CN110003102B - (R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳香)氮杂芳基化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳香)氮杂芳基化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种(R)‑2‑(α‑氘‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，制备时，将2‑(α‑氯‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳烃、光敏剂DPZ、手性催化剂CPA、汉斯酯HEH、氘源和碳酸氢钠分散于有机溶剂中，在不高于‑78℃条件下脱气处理后，置于20~30℃下，用3~10W蓝灯照射，反应20~40分钟，反应结束后，分离纯化即得到式Ⅱ所示的(R)‑2‑(α‑氘‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳基化合物。本发明所得目标产物的对映体过量在90%左右，氘代率高达99%以上，产率高，而且反应条件温和，无污染。

Description

(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳香)氮杂芳基化合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于手性氘代化合物合成技术领域，具体涉及(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物及其制备方法和应用。
背景技术
氘代药物是在原有药物基础上将分子中的氢原子换成氘原子。很多药物在机体内代谢清除机制中都涉及到C-H键的断裂，因此在药物的代谢位点引入氘原子，能减缓或阻止C-D键断裂，从而达到改变药物代谢速率或代谢途径的目的。相比于非氘代药物，氘带药物具有减缓药物代谢、改善药代动力学及减少毒性代谢物等作用。因此氘代化合物的合成收到一定的关注，尤其是2017年4月FDA批准全球第一例氘代药物氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine）上市，这更说明氘带化合物的用途前景光明。近两年，已有少量氘代化合物的合成被报道（Science2017, 358, 1182；ACS Catal. 2018, 8, 10210； Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 312）。而合成手性氘代化合物的报道目前仅有一例（Chem. Commun. 2012, 48, 5479），其方法是在碱性条件下发生H-D交换合成不对称目标氘代化合物，然而其对映体过量最高才达50%，远远低于手性化合物的要求。如何高立体选择性的构建氘带化合物亟需解决。而且，氮杂芳基结构单元广泛存在于具有生物活性的分子结构中，实现氘和氮杂芳基结构单元的结合在药物研发和活性分子的改性方面具有巨大的潜在应用价值。
发明内容
本发明的目的之一在于解决现有技术中手性氘代化合物合成存在立体选择性低的问题，提供一种(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于针对氮杂芳基化合物氘代这一空白领域，提供一种(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，并提供该化合物的制备方法和应用。
本发明采用如下技术方案：
(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，其为具有如下结构通式（II）的化合物：
Figure 822486DEST_PATH_IMAGE001
，式中，氮杂芳基为喹啉基、6-甲氧基喹啉基、异喹啉基和苯并噻唑基，R为异丙基和乙基，Ar为苯基、4-三氟甲基苯基和2-萘基。
所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，将式I所示的2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳烃、光敏剂DPZ、手性催化剂CPA、汉斯酯HEH、氘源和碳酸氢钠分散于有机溶剂中，在不高于-78℃条件下脱气处理后，置于20 ~ 30℃下，用3~10W蓝灯照射，反应20 ~ 40分钟，反应结束后，分离纯化即得到式Ⅱ所示的(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物；其中，碳酸氢钠用于去除反应生成的氯化氢；
该制备方法的合成路线如下：
Figure 238686DEST_PATH_IMAGE002
。
进一步地，所述光敏剂DPZ的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的0.8 ~ 5 %，优选为1%。
进一步地，所述手性催化剂CPA的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的18 ~ 25%，优选为20%。
进一步地，所述汉斯酯HEH的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的130 ~ 180%，优选为150%。
进一步地，所述氘源为重水，且所述重水的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的90 ~ 200倍，优选为100倍。
进一步地，所述的碳酸氢钠的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的120 ~ 180%，优选为150%。
进一步地，所述有机溶剂为均三甲苯。
所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
（1）本发明提供的(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，对映体过量在90%左右，远远高于目前报道的50%，在抗癌药物中有很大的应用潜力。
（2）本发明提供的合成方法氘代率高达99%以上，产率高，而且反应条件温和、环境友好、无金属参与、光催化剂用量少以及反应时间短，为将来的规模化生产打下了良好的基础。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明。
下述实施例中，所用光敏剂为5,6-二-(2-(5-甲氧基)噻吩基)-2,3-二氰基吡嗪（DPZ），其合成参考以下文献：Y. Zhao, C. Zhang, K. F. Chin, O. Pytela, G. Wei, H.Liu, F. Bureš, Z. Jiang, Dicyanopyrazine-derived push–pull chromophores forhighly efficient photoredox catalysis RSC Adv.2014, 4, 30062.。
所用手性催化剂为3,3'位为2-叔丁基苯基取代的螺环磷酸（CPA），其合成参考如下文献：F. Xu, D. Huang, C. Han, W. Shen, X. Lin, Y. Wang, SPINOL-DerivedPhosphoric Acids: Synthesis and Application in Enantioselective Friedel-Crafts Reaction of Indoles with Imines. J. Org. Chem.2010, 75, 8677.。
实施例1-6原料α-氯代喹啉化合物可参照文献（J. Org. Chem.2008, 73, 9140）制备获得；实施例7原料1-(2-苯并噻唑基)-2-甲基-1-苯丙醇合成可参考文献Chem. Commun.2012, 48, 9771.
汉斯酯，碳酸氢钠，D2O以及均三甲苯均来自百灵威科技有限公司。
实施例1
(R)-2-(2-甲基-1-苯丙基-1-d)喹啉的具体制备步骤如下：
Figure 524174DEST_PATH_IMAGE003
制备过程：取一个干燥25 mL schlenk管，加入29.6 mg（0.1 mmol）2-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)喹啉、DPZ（0.35 mg, 0.001 mmol）、CPA（1.16 mg, 0.02 mmol），HEH（38 mg,0.15 mmol）, D2O (200 mg, 10 mmol), 碳酸氢钠（12.6 mg, 0.15 mmol）然后加入3 mL均三甲苯，盖上瓶盖，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5 ~ 10 min，随后置于25℃下，用3 W蓝灯照射，反应20分钟，反应结束后，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯 = 20~4：1，体积比）、旋蒸浓缩、真空干燥（25℃下干燥1个小时）即得到19.8 mg白色固体(R)-2-(2-甲基-1-苯丙基-1-d)喹啉，其产率为75%，对映体过量93%，氘代率>99%。核磁、质谱数据为：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 – 7.90 (m, 2H), 7.78 – 7.57 (m, 2H), 7.54 –7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 –7.18 (m, 2H), 7.17 – 7.07 (m,1H), 2.86 – 2.67 (m, 1H), 1.00 – 0.75 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.9, 142.8, 136.3, 129.2, 129.1, 128.5, 128.4, 127.4, 126.8, 126.4, 125.8,121.1, 31.9, 21.7, 21.4; HRMS (ESI) m/z 263.1647 (M+H+), calc. for C19H19DN263.1654.
实施例2
(R)-2-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-1-d)喹啉的具体制备步骤如下：
Figure 667710DEST_PATH_IMAGE004
本实施例中，将实施例1中的2-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)喹啉用2-(1-氯-2-甲基-1-(4-(s三氟甲基))丙基)喹啉替换，其它步骤与实施例1相同，得到22.4 mg 无色油状(R)-2-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-1-d)喹啉，产率68%。对映体过量95%，氘代率>99%。核磁、质谱数据为：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 – 7.95 (m, 2H), 7.81 – 7.59 (m,4H), 7.51 – 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 – 2.85 (m, 1H), 0.93– 0.85 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.8, 147.0, 136.5, 129.4, 129.2,128.8, 128.4, 127.4, 126.9, 126.0, 125.3, 125.3, 125.2, 125.2, 122.4, 121.2,32.2, 21.6, 21.3; HRMS (ESI) m/z 331.1519 (M+H+), calc. for C20H18DF3N331.1527.
实施例3
(R)-2-(2-甲基-1-(2-萘基)丙基-1-d)喹啉的具体制备步骤如下：
Figure 378046DEST_PATH_IMAGE005
本实施例中，将实施例1中的2-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)喹啉用2-(1-氯-2-甲基-1-(2-奈基)丙基)喹啉替换，得到22.5 mg 无色油状(R)-2-(2-甲基-1-(2-萘基)丙基-1-d)喹啉，产率72%，对映体过量为88%，氘代率>99%。核磁、质谱数据为：1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H),7.84 – 7.63 (m, 6H), 7.50 –7.33 (m, 4H), 3.00 – 2.90 (m, 1H), 0.96 (d, J =6.4 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.7, 147.6, 140.4, 136.3, 133.5,132.3, 129.3, 129.1, 128.0, 127.7, 127.5, 127.4, 127.0, 126.8, 126.8, 125.8,125.4, 121.3, 31.7, 21.7, 21.5; HRMS (ESI) m/z 313.1802 (M+H+), calc. forC23H21DN 313.1810.
实施例4
(R)-2-(1-苯丙基-1-d)喹啉的具体制备步骤如下：
Figure 339049DEST_PATH_IMAGE006
本实施例中，将实施例1中的2-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)喹啉用2-(1-氯-1-苯丙基)喹啉替换，得到21.1mg 无色油状(R)-2-(1-苯丙基-1-d)喹啉，产率85%，对映体过量87%，氘代率>99%。核磁、质谱数据为：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 – 7.63 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H),7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34 – 7.13 (m, 4H), 4.20 – 4.18 (m, 0.05H), 2.43 –2.32 (m, 1H), 2.27 – 2.15 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 164.1, 147.6, 143.2, 136.4, 129.3, 129.1, 128.4, 128.2, 127.4,126.8, 126.4, 125.9, 120.9, 27.7, 12.6; HRMS (ESI) m/z 249.1491 (M+H+), calc.for C18H17DN 249.1497.
实施例5
(R)-6-甲氧基-2-(2-甲基-1-苯丙基-1-d)喹啉的具体制备步骤如下：
Figure 721620DEST_PATH_IMAGE007
本实施例中，将实施例1中的2-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)喹啉用2-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)-6-甲氧基喹啉替换，得到21.9 mg 无色油状(R)-6-甲氧基-2-(2-甲基-1-苯丙基-1-d)喹啉，产率75%，对映体过量为90%，氘代率>99%。核磁、质谱数据为：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.35 – 7.20 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J =2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.87 – 2.65 (m, 1H), 0.93 – 0.86 (m, 6H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 161.5, 157.2, 143.8, 143.2, 135.0, 130.6, 128.4, 128.3,127.6, 126.2, 121.6 , 121.3, 105.0, 55.5, 32.0, 21.7, 21.4; HRMS (ESI) m/z293.1752 (M+H+), calc. for C20H21DNO 293.1759.
实施例6
(R)-1- (2-甲基-1-苯丙基-1-d)异喹啉的具体制备步骤如下：
Figure 527902DEST_PATH_IMAGE008
本实施例中，将实施例1中的2-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)喹啉用1-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)异喹啉替换，得到20.4 mg 白色固体(R)-1- (2-甲基-1-苯丙基-1-d)异喹啉，产率78%，对映体过量为82%，氘代率93%。核磁、质谱数据为：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64– 7.45 (m, 5H), 7.29 – 7.18 (m, 2H), 7.15 – 7.08 (m, 1H), 4.45 (d, J = 10.9Hz, 0.08H), 3.14 – 2.84 (m, 1H), 0.93 – 0.85 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 162.6, 142.9, 141.8, 136.4, 129.5, 128.6, 128.2, 127.5, 127.5, 127.0,126.2, 124.8, 119.0, 32.7, 22.0, 21.5; HRMS (ESI) m/z 263.1646 (M+H+), calc.for C19H19DN 263.1653.
实施例7
(R)-2- (2-甲基-1-苯丙基-1-d)苯并噻唑的具体制备步骤如下：
Figure 343278DEST_PATH_IMAGE009
本实施例中，将实施例1中的2-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)喹啉用1-(2-苯并噻唑基)-2-甲基-1-苯丙醇替换，得到19.0 mg 白色固体(R)-2-(2-甲基-1-苯丙基-1-d)苯并噻唑，产率71%，对映体过量为80%，氘代率93%。核磁、质谱数据为：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 3H), 7.28– 7.07 (m, 4H), 3.92 (d, J = 10.5 Hz, 0.07H), 2.68 – 2.54 (m, 1H), 0.97 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.5,153.0, 141.0, 135.0, 128.6, 128.5, 127.1, 125.8, 124.6, 122.8, 121.4, 33.6,21.6, 21.2; HRMS (ESI) m/z 269.1211 (M+H+), calc. for C17H17DNS 269.1217.
生物活性评价
1、细胞水平
乳腺癌MCF-7、肝癌HβG2、宫颈癌Hela 、结肠癌HCT-116四株细胞株，取对数生长期细胞，以每孔 6000-8000 个细胞接种于 96 孔细胞培养板。于细胞点板后 24 h 分别加入相应浓度的 ZZX（实施例1至7所制备的目标产物），作用 48 h 后弃上清液并每孔加入 1mg/mL MTT 溶液 50 μL，继续培养 4 h 后每孔加入 100 μL 二甲基亚砜，于振荡器震荡30 min后用全波长酶标仪在 490 nm 波长处测其 OD 值，利用公式：细胞抑制率= (1－实验组吸光度值/对照组吸光度值)×100%（本发明同时设置对照组，对照组为未加任何对应化合物组；实验组为加入对应化合物组），计算得到细胞抑制率，统计如下表1：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
由表1可知，本发明实施例1至7制备得到的手性2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物对乳腺癌MCF-7、肝癌HβG2、宫颈癌Hela 、结肠癌HCT-116四类癌细胞表现出一定的活性，有望应用于抗癌药物的制备。
最后所应说明的是：上述实施例仅用于说明而非限制本发明的技术方案，任何对本发明进行的等同替换及不脱离本发明精神和范围的修改或局部替换，其均应涵盖在本发明权利要求保护的范围之内。

Claims (9)

1.(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，其特征在于，其为具有如下结构通式（II）的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，式中，氮杂芳基为喹啉基、6-甲氧基喹啉基、异喹啉基和苯并噻唑基，R为异丙基和乙基，Ar为苯基、4-三氟甲基苯基和2-萘基。
2.权利要求1所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，其特征在于：将式I所示的2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳烃、光敏剂DPZ、手性催化剂CPA、汉斯酯HEH、氘源和碳酸氢钠分散于有机溶剂中，在不高于-78℃条件下脱气处理后，置于20 ~ 30℃下，用3~10W蓝灯照射，反应20 ~ 40分钟，反应结束后，分离纯化即得到式Ⅱ所示的(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物；
Figure 151715DEST_PATH_IMAGE002
Figure 554008DEST_PATH_IMAGE003
。
3.根据权利要求2所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述光敏剂DPZ的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的0.8 ~ 5 %。
4.根据权利要求2所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述手性催化剂CPA的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的18 ~ 25%。
5.根据权利要求2所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述汉斯酯HEH的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的130 ~ 180%。
6.根据权利要求2所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述氘源为重水，且所述重水的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的90 ~ 200倍。
7.根据权利要求2所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述的碳酸氢钠的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的120 ~ 180%。
8.根据权利要求2所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为均三甲苯。
9.权利要求1所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物在制备抗癌药物中的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101495454A (zh) * 2006-05-31 2009-07-29 查珀尔希尔北卡罗来纳大学 新型pde4抑制剂
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101495454A (zh) * 2006-05-31 2009-07-29 查珀尔希尔北卡罗来纳大学 新型pde4抑制剂
CN101679220A (zh) * 2007-04-09 2010-03-24 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CN106565600A (zh) * 2016-10-28 2017-04-19 湖南大学 一种氘代氮杂芳香化合物及其合成方法
CN109438317A (zh) * 2018-11-22 2019-03-08 武汉大学 一种氮-烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类化合物的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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1-(benzothiazol-2-yl)-1-phenylethanols.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2010,全文. *
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