的十分之一剂量就能达到极好的抗病毒效果。2016年11月，美国FDA批准其上市，用于慢性乙型肝炎患者的治疗，未来，TAF将会是TDF的替代药物。
目前，TAF的主要制备路线是以(R)-替诺福韦为原料，与亚磷酸三苯酯反应得9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤，经过氯代、与L-丙氨酸异丙酯反应得9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，拆分后得9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VIII)，最后经成盐得富马酸替诺福韦酯。
合成工艺路线如下：
在合成TAF-1的中，会产生一个关键的杂质9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(TAF-Y)，结构式如下：
该杂质的控制对替诺福韦艾拉酚胺合成工艺的研究具有重要意义。专利CN105330700 A中报道了替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的一种制备方法，但是该制备方法收率太低，且需要柱层析纯化，操作复杂；专利WO 2015/161781 A1中报道了作为替诺福韦艾拉酚胺的中间体，合成9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的方法，合成工艺中需要使用二氯甲烷做溶剂且需要加入三乙胺等缚酸剂，该合成路线转化率低，杂质较多，收率较低。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明的目的在于提供一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)以9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(即TAF-M1)为原料，与氯代试剂进行氯代反应，得到9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤；
(2)将步骤(1)得到的9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤直接与苯酚进行酯化反应，制得替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品；由混合溶剂对该替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品进行一次重结晶，即可得到高纯度的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y。
在一些实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，其中，步骤(1)中所述氯代试剂是二氯亚砜。
在本发明的实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，其中，步骤(2)所述的酯化反应是在在无任何溶剂和缚酸剂的条件下进行的。
在一些实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，其中，所述步骤(2)中苯酚的用量是9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(TAF-M1)质量的2.0～10.0倍，优选为3.0倍。
在一些实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述的混合溶剂为甲苯与乙腈的混合溶剂、异丙醇与乙腈的混合溶剂、四氢呋喃与甲苯的混合溶剂、或二甲亚砜与四氢呋喃混合溶剂，优选地，为甲苯与乙腈的混合溶剂。这里，甲苯与乙腈的体积比为2～20:1，优选地，为4:1；异丙醇与乙腈的体积比为2～20:1，优选地，为4:1；四氢呋喃与甲苯的体积比为2～20:1，优选地，为4:1；或二甲亚砜与四氢呋喃的体积比为2～20:1，优选地，为4:1。
在一些实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，其中，步骤(2)所述高纯度的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的HPLC纯度为98％以上。
在本发明一种实施方案中，本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤室温下加入乙腈，缓慢滴加氯化亚砜，升温至70℃搅拌2～3h，反应完全后，浓缩，得9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤浓缩物；
(2)将步骤(1)得到的9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤浓缩物加入预热至80℃的苯酚中，控温80℃搅拌12h，反应结束降至室温；体系中加入纯化水和二氯甲烷，搅拌分层，有机层用碳酸钾溶液和纯化水洗涤各洗涤一次，干燥，浓缩，得到替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品；将该替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品室温下加入体积比为1:4的乙腈与甲苯混合溶剂，搅拌升温至60℃体系溶清，缓慢降温至-5℃，搅拌2h，过滤，干燥，得到白色固体替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步描述本发明的技术方案，这些实施例为示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。本领域的技术人员，在本发明的教导下，根据现有技术而对其中技术特征进行等同替换仍属于本发明的保护范围内。
在本申请的实施例中，涉及ESI、NMR和HPLC检测条件如下：
质谱/高分辨质谱(MS/HRMS)
仪器：Agilent 1260-6230TOF LC-MS质谱仪
溶剂：甲醇
离子化方式：ESI(+)，120V；ESI(-)，120V
核磁共振谱(NMR)：BRUKER AV-400型核磁共振仪
溶剂：DMSO-d6
温度：303K
内标：TMS
HPLC检测条件：
照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
以20mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用氢氧化钾试液调节pH至6.5)-乙腈-甲醇(950:15:35)为流动相A，
以乙腈-甲醇(3:7)为流动相B，梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，柱温为35℃，检测波长为260nm。
实施例1
替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品的制备
将1g 9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤置于50mL三颈瓶内中，室温下加入15ml乙腈，缓慢滴加0.64g氯化亚砜，升温至70℃搅拌2～3h，反应完全后，浓缩，浓缩物加入预热至80℃的3.0g苯酚中，控温80℃搅拌12h，反应结束降至室温，体系中加入纯化水15ml和二氯甲烷15ml，搅拌分层，有机层用10％的碳酸钾溶液15ml和纯化水15ml洗涤各洗涤一次，干燥，浓缩，得到1.2g浓缩物，为替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品，HPLC纯度89％。
实施例2
替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备
1.2g油状物替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品，置于50mL三颈瓶内中，室温下加入2ml乙腈和8ml甲苯，搅拌升温至60℃体系溶清，缓慢降温至-5℃，搅拌2h，过滤，干燥，得到白色固体替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y精品0.95g，总收率78.5％，HPLC纯度99％。
1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：1.15(d，3H，CH3)，3.03(m，1H，CH2CH)，3.81(m，2H，OCH2P)，3.75～4.02(m，2H，CH2CH)，6.86(s，2H，NH2)，7.16～7.36(m，10H，2×C6H5)，8.05(s，1H，H-2)，8.14(s，1H，H-8)
MS(ESI)：440.6[M+H]+
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (4)
1.一种替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)以9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(即TAF-M1)为原料，与氯代试剂进行氯代反应，得到9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤；
(2)将步骤(1)得到的9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤直接与苯酚进行酯化反应，制得替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品；由混合溶剂对该替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品进行一次重结晶，得到HPLC纯度为98％以上的替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y；
其中，步骤(1)中所述氯代试剂是二氯亚砜；
步骤(2)所述的酯化反应是在无任何溶剂和缚酸剂的条件下进行的；
所述步骤(2)中苯酚的用量是9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(TAF-M1)质量的2.0～10.0倍；
所述步骤(2)中所述的混合溶剂为甲苯与乙腈的混合溶剂，甲苯与乙腈的体积比为2～20:1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中苯酚的用量是9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(TAF-M1)质量的3.0倍。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中甲苯与乙腈的体积比为4:1。
4.一种替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤室温下加入乙腈，缓慢滴加氯化亚砜，升温至70℃搅拌2～3h，反应完全后，浓缩，得9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤浓缩物；
(2)将步骤(1)得到的9-[(R)-2-[[(苯氧基氯膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤浓缩物加入预热至80℃的苯酚中，控温80℃搅拌12h，反应结束降至室温；体系中加入纯化水和二氯甲烷，搅拌分层，有机层用碳酸钾溶液和纯化水洗涤各洗涤一次，干燥，浓缩，得到替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品；将该替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y粗品室温下加入体积比为1:4的乙腈与甲苯混合溶剂，搅拌升温至60℃体系溶清，缓慢降温至-5℃，搅拌2h，过滤，干燥，得到白色固体替诺福韦艾拉酚胺杂质TAF-Y；其中，所述苯酚的用量是9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(TAF-M1)质量的3.0倍。
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