CN112194602A - 一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法 - Google Patents

一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112194602A
CN112194602A CN202010188948.XA CN202010188948A CN112194602A CN 112194602 A CN112194602 A CN 112194602A CN 202010188948 A CN202010188948 A CN 202010188948A CN 112194602 A CN112194602 A CN 112194602A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ketamine
reaction
intermediate compound
synthesizing
methylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010188948.XA
Other languages
English (en)
Inventor
张福利
高升华
杨哲洲
李丽平
高学智
李彩宾
林丽娅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China National Pharmaceutical Industry Corp Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China National Pharmaceutical Industry Corp Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, China National Pharmaceutical Industry Corp Ltd filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN202010188948.XA priority Critical patent/CN112194602A/zh
Publication of CN112194602A publication Critical patent/CN112194602A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种氯胺酮的合成方法，包括如下步骤：(i)2‑氯苯基环戊基酮经氧化剂氧化、重排生成2‑(2‑氯苯基)‑2‑羟基环己基酮；反应温度为10‑80℃；(ii)2‑(2‑氯苯基)‑2‑羟基环己基酮与磺酰基化试剂在溶剂中缩合成磺酸酯，即得到所述氯胺酮中间体化合物；反应温度为‑30‑60℃；(ⅲ)将氯胺酮中间体化合物与甲胺化试剂反应生成氯胺酮。本发明还公开了去甲氯胺酮的合成方法，包括步骤(i)和(ii)，还包括步骤(ⅳ)将氯胺酮中间体化合物与氨基化试剂反应生成去甲氯胺酮。本发明方法简洁，反应条件温和，避免了180℃的高温反应，而且操作简便，原料成本低，适合工业上大批量生产。

Description

一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法
技术领域
本发明属于氯胺酮合成技术领域，具体涉及一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法。
背景技术
氯胺酮(Ketamine)，其化学名为2-邻氯苯基-2-甲胺基环己酮，于1962年由派克-戴维斯(Parke-Davis)药厂(目前为辉瑞的子公司)开发。临床所用的氯胺酮是消旋体。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)受体拮抗剂，属于静脉全身麻醉药，临床上用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂，具有一定的精神依赖性潜力。氯胺酮自1962年开始在临床应用至今，因其做为唯一具有镇痛、镇静作用的静脉麻醉药，既可用于麻醉诱导又可进行麻醉维持，广泛应用于小儿手术、心包填塞患者手术、休克患者等手术中，同时也是中国人民解放军总后勤部战备药材储备品种。此外，研究表明，氯胺酮还可以有效治疗酗酒问题。酗酒者恢复饮酒相关记忆并注射氯胺酮后，他们的饮酒欲望会迅速降低，酒精摄入量在9个月内会稳定减少。
因氯胺酮用药后苏醒时间长、存在精神系统和循环系统副作用，一定程度上限制了其临床应用，但由于其对小儿患者(小儿创伤、心脏病的麻醉诱导以及恶性高热高危患儿首选的麻醉方法)、血流不稳定患者、休克患者等具有显著的临床优势。
近几年研究发现，氯胺酮还可以对重度抑郁症起到快速治疗效果。最早在2000年，Berman等人报道了氯胺酮对于抑郁症患者具有快速治疗效果；Murrough等人报道了氯胺酮治疗抑郁症的效果会比咪达唑仑有较大的提升；此外，与咪达唑仑不同，氯胺酮的辅助治疗可显着降低抑郁症患者的自杀倾向。据报道，对于难以治疗的单极型和双极型抑郁症患，氯胺酮可以有效改善患者的主要病状，包括情绪低落和自杀念头。
氯胺酮是由(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮组成的外消旋体。由于(S)-氯胺酮对N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的亲和力比(R)-氯胺酮高3-4倍，并且(S)-氯胺酮体内代谢速度比(R)-氯胺酮更快，因此将其开发为抗抑郁药。2019年3月5日，由杨森公司研发的抗抑郁药艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂被美国FDA批准上市。目前艾司氯胺酮的工业制备方法是消旋氯胺酮的手性拆分。
近年来对氯胺酮的体内代谢物(S)-去甲氯胺酮研究越来越热，研究发现(S)-去甲氯胺酮具有比(S)-氯胺酮更优的抗抑郁效果，而且具有副作用低，不受管制的优点。
关于氯胺酮的合成，现有技术有几种合成策略，最早由Stevens等人公布了一种合成氯胺酮的方法。合成路线一如下所示：
Figure BDA0002413907560000021
此条路线以4为起始底物，经CuBr2溴代得5，再和甲胺反应生成羟亚胺6，最后经高温重排得盐酸氯胺酮Ⅰb。总收率大约27.8％。中间体5的制备采用的溴代试剂是CuBr2，NBS,溴素等溴代试剂，原子利用率低，环境污染大，虽然收率较高，但是反应体系中含有大量的铜离子，后处理中会产生溴化亚铜等工业废渣，增加了企业的环保成本。甲胺化反应是在-40℃下与过量的液态甲胺反应，超低温，而且存在甲胺取用和存储不方便的问题；最后高温重排反应，需要在170-180℃的高温下，能耗高，而且所得的产品易碳化。
Zhang等人报道了以另一种策略合成2-邻氯苯基-2-甲胺基环己酮的方法。
合成路线二如下所示：
Figure BDA0002413907560000022
此条路线是以化合物7为起始底物，经硝化、还原得去甲氯胺酮，再与甲醛还原氨化得氯胺酮Ⅰb。虽然反应步数较少，但是起始底物7不易制得，并未工业化生产，原料成本太高，同时各步反应收率较低，还应用到了较多的金属试剂，增加了生产成本，因此限制了其工业化生产。
2019年Monbaliu J.C.等人报道了一条通过微通道反应技术合成氯胺酮的方法，合成路线三如下所示：
Figure BDA0002413907560000031
此路线以中间体4为起始底物，在氧气和氢氧化钾和亚磷酸酯条件下氧化得到9，该步氧化反应在微通道反应器中存留时间短，因此得到的产物9基本未见重排杂质，随后在硼酸三异丙酯作用下与甲胺乙醇溶液得到中间体6，最后经高温重排得到消旋氯胺酮。此条路线三步反应即可制得盐酸氯胺酮，但是最后一步的高温重排需要180℃，35atm下反应，高温高压的条件使能耗即设备成本大大增加，而且收率也仅有62％，并且该反应是在微通道中进行，需要相对昂贵的配套设备，每日生产量也仅为71g，成本大大增加，所以不利于其工业化生产。
综上，目前氯胺酮及(S)-氯胺酮的合成路线存在能耗高，原子经济性低，收率低，难大批量生产等技术问题，而目前临床对于氯胺酮及(S)-氯胺酮的需求量较大，因此迫切需要开发一种高效的适合工业化生产的氯胺酮的合成路线。
发明内容
针对背景技术中的问题，本发明的目的在于提供一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法，用于氯胺酮及其衍生物的合成，以使氯胺酮及其衍生物的生产成本更低廉，反应条件更加温和。
为实现上述目的，本发明提出如下技术方案：
一种氯胺酮中间体化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：
(i)2-氯苯基环戊基酮(4)经氧化剂氧化、重排生成2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)；反应温度为10-80℃；
虽然反应条件与路线三第一步的相似，但是路线三是在微通道反应器，而本申请在釜式反应器中反应，由于微通道反应器和釜式反应器的差异性以及反应时间的不同，在本发明所示的反应条件下得到了如式(Ⅲ)所示化合物。在微通道反应器中，所用碱的当量为0.5eq，而本申请为1.0eq；同时在微通道反应器中反应时，加入了1.0eq的PEG-400，该试剂有抑制扩环重排的作用，而本申请在釜式反应中没有加；在反应时间方面，微通道中反应时间为5min，而本申请在釜式反应中为48h。微通道中反应时有11bar的压力，而本申请釜式反应中在常压条件下。
(ii)步骤(i)反应得到的2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)与磺酰基化试剂在溶剂中缩合成磺酸酯，即得到所述氯胺酮中间体化合物(Ⅱ)；反应温度为-30-60℃；
反应路线如下：
Figure BDA0002413907560000041
作为一种优选的方案，步骤(i)中氧化反应所用氧化剂为氧气或者空气。
作为一种优选的方案，步骤(i)中氧化反应所用碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或者叔丁醇钠。
作为一种优选的方案，步骤(i)中氧化反应所用还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸钠、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三异丙酯、硫代硫酸钠等。更优选的还原剂时亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯或者盐酸三异丙酯。
步骤(i)中所用溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等。
作为一种优选的方案，步骤(i)的反应时间为24h-96h。
作为一种优选的方案，步骤(i)中，2-氯苯基环戊基酮与还原剂的摩尔比为1:1.5，2-氯苯基环戊基酮与碱的摩尔比为1:1。
作为一种优选的方案，步骤(ii)中，2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮与磺酰基化试剂的摩尔比为1:3。
作为一种优选的方案，步骤(ii)的反应时间为1h-8h。
作为一种优选的方案，步骤(ii)中磺酰基化试剂为甲磺酸、甲磺酰氯、本磺酰氯、二氯亚砜或者对甲苯磺酰氯。
步骤(ii)中所用溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、乙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯等。
一种采用如上所述方法得到的氯胺酮中间体化合物合成氯胺酮的方法，所述方法包括如下步骤：
(ⅲ)将氯胺酮中间体化合物Ⅱ与甲胺化试剂反应生成氯胺酮Ⅰb；反应温度为-10-60℃；
反应路线如下：
Figure BDA0002413907560000051
制得的合成氯胺酮的中间体化合物Ⅱ可不经分离直接与甲胺化试剂反应生成氯胺酮分子Ⅰb。
作为一种优选的方案，步骤(ii)中2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮与步骤(ⅲ)中甲胺化试剂的摩尔比为1:10。
作为一种优选的方案，所述甲胺试剂为甲胺-乙醇溶液、甲胺-甲醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液、甲胺水溶液或者液态甲胺。
作为一种优选的方案，步骤(ⅲ)的反应时间为1.5h-10h。
一种采用如上所述方法得到的氯胺酮中间体化合物合成去甲氯胺酮的方法，所述方法包括如下步骤：
(ⅳ)将氯胺酮中间体化合物Ⅱ与氨基化试剂反应生成去甲氯胺酮Ⅰa；反应温度为-10-60℃；
反应路线如下：
Figure BDA0002413907560000061
制得的合成去甲氯胺酮的中间体化合物Ⅱ可不经分离直接与氨基化试剂反应生成去甲氯胺酮分子Ⅰa。
作为一种优选的方案，步骤(ii)中2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮与步骤(ⅳ)中氨基化试剂的摩尔比为1:10。
作为一种优选的方案，所述氨基化试剂为氨气、氨-甲醇溶液、氨-乙醇溶液、氨-异丙醇溶或者液氨-四氢呋喃溶液。
作为一种优选的方案，步骤(ⅳ)的反应时间为2h-6h。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种新颖高效的合成氯胺酮及去甲氯胺酮的方法，该方法简洁，反应条件温和，避免了180℃的高温反应，而且操作简便，原料成本低，适合工业上大批量生产氯胺酮。
与现有技术的路线三相比较，虽然在氧化过程中所用的试剂基本一致，但是由于同一反应在微通道反应器和釜式反应器中会存在差异，而且本发明通过更改反应温度使得该步产物完全转化为本发明所需的目标化合物2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)，随后本发明在Ⅲ的基础上通过胺化即可顺利以83％的收率得到目标产物氯胺酮。而现有技术路线三后续仍然需要在高温高压的条件下重排才能得到氯胺酮，该反应条件对设备要求高，而且收率仅为62％，因此本发明的新路线较现有方法具有较大优势及更强的工业化前景。
本发明可以高效的合成消旋氯胺酮，再经手性拆分和(R)-氯胺酮的消旋化即可高效的合成目前市场上畅销的抗抑郁药艾司氯胺酮，因此该发明具有较高的实用性。
附图说明
图1为实施例1制备得到的2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)的HPLC图；
图2为实施例1制备得到的氯胺酮(Ⅰb)HPLC图；
图3为实施例2制备得到去甲氯胺酮(Ⅰa)HPLC图；
图4为实施例1制备得到的2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)的单晶图(1)；
图5为实施例1制备得到的2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)的单晶图(2)；
图6为实施例1制备得到的化合物Ⅲ的核磁氢谱；
图7为实施例1制备得到的化合物Ⅲ的核磁碳谱；
图8为实施例1制备得到的氯胺酮(Ⅰb)的核磁氢谱(DMSO)；
图9为实施例1制备得到的氯胺酮(Ⅰb)的核磁碳谱(DMSO)；
图10为实施例1制备得到的氯胺酮(Ⅰb)的核磁DEPT谱(DMSO)；
图11为实施例2制备得到的去甲氯胺酮(Ⅰa)的核磁氢谱；
图12为实施例2制备得到的去甲氯胺酮(Ⅰa)的核磁碳谱；
图13为实施例2制备得到的去甲氯胺酮(Ⅰa)的DEPT谱。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体的说明本发明优选地实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明目的之技术方案。以下实施例所辖用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
在下述制备实施例中，核磁共振由Varian Inova型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm。
实施例1-11中制备得到的氯胺酮及去甲氯胺酮产物，测试了其HPLC纯度。
测试方法如下：
产品纯度由一般的C18柱测试，分析方法如下：
色谱柱：150mm×4.6mm×3.5μm,X-Bridge C18；
紫外检测器波长：210nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：35℃；
流动相：A相为10mmol/L磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝9:1；B相为乙腈。
采用的梯度洗脱方式，详细见下表：
Figure BDA0002413907560000071
Figure BDA0002413907560000081
实施例3-11制备得到氯胺酮或去甲氯胺酮，经上述HPLC方法测试，表明，产物的出峰时间与实施例1和实施例2制备得到的产物的出峰时间和纯度也基本一致；因此，本发明不再一一列出HPLC测试图谱。
实施例1
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(4)(10.0g,0.048mol)溶解于100mL无水乙醇溶液中，加入氢氧化钾(2.7g，0.048mol)和亚磷酸三乙酯(12.0g，0.072mol)搅拌溶解，在氧气环境下升温至30℃反应48h。反应结束后，减压浓缩掉约70mL无水乙醇，滴加水300mL析出固体，室温下搅拌1h，抽滤，50℃干燥10h得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)8.9g，收率83.0％，纯度97.15％。
2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)的HPLC图如图1所示。
化合物Ⅲ的核磁氢谱如图6所示，具体数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),7.28(ddd,J＝21.5,10.7,4.3Hz,1H),4.51(s,1H),2.97(dt,J＝17.7,6.6Hz,1H),2.68–2.54(m,1H),2.46(td,J＝11.9,5.8Hz,1H),2.10–2.02(m,1H),1.85–1.71(m,4H).
化合物Ⅲ的核磁碳谱如图7所示，具体数据如下：
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ212.59,137.51,133.93,131.29,129.72,128.64,127.08,80.56,41.82,38.75,29.47,22.77.
HRMS：C12H13O2NaCl,247.0509[M+Na]+，化合物Ⅲ的单晶如图4和图5所示。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(3.0g，0.013mol)溶解于25mL四氢呋喃溶液中，加入三乙胺(4.7g，0.047mol)，-10℃下滴加入甲磺酰氯(4.6g，0.04mol)反应1h，之后加入25％-30％的甲胺-乙醇溶液(23mL，0.13mol)升温至15℃反应3h。反应结束后向反应液中加入15mL水，减压浓缩有机溶剂，加入二氯甲烷(20×2mL)分液，二氯甲烷相用1N HCl水溶液(15×2mL)洗，分液之后的水相加入20mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得氯胺酮2.6g，收率85％，纯度99.48％。
氯胺酮(Ⅰb)HPLC图如图2所示。
氯胺酮(Ⅰb)的核磁氢谱(DMSO)如图8所示，具体数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H),7.70–7.62(m,3H),4.87(s,2H),3.52–3.38(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.43(s,3H),2.21–2.13(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.80(qdd,J＝12.9,9.2,4.2Hz,2H).
氯胺酮(Ⅰb)的核磁碳谱(DMSO)如图9所示，核磁DEPT谱(DMSO)如图10所示，具体数据如下：
13C NMR(101MHz,MeOD)δ206.45(s),134.04(s),132.07(s),131.49(d,J＝2.3Hz),127.96(s),127.42(s),71.87(s),38.98(s),35.75(s),29.21(s),26.30(s),20.97(s).
HRMS：C13H17ClNO，238.0996[M+H]+.
实施例2
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于100mL无水乙醇溶液中，加入氢氧化钾(2.7g，0.048mol)和亚磷酸三乙酯(12.0g，0.072mol)搅拌溶解，在氧气环境下升温至40℃反应48h。反应结束后，减压浓缩掉约70mL无水乙醇，滴加入水300mL析出固体，抽滤，50℃干燥10h得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)8.8g，收率82％，纯度98.35％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(6.0g，0.027mol)溶解于50mL四氢呋喃溶液中，加入三乙胺(9.5g，0.094mol)，-10℃下滴加入甲磺酰氯(9.2g，0.08mol)反应1h，之后加入氨-甲醇溶液(40mL，0.27mol)升温至15℃反应3h。反应结束后向反应液中加入30mL水，减压浓缩，加入二氯甲烷(30×2mL)分液，二氯甲烷相用1N HCl水溶液(30×2mL)洗，分液之后的水相加入40mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得去甲氯胺酮4.95g，收率83％，纯度96.8％。
去甲氯胺酮(Ⅰa)HPLC图如图3所示。
去甲氯胺酮(Ⅰa)的核磁氢谱如图11所示，具体数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.82(s,12H),8.82(s,12H),7.90(dd,J＝7.7,1.7Hz,4H),7.90(dd,J＝7.7,1.7Hz,4H),7.62–7.51(m,12H),7.61–7.52(m,12H),3.18(dd,J＝14.3,2.7Hz,4H),2.48(dd,J＝9.1,6.2Hz,11H),2.48(dd,J＝9.1,6.2Hz,4H),2.40(td,J＝12.5,5.9Hz,4H),2.40(td,J＝12.5,5.9Hz,4H),2.03(dd,J＝7.6,4.5Hz,4H),2.00(ddd,J＝16.6,9.3,2.5Hz,7H),1.96(td,J＝14.2,3.5Hz,4H),1.93(d,J＝3.4Hz,1H),1.79(d,J＝13.9Hz,4H),1.79(d,J＝13.9Hz,4H),1.70–1.51(m,8H),1.71–1.49(m,8H).
去甲氯胺酮(Ⅰa)的核磁碳谱如图12所示，去甲氯胺酮(Ⅰa)的DEPT谱如图13所示，具体数据如下：
13C NMR(151MHz,DMSO)δ207.46,133.72,132.29,131.95,131.78,131.55,128.57,67.22,39.32,38.12,29.56,21.54.
HRMS：C12H15ClNO,224.0848[M+H]+.
实施例3
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于100mL无水乙醇溶液中，加入碳酸钾(6.6g，0.048mol)和亚硫酸氢钠(7.5g，0.072mol)搅拌溶解，在氧气环境下升温至40℃反应24h。反应结束后，减压浓缩掉约70mL无水乙醇，滴加入水300mL析出固体，抽滤，50℃干燥10h得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)6.0g，收率55.7％，纯度98.1％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(3.0g，0.013mol)溶解于25mL四氢呋喃溶液中，加入三乙胺(4.7g，0.047mol)，-10℃下滴加入甲磺酰氯(4.6g，0.04mol)反应1h，之后加入25％-30％甲胺-乙醇溶液(23mL，0.13mol)升温至30℃反应1.5h。反应结束后向反应液中加入15mL水，减压浓缩，加入二氯甲烷(15×2mL)分液，二氯甲烷相用1N HCl水溶液(15×2mL)洗，分液之后的水相加入20mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠(1.2g)干燥，减压浓缩，得氯胺酮2.6g，收率82％，纯度99.2％。
实施例4
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于100mL无水乙醇溶液中，加入碳酸铯(15.6g，0.048mol)和亚硫酸钠(9.1g，0.072mol)搅拌溶解，在空气环境下升温至30℃反应4天。反应结束后，减压浓缩掉约70mL无水乙醇，滴加入水300ml析出固体，抽滤，50℃干燥10h得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)4.0g，收率37.1％，纯度95.0％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(3.0g，0.013mol)溶解于25mL四氢呋喃溶液中，加入三乙胺(4.7g，0.047mol)，0℃下滴加入甲磺酰氯(4.6g，0.04mol)反应1h，之后加入甲胺-乙醇溶液(23mL，0.13mol)升温至0℃反应10h。反应结束后向反应液中加入15mL水，减压浓缩，加入二氯甲烷(15×2mL)分液，二氯甲烷相用1N HCl水溶液(15×2mL)洗，分液之后的水相加入20mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠(1.2g)干燥，减压浓缩，得氯胺酮2.4g，收率75.7％，纯度98.5％。
实施例5
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于100mL无水乙醇溶液中，加入叔丁醇钾(5.4g，0.048mol)和亚磷酸三异丙酯(15.0g，0.072mol)搅拌溶解，在氧气环境下升温至30℃反应24h。反应结束后，减压浓缩掉约70mL无水乙醇，滴加入水300ml析出固体，抽滤，50℃干燥10h,柱层析得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)4.5g，收率42.1％，纯度96.1％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(3.0g，0.013mol)溶解于25mL四氢呋喃溶液中，加入三乙胺(4.7g，0.047mol)，-20℃下滴加入对甲苯磺酰氯(7.6g，0.04mol)反应1h，之后加入甲胺-乙醇溶液(23mL，0.13mol)升温至15℃反应3h。反应结束后向反应液中加入15mL水，减压浓缩，加入二氯甲烷(15×2mL)分液，二氯甲烷相用1N HCl水溶液(15×2mL)洗，分液之后的水相加入20mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠(1.2g)干燥，减压浓缩，得氯胺酮2.3g，收率76％，纯度99.40％。
实施例6
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于70mL二甲基亚砜溶液中，加入碳酸氢钾(4.8g，0.048mol)和亚磷酸三甲酯(8.9g，0.072mol)搅拌溶解，在氧气环境下升温至30℃反应72h。反应结束后，滴加入水300mL析出固体，抽滤，50℃干燥后柱层析得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)3.0g，收率28.1％，纯度95.5％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(3.0g，0.013mol)溶解于25mL四氢呋喃溶液中，加入三乙胺(4.7g，0.047mol)，-10℃下滴加入对甲苯磺酰氯(7.6g，0.04mol)反应8h，之后加入甲胺-乙醇溶液(23mL，0.13mol)升温至15℃反应10h。反应结束后向反应液中加入15mL水，减压浓缩，加入二氯甲烷(15×2mL)分液，二氯甲烷相用1N HCl水溶液(15×2mL)洗，分液之后的水相加入20mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠(1.2g)干燥，减压浓缩，得氯胺酮0.4g，收率12.9％，纯度98.7％。
实施例7
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于100mL无水乙醇溶液中，加入碳酸铯(15.6g，0.048mol)和硫代硫酸钠(11.4g，0.072mol)搅拌溶解，在氧气环境下升温至50℃反应24h。反应结束后，减压浓缩掉约70mL无水乙醇，滴加入水300mL析出固体，抽滤，50℃干燥10h得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)4.4g，收率41.2％，纯度97.15％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(3.0g，0.0135mol)溶解于25mL四氢呋喃溶液中，滴加入甲磺酸(3.8g，0.04mol)，升温至60℃反应2h，之后加入甲胺-甲醇溶液(20mL，0.135mol)升温至15℃反应3h。反应结束后向反应液中加入20mL水，减压浓缩，加入二氯甲烷(30×2mL)分液，二氯二甲烷相用1N HCl水溶液(30×2mL)洗，分液之后的水相加入20mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠(1g)干燥，减压浓缩，得去甲氯胺酮1.5g，收率49.8％，纯度96.8％。
实施例8
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于100mL无水乙醇溶液中，加入氢氧化钠(1.9g，0.048mol)和亚磷酸钠(15.5g，0.072mol)搅拌溶解，在氧气条件下升温至30℃反应48h。反应结束后，减压浓缩掉约70mL无水乙醇，滴加入水300mL析出固体，抽滤，50℃干燥10h得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)3.4g，收率31.9％，纯度96.2％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(3.0g，0.0135mol)溶解于25mL四氢呋喃溶液中，加入三乙胺(4.3g，0.047mol)，25℃下滴加入对甲苯磺酰氯(3.8g，0.04mol)反应5h，之后加入胺-乙醇溶液(20mL，0.27mol)升温至15℃反应6h。反应结束后向反应液中加入30mL水，减压浓缩，加入二氯甲烷(30×2mL)分液，二氯甲烷相用1N HCl水溶液(30×2mL)洗，分液之后的水相加入20mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠(1g)干燥，减压浓缩，得去甲氯胺酮0.8g，收率26.7％，纯度96.8％。
实施例9
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于70mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钠(5.1g，0.048mol)和亚磷酸三乙酯(12.0g，0.072mol)搅拌溶解，在氧气环境下升温至50℃反应24h。反应结束后，滴加入水300mL析出固体，抽滤，50℃干燥10h得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)6.1g，收率57.2％，纯度96.5％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(6.0g，0.027mol)溶解于50mL二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(9.5g，0.094mol)，-10℃下滴加入甲磺酰氯(9.2g，0.08mol)反应1h，之后加入胺-乙醇溶液(50mL，0.38mol)升温至30℃反应2h。反应结束后向反应液中加入30mL水，减压浓缩乙醇，加入二氯甲烷(30×2mL)分液二氯甲烷相用1N HCl水溶液(30×2mL)洗，分液之后的水相加入40mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠(3g)干燥，减压浓缩，得去甲氯胺酮4.8g，收率81.1％，纯度97.2％。
实施例10
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于100mL甲醇溶液中，加入氢氧化钾(2.7g，0.048mol)和亚磷酸三乙酯(12.0g，0.072mol)搅拌溶解，在空气环境下升温至60℃反应4d。反应结束后，减压浓缩掉约70mL甲醇，滴加入水300mL析出固体，抽滤，50℃干燥10h得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)5.5g，收率51.1％，纯度97.1％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(3.0g，0.0135mol)溶解于25mL乙酸乙酯溶液中，加入三乙胺(2.0g，0.02mol)，-10℃下滴加入甲磺酰氯(1.5g，0.0135mol)反应3h，之后加入胺-甲醇溶液(20mL，0.14mol)升温至15℃反应5h。反应结束后向反应液中加入30mL水，减压浓缩，加入乙酸乙酯(30×2mL)分液，乙酸乙酯相用1N HCl水溶液(30×2mL)洗，分液之后的水相加入40mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠(1g)干燥，减压浓缩，得去甲氯胺酮2.5g，收率83.1％，纯度96.3％。
实施例11
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(10.0g,0.048mol)溶解于100mL无水乙醇溶液中，加入碳酸铯(15.6g，0.048mol)和亚磷酸三乙酯(12.0g，0.072mol)搅拌溶解，在氧气环境下升温至45℃反应24h。反应结束后，减压浓缩掉约70mL无水乙醇，滴加入水300mL析出固体，抽滤，50℃干燥10h得2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)8.9g，收率83.4％，纯度99.5％。
步骤2：室温下将2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(6.0g，0.027mol)溶解于50mL四氢呋喃溶液中，加入三乙胺(9.5g，0.094mol)，-10℃下滴加入甲磺酰氯(3.1g，0.08mol)反应2h，之后向反应液中通入氨气并升温至15℃反应3h。反应结束后向反应液中加入30mL水，减压浓缩，加入二氯甲烷(30×2mL)分液，二氯甲烷相用1N HCl水溶液(30×2mL)洗，分液之后的水相加入40mL二氯甲烷并用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8-9，分液，有机相用无水硫酸钠(3g)干燥，减压浓缩，得去甲氯胺酮5.3g，收率89.1％，纯度97.8％。
对比实施例12
步骤1：室温下将2-氯苯基环戊基酮(4)(1.0g,0.0048mol)溶解于10mL无水乙醇溶液中，加入氢氧化钾(0.27g，0.0048mol)和亚磷酸三乙酯(1.2g，0.0072mol)搅拌溶解，在氮气环境下升温至30℃反应48h，HPLC检测无目标产物生成。说明该步反应氧化剂为氧气。

Claims (10)

1.一种氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(i)2-氯苯基环戊基酮经氧化剂氧化、重排生成2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮；反应温度为10-80℃；
(ii)步骤(i)反应得到的2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮与磺酰基化试剂在溶剂中缩合成磺酸酯，即得到所述氯胺酮中间体化合物；反应温度为-30-60℃；
反应路线如下：
Figure FDA0002413907550000011
2.根据权利要求1所述的氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(i)中氧化反应所用氧化剂为氧气或者空气。
3.根据权利要求1所述的氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(i)中氧化反应所用碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或者叔丁醇钠。
4.根据权利要求1所述的氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(i)中氧化反应所用还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸钠、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三异丙酯或者硫代硫酸钠。
5.根据权利要求1所述的氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(i)的反应时间为24h-96h。
6.根据权利要求1所述的氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(ii)中磺酰基化试剂为甲磺酸、甲磺酰氯、本磺酰氯、二氯亚砜或者对甲苯磺酰氯。
7.一种采用权利要求1所述方法得到的氯胺酮中间体化合物合成氯胺酮的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(ⅲ)将氯胺酮中间体化合物与甲胺化试剂反应生成氯胺酮；反应温度为-10-60℃；
反应路线如下：
Figure FDA0002413907550000021
8.根据权利要求7所述的合成氯胺酮的方法，其特征在于，所述甲胺试剂为甲胺-乙醇溶液、甲胺-甲醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液、甲胺水溶液或者液态甲胺。
9.一种采用权利要求1所述方法得到的氯胺酮中间体化合物合成去甲氯胺酮的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(ⅳ)将氯胺酮中间体化合物与氨基化试剂反应生成去甲氯胺酮；反应温度为-10-60℃；
反应路线如下：
Figure FDA0002413907550000022
10.根据权利要求9所述的合成去甲氯胺酮的方法，其特征在于，所述氨基化试剂为氨气、氨-甲醇溶液、氨-乙醇溶液、氨-异丙醇溶或者液氨-四氢呋喃溶液。
CN202010188948.XA 2020-03-17 2020-03-17 一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法 Pending CN112194602A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010188948.XA CN112194602A (zh) 2020-03-17 2020-03-17 一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010188948.XA CN112194602A (zh) 2020-03-17 2020-03-17 一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112194602A true CN112194602A (zh) 2021-01-08

Family

ID=74004827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010188948.XA Pending CN112194602A (zh) 2020-03-17 2020-03-17 一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112194602A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114907220A (zh) * 2022-05-30 2022-08-16 广西大学 一种加氢氟胺酮的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016102303A4 (en) * 2015-12-25 2017-02-23 Xiamen Kai Er Li Information Technology Co., Ltd Ketamine drug intermediates cyclopentene synthesis method
CN106478367A (zh) * 2016-09-30 2017-03-08 兰州大学 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法
US20190380978A1 (en) * 2016-06-03 2019-12-19 Small Pharma Ltd Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof
CN110818587A (zh) * 2019-11-14 2020-02-21 宜昌人福药业有限责任公司 一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016102303A4 (en) * 2015-12-25 2017-02-23 Xiamen Kai Er Li Information Technology Co., Ltd Ketamine drug intermediates cyclopentene synthesis method
US20190380978A1 (en) * 2016-06-03 2019-12-19 Small Pharma Ltd Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof
CN106478367A (zh) * 2016-09-30 2017-03-08 兰州大学 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法
CN110818587A (zh) * 2019-11-14 2020-02-21 宜昌人福药业有限责任公司 一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114907220A (zh) * 2022-05-30 2022-08-16 广西大学 一种加氢氟胺酮的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109608442B (zh) 一种嘧啶衍生物和制备方法及其应用
CN101062897B (zh) 一种制备2，3-二氢-1h-茚-1-胺及其衍生物的改进方法
US20230219990A1 (en) Method for synthesizing c-nucleoside compound
WO2008067752A1 (fr) Procédé de préparation de milnacipran optiquement pur et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
CN109265480B (zh) 一种高纯度替诺福韦艾拉酚胺杂质taf-y的制备方法
CN112194602A (zh) 一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法
EP2027103A1 (en) New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN107602559A (zh) 一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法
CN104628577A (zh) 盐酸溴己新的合成方法
CN103012350A (zh) 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
Leftheris et al. Synthesis and. beta.-adrenergic antagonist activity of stereoisomeric practolol and propranolol derivatives
CN112679363B (zh) 一种制备喷他佐辛中间体的方法
CN110003102B (zh) (R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳香)氮杂芳基化合物及其制备方法和应用
Walker et al. Improved synthesis of (R)-glycine-d-15N
CN108689957B (zh) 一种2r/2s-三氟甲基吗啉及其盐酸盐的制备方法和应用
Rabasa-Alcañiz et al. Asymmetric synthesis of polycyclic 3-fluoroalkylproline derivatives by intramolecular azomethine ylide cycloaddition
Chen et al. A new type of chiral-pyridoxamines for catalytic asymmetric transamination of α-keto acids
CN111560022A (zh) 四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物及其制备方法及应用
CN101671323B (zh) 合成1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的方法
CN114105807B (zh) 一种羟基环己二酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN113896647B (zh) 一种叔酰胺的合成方法
Linlin et al. Transition Metal-Free Deuteride Reduction of N-tert-Butanesulfinyl Ketimines Derivatives via B2pin2/D2O System
EP2739610B1 (en) Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof
JPH05506008A (ja) ホモキラルなアミンの製造方法、該アミンを製造するための中間体の製造方法及び該方法に従って製造された中間体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20210108