CN111909048B - 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法，具体而言，本发明提供了4‑(4‑氟苯基)‑2‑(2‑甲基丙酰基)‑3‑苯基‑4‑氧代‑N‑苯基丁酰胺的一锅法合成方法。其特征在于：N‑苯基苯丙炔酰胺在Cu(SbF6)2和Pd‑配体催化剂的作用下与4‑氟苯甲醛、异丁醛一锅法合成得到目标化合物。该一锅法符合绿色化学和高原子经济的特点，三废和污染因子排放显著减少；反应步骤短，收率(约80％～87％)明显高于现有多步合成法技术方案；原材料易得；工艺操作简便；EHS风险低；工业化可行性高。

Description

一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学技术领域，涉及一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法。更具体地说，本发明涉及4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的一锅法合成。
背景技术
阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)，化学名：双{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯胺基羰基-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸}钙盐三水合物，是一款口服羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，由辉瑞制药开发并成功实现商业化。该药最早于1997年2月在美国获得批准用于治疗成人高胆固醇血症，它通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体以增强LDL的摄取和代谢，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效。目前，该药在心血管方面的多个临床适应症在全球20多个国家和地区获批上市，全球年销售总额最高达130多亿美元。
Figure BDA0002668769100000011
由于阿托伐他汀钙仿制药巨大的市场前景，全球科研机构和制药公司对其工艺的开发研究也非常之多，目前可查询到的阿托伐他汀钙药物工艺方面的专利多达100多项。尽管阿托伐他汀钙的合成技术已经大量报道，但经典的Paal-Knorr吡咯合成法仍然是目前主流的合成方法，也是目前最适合于工业化生产的主流生产工艺。
Figure BDA0002668769100000021
Paal-Knorr吡咯合成法阿托伐他汀钙主要涉及两个关键中间体，即4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺(以下简称“B-4”)和[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]乙酸叔丁酯(以下简称“A-9”)。这两个关键中间体通过Paal-Knorr吡咯合成法构建阿托伐他汀钙主体结构，即阿托伐他汀叔丁酯(以下简称“L-1”)，然后再通过脱丙酮叉保护、碱水解、成盐等反应得到阿托伐他汀钙。其中，关键中间体4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺(B-4)的合成也已有众多报道。
1992年Butler等人首次报道了中间体4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺(B-4)的合成方法。该方法通过Stetter反应，由4-氟苯甲醛在噻唑卡宾类催化剂作用下与α,β-不饱和酮进行1,4-加成得到B-4。这类催化剂不容易得到，且成本较高，恶臭味严重，环境不友好。
后期有很多对Stetter反应催化剂的研究，并开发出了各类催化剂，如专利US2004072893中，Sumitra等人公开了以异丁酰氯、米氏酸和苯胺为起始原料的多组分反应合成得到异丁酰乙酰苯胺，再经Aldol缩合反应制得α,β-不饱和酮，最后由4-氟苯甲醛参与Stetter反应合成得到B-4。
Figure BDA0002668769100000031
该工艺原料廉价易得，但第一步多组分反应的收率不理想；其次，工艺过程中使用了剧毒试剂NaCN，具有较高的EHS风险，且废水污染较大。
专利WO2012143933中，Jagapathi等人公开了关键中间体B-4的另一个合成方法。该工艺以苯乙酸为原料，经酰氯制备、傅克反应、溴代反应和取代反应一共4步合成得到B-4。方案如下所示：
Figure BDA0002668769100000032
虽然该工艺路线中的原料便宜易得，整体收率较高。但工艺缺陷仍然较多：(1)苯乙酰氯制备过程中气味较大，且使用了高活性SOCl2作为氯化试剂，反应过程中产生大量的HCl和SO2气体，酸性废气较多，环境不友好；(2)工艺过程中先引入溴原子，然后再脱除溴原子，原子经济较差；(3)傅克反应过程中也会产生大量的酸性气体HCl，反应淬灭过程中热量大，EHS风险较高，含盐废水较多；(4)工艺虽然避免了使用昂贵的金属催化剂，但使用溴代试剂液溴具有强烈的刺激性和腐蚀性，环境不友好。
鉴于现有技术的各种缺陷，我们开发了一种绿色、符合原子经济的多组分一锅法合成4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的方法。该方法使用催化量的过渡金属-配体催化剂，选择性高，收率较现有的多步合成法具有明显的优势。而且，催化剂配体的合成简单，均采用常规、经典的有机反应，较容易合成得到，成本完全可控。该多组分一锅法完全符合绿色化学工艺特点，具有原子经济等优点，三废排放量少，是适合产业化的4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的合成工艺。
发明内容
本发明提供一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法，更具体而言，本发明提供了一种多组分一锅法合成4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的方法。该工艺步骤简单、收率高、操作简便，适合于工业化生产。
本发明中所述的多组分一锅法合成4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的方法，包括以下内容：
一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：
式II化合物在Cu(SbF6)2和催化剂A的作用下与4-氟苯甲醛、异丁醛一锅法合成得到式I化合物：
Figure BDA0002668769100000041
本发明中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，催化剂A为N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体和PdCl2的组合，N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体结构如式III所示：
Figure BDA0002668769100000042
Figure BDA0002668769100000051
其中，
n为1～4自然数中的整数；
R1为供电子基团,选自甲基、甲氧基、二甲基胺基。
本发明中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，催化剂A中的N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体合成方法如下方案所示：
(1)N-叔丁氧羰基胺基环己基-2-甲酸与取代芳胺在缩合剂作用下制备化合物IV；
(2)化合物IV在酸性条件下脱除Boc保护得化合物V；
(3)化合物V与二溴烷类物质发生反应得化合物VI；
(4)化合物VI在氧化剂作用下得N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体；
Figure BDA0002668769100000052
其中，
n为1～4自然数中的整数；
R1为供电子基团,选自甲基、甲氧基、二甲基胺基。
本发明中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，催化剂A中的N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体合成方法中所述的缩合剂选自1-丙基磷酸环酐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺；所述的氧化剂选自过氧化氢、过氧叔丁醇、过氧间氯苯甲酸。
进一步地，本发明中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，催化剂A中的N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体与PdCl2的摩尔比为1.2～1.3:1.0。
更进一步地，本发明中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，相对于式II化合物，催化剂A的用量选自0.005～0.008摩尔当量；相对于式II化合物，Cu(SbF6)2的用量选自0.001～0.003摩尔当量；相对于式II化合物，4-氟苯甲醛的用量选自1.1～1.3摩尔当量；相对于式II化合物，异丁醛的用量选自1.5～2.5摩尔当量。
本发明中所述的方法，其特征在于：多组分反应在非质子极性溶剂中进行，选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两者的混合溶剂。
本发明中所述的方法，其特征在于：多组分反应在加热条件下进行，温度选自50-60℃。
需要说明的是，本发明所述的催化剂A是由如式III所示的配体和过渡金属形成的一种配合物。本发明仅对效果较优、价格更低的PdCl2和式III所示的配体在本发明所述的多组分反应中的应用进行阐述。其他过渡金属和式III所示的配体形成的催化剂对本发明所述的多组分反应均有一定的催化效果，均被视为包括在本发明之内。任何对过渡金属进行调整，利用其与本发明所述式III所示的配体进行配合形成催化剂，对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。
进一步需要说明的是，本发明所述的催化剂A中的配体，即式III所示的化合物，其结构中的R1为供电子基团,选自甲基、甲氧基、二甲基胺基。本发明仅对供电子基团提出了权利要求，主要是基于最佳效果的考虑。R1为吸电子基团时，催化剂A对于本发明中所述的多组分反应仍然具有一定的催化效果。所以，对于催化剂A中配体取代基的调整和优化，对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。
更进一步需要说明的是，本发明所述的催化剂A中的配体，即式III所示的化合物，其结构中的R1为间位供电子取代基，且n＝2时，其催化效果显著提高、选择性也显著提高。可能的原因是过渡金属Pd与配体形成的配合物形成一个类似于口袋形状的腔体，可以有效将三个反应物包裹在其腔体中进行有选择性的催化反应，如下方案所示：
Figure BDA0002668769100000071
需要强调和说明的是，本发明中所述的多组分反应是一个协同反应。如果仅将式II化合物在Cu(SbF6)2和催化剂A的作用下与4-氟苯甲醛先反应，然后再加入异丁醛进行反应，并不能得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺。这种情况下仅能观察到式II化合物与4-氟苯甲醛的加成产物。同样，如果仅将式II化合物在Cu(SbF6)2和催化剂A的作用下与异丁醛先反应，再加入4-氟苯甲醛，也不能得到目标产物；而仅观察到式II化合物与异丁醛的加成产物。而且，这两种情况下醛基与碳碳三键的加成区域选择性明显变差。
本发明中所述的多组分反应是一个协同反应，还体现在其高化学选择性方面。式II化合物在Cu(SbF6)2和催化剂A的作用下与4-氟苯甲醛和异丁醛的反应，其区域选择性极高，并未观察到式VII化合物的生成。对于这一区域选择性的结果，本发明的技术人员认为可能是立体位阻导致协同反应的方式是唯一的。苯胺基团的位阻效应使得体积较大的4-氟苯甲醛不易靠近其碳碳三键的碳端，而体积较小的异丁醛则更容易从苯胺基团的碳碳三键的方向参与反应，使反应产生了极高的区域选择性。
Figure BDA0002668769100000072
进一步需要强调和说明的是，本发明中所述的多组分反应中，Cu(SbF6)2和催化剂A两者缺一不可。Cu(SbF6)2为众多铜盐中的一种，本发明仅通过较优的方案进行阐述，并不限制本发明。同时，发明人在研究过程中也发现，常规的其他铜盐,如CuCl2、Cu(OAc)2等并未显示出对本发明所述的多组分反应有明显的催化效果；但三氟甲磺酸铜与催化剂A组合对本发明中所述的多组分反应具有一定的催化效果。所以，并不排除其他铜盐和本发明中所述的催化剂A组合可以有效催化本发明中所述的多组分反应的可能性。本发明中所述的Cu(SbF6)2和催化剂A在多组分反应中的用量范围仅是发明人基于成本考虑的最优方案。所以，任何对于铜盐类型或Cu(SbF6)2在多组分反应中用量的调整和优化，对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。
更进一步需要强调和说明的是，本发明中所述的Cu(SbF6)2和催化剂A催化下的多组分反应需要在无水条件下进行。一定量水的存在会导致反应不能顺利进行；水的存在会使Cu(SbF6)2发生水解，从而导致催化剂失活引起反应无法顺利进行。本发明中所述的Cu(SbF6)2和催化剂A催化下的多组分反应体系中的水分较优方案的是控制不大于200ppm。当水分含量较大时，可以通过补充催化剂的方式促进反应的发生，但催化剂的大量使用会导致工艺失去成本优势，本发明阐述的实施例仅是基于成本考虑的的最优方案，但不限制本发明。
本发明中所述的4-氟苯甲醛的用量和异丁醛的用量均为较优方案，不限制本发明，任何对于投料配比的调整和优化，对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。但同时需要强调的是，更多过量的异丁醛对于本发明中所述的多组分反应是必须的。否则，目标产物的收率会明显下降，而式II化合物与4-氟苯甲醛的加成产物会明显增多。
本发明中所述的多组分反应在非质子极性溶剂中进行，选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两者的混合溶剂。溶剂对于本发明中所述的多组分反应的顺利进行是至关重要的，在其他常规非质子溶剂中，未观察到目标产物的生产。本发明中所述的多组分反应在加热至50-60℃条件下进行，是本发明提供的较优方案；因为更高的反应温度会导致更多的副反应，更低的温度导致大量式II化合物反应不完全。
本发明中所述的多组分一锅法合成4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺，相对于现有技术具有以下优势和特点：
(1)本发明中所述的多组分一锅法合成4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺符合绿色化学和高原子经济的特点，三废和污染因子排放显著减少。
(2)本发明中所述的多组分一锅法合成4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺反应步骤短，收率(约80％～87％)明显高于现有多步合成法技术方案(总收率约63％～66％)。
(3)本发明中所述的多组分一锅法合成4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺，原材料易得，均为简单的化工原料或通过简单的化工原料合成即可高收率得到；工艺操作简便；EHS风险低；工业化可行性高。
术语：
本发明中所述的“多组分反应”是指由三个或更多的化合物以一锅煮的反应方式形成一个包含所有组分主要结构片段的新化合物的过程，英文名称为MulticomponentReaction，简写MCR。多组分反应过程中至少涉及两个以上的官能团，可将其视为多个双分子反应的组合体。它不是单纯几个双分子反应在数量上的叠加，还必须根据多米洛规则进行有序的反应。由于反应过程中主要以加成方式为主，所以反应过程丢失的原子少于取代反应，更符合原子经济性原则。与传统的双分子反应相比，多组分反应在产生分子结构复杂性和多样性上具有很大的优势。
本发明中所述的“配体”是指可以和中心原子(金属或类金属)产生键结的原子、分子和离子。一般而言，配体在参与键结时至少会提供一个电子。配体扮演路易斯碱的角色。配体中能提供孤对电子直接与中心原子形成配位键的原子称为配位原子，如CO中的C等。配位原子的最外电子层都有孤对电子，常见的是电负性较大的非金属元素的原子，如N、O、C、S及卤素等。
本发明中所述的“过渡金属”是指元素周期表中d区与ds区(d区元素包括周期系第ⅢB～ⅦB，Ⅷ族的元素，不包括镧系和锕系元素。ds区包括周期表第ⅠB～ⅡB族元素。)的一系列金属元素。过渡金属由于具有未充满的价层d轨道，基于十八电子规则，性质与其他元素有明显差别。由于空的d轨道的存在，过渡金属很容易接受外来电子，与能提供孤对电子的配体形成配合物。
本发明中所述的“配合物”是指一类具有特征化学结构的化合物，由中心原子(或离子，统称中心原子)和围绕它的分子或离子(称为配位体/配体)完全或部分通过配位键结合而形成。配合物一般由过渡金属的原子或离子与含有孤对电子的分子(如CO、NH3、H2O)或离子(如Cl-、CN-、NO2 -等)通过配位键结合形成的化合物。在配合物中，中心原子与配位体之间共享两个电子，组成的化学键称为配位键，这两个电子不是由两个原子各提供一个，而是来自配位体原子本身提供。
具体实施方式
下面具体实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，所述的室温均为20-30℃；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用；除非另有指明，市售厂家包括但不限于杭州化学试剂、国药试剂等。
在下列实施例中，除非另有指明，HPLC的分析均为采用下列条件和方法实施检测：色谱柱:Venusil XBP-C18 4.6*150mm 5μm或相当色谱柱；流速:1.0mL/min；进样量:10μL；柱温:25℃；波长:246nm；运行时间：40min流动相:乙腈：纯化水＝3:2。稀释液:乙腈(100mL乙腈加1滴磷酸)；样品配制：称取约25mg样品于25mL容量瓶中，用稀释液稀释并定容至刻度。4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺出峰时间约12min。
实施例1：式III配体的制备
化合物IV-1的制备：
Figure BDA0002668769100000101
将10g N-叔丁氧羰基胺基环己基-2-甲酸(41mmol)、5.5g间甲氧基苯胺(44.7mmol，1.08eq)以及50mL二氯甲烷加入250ml反应瓶中。搅拌降温至0～10℃，然后依次加入15.7g 1-丙基磷酸环酐(49mmol，1.2eq)、1.5g 4-二甲胺基吡啶(12mmol，0.3eq)、9.1g三乙胺(90mmol，2.2eq)。加毕后，保持温度0～10℃搅拌反应8h。反应结束后，将反应液减压浓缩至干。浓缩物中加入45mL异丙醇搅拌容清，滴加15mL水，0～10℃搅拌析晶2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥6～10h，得到13.6g化合物IV-1。收率95.1％，HPLC纯度98.6％。ESI-MS:m/z 349.31[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ9.30(br s,1H),8.66(br s,1H),7.78(s,1H),7.38(dd,1H),7.26(d,1H),6.97(d,1H),3.56(s,3H),3.44-3.48(m,1H),3.07-3.11(m,1H),1.65-1.88(m,4H),1.51-1.54(m,2H),1.37(s,9H),1.13-1.17(m,2H)。
化合物V-1的制备：
Figure BDA0002668769100000111
将10g化合物IV-1(28mmol)、50mL四氢呋喃加入至250mL反应瓶中，搅拌溶清。向溶清液中滴加63mL 5N的HCl溶液(31mmol，1.1eq)，滴加完毕后，25～35℃搅拌反应6h。反应结束后，滴加NaOH调节pH至9～10。加入甲苯萃取50mL/次，萃取3次。合并甲苯层，减压浓缩至干。浓缩物中加入20mL二氯甲烷搅拌溶清，向溶清液中滴加200ml甲基叔丁基醚，所得悬浊搅拌2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥4～6h。得干品6.8g目标产物V-1。收率95.5％，HPLC纯度98.0％。ESI-MS:m/z 249.03[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.62(br s,1H),7.76(s,1H),7.37(dd,1H),7.25(d,1H),6.98(d,1H),5.02(br s,2H),3.56(s,3H),3.45-3.48(m,1H),3.08-3.12(m,1H),1.66-1.88(m,4H),1.50-1.54(m,2H),1.12-1.16(m,2H)。
化合物VI-1的制备：
Figure BDA0002668769100000112
将6.5g化合物V-1(0.026mol)、33mL二氯甲烷和5.51g三乙胺(0.055mol,2.1eq)加到100mL反应瓶中，打开搅拌并降温至0～10℃。向降温后的混合物中缓慢滴加2.35g 1,4-二溴丁烷(0.011mol，0.42eq)。滴加结束后，将反应液升温至20～30℃，并保温反应2h。反应结束后将反应液降温至5～15℃，滴加20mL水淬灭反应，静置分层，分出有机相。有机相于35～45℃减压浓缩，浓缩结束得到浆状液。往浆状液中加入20mL二氯甲烷，搅拌溶清后，向溶清液中滴加200mL甲基叔丁基醚，所得悬浊液于20～30℃搅拌2h。过滤，滤饼于40～50℃减压干燥6h得到5.54g化合物VI-1。收率92.3％，HPLC纯度99.3％。ESI-MS:m/z 551.61[M+H]+；H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.60(br s,2H),7.74(s,2H),7.35(dd,2H),7.22(d,2H),6.88(d,2H),5.06(br s,2H),3.55(s,6H),3.42-3.48(m,2H),3.06-3.12(m,2H),2.60-2.68(m,4H),1.62-1.88(m,8H),1.40-1.56(m,8H),1.10-1.16(m,4H)。
化合物III-1的制备：
Figure BDA0002668769100000121
称取5.3g化合物VI-1(0.010mol)加入至100mL反应瓶中，加入30mL甲醇和30mL水，搅拌悬溶清。溶清液降温至10～15℃，并向降温后的溶清液中滴加1.48g 70％叔丁基过氧化氢(0.011mol，1.1eq)。滴加结束后，升温至30～35℃反应15h，得到淡黄色悬浊液。过滤，30mL水洗涤滤饼，滤饼于50～60℃减压干燥10h，得到化合物III-1共4.99g，收率89.8％，纯度99.5％。ESI-MS:m/z 583.39[M+H]+；H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.56(br s,2H),7.75(s,2H),7.36(dd,2H),7.20(d,2H),6.86(d,2H),4.58(br s,2H),3.56(s,6H),3.40-3.48(m,2H),3.05-3.12(m,2H),2.61-2.68(m,4H),1.62-1.86(m,8H),1.40-1.56(m,8H),1.12-1.16(m,4H)。
实施例2：式III配体的制备
化合物IV-2的制备：
Figure BDA0002668769100000131
将10g N-叔丁氧羰基胺基环己基-2-甲酸(41mmol)、4.75g间甲基苯胺(44.3mmol，1.08eq)以及50mL二氯甲烷加入250mL反应瓶中。搅拌降温至0～10℃，向反应混合物中加入17.3g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(90mmol，2.2eq)、1.5g 4-二甲胺基吡啶(12mmol，0.3eq)、9.1g三乙胺(90mmol，2.2eq)。加料完毕后，保持温度0～10℃搅拌反应8h。反应结束后，将反应液减压浓缩至干。向浓缩物中加入45mL异丙醇搅拌溶清，向溶清液中滴加15mL水，0～10℃搅拌2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥6～10h，得到13.0g化合物IV-2。收率95.5％，HPLC纯度98.1％。ESI-MS:m/z 333.20[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.91(br s,1H),8.56(br s,1H),7.71(s,1H),7.31(dd,1H),7.22(d,1H),6.72(d,1H),3.42-3.47(m,1H),3.06-3.10(m,1H),2.21(s,3H),1.66-1.86(m,4H),1.50-1.55(m,2H),1.38(s,9H),1.12-1.18(m,2H)。
化合物V-2的制备：
Figure BDA0002668769100000132
将10g化合物IV-2(30mmol)、50mL四氢呋喃加入至250mL反应瓶中，搅拌溶清。向溶清液中滴加66mL 0.5N的HCl溶液(33mmol，1.1eq)，滴加完毕后，25～35℃搅拌反应6h。反应结束后，滴加NaOH调节pH至9～10。加入甲苯萃取50mL/次，萃取3次。合并甲苯层，于50～60℃减压浓缩至干。向浓缩物中加入20mL二氯甲烷搅拌溶清，向溶清液中滴加200mL甲基叔丁基醚，搅拌2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥4～6h，得到6.6g目标产物V-2。收率95.0％，HPLC纯度98.5％。ESI-MS:m/z 232.16[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.60(br s,1H),7.72(s,1H),7.30(dd,1H),7.21(d,1H),6.76(d,1H),5.21(br s,2H),3.42-3.48(m,1H),3.05-3.10(m,1H),2.20(s,3H),1.65-1.86(m,4H),1.51-1.55(m,2H),1.12-1.17(m,2H)。
化合物VI-2的制备：
Figure BDA0002668769100000141
将6.3g化合物V-2(0.027mol)、32mL二氯甲烷和5.71g三乙胺(0.056mol，2.1eq)加到100mL反应瓶中，开搅拌并降温至0～10℃。向降温后的混合液中滴加2.44g 1,4-二溴丁烷(0.011mol，0.41eq)。滴加结束后，反应液升温至20～30℃反应2h。反应结束后，将反应液降温至5～15℃，向冷却后的反应液中滴加20mL水淬灭反应。静置分层，分出有机相；有机相于35～45℃减压浓缩得到浆状液。往浆状液中加入20mL二氯甲烷，搅拌溶清后，向溶清液中滴加200mL甲基叔丁基醚，所得悬浊液于20～30℃搅拌2h。过滤，滤饼于40～50℃减压干燥6h，得到5.48g化合物VI-2。收率93.5％，HPLC纯度99.5％。ESI-MS:m/z 519.44[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.62(br s,2H),7.76(s,2H),7.28(dd,2H),7.20(d,2H),6.78(d,2H),5.08(br s,2H),3.40-3.48(m,2H),3.02-3.10(m,2H),2.50-2.61(m,4H),2.21(s,6H),1.62-1.88(m,8H),1.46-1.56(m,8H),1.12-1.18(m,4H)。
化合物III-2的制备：
Figure BDA0002668769100000142
称取5.2g化合物VI-2(0.010mol)加入至100mL反应瓶中，加入35mL甲醇和25mL水，搅拌溶清。20～30℃下向溶清液中滴加1.36g 30％过氧化氢溶液(0.012mol，1.2eq)；滴加结束后升温至40～45℃反应16h，得淡黄色悬浊液。过滤，滤饼于50～60℃减压干燥，得到4.92g化合物III-2，收率89.3％，纯度99.6％。ESI-MS:m/z 551.73[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.60(br s,2H),7.77(s,2H),7.26(dd,2H),7.21(d,2H),6.76(d,2H),4.60(br s,2H),3.41-3.48(m,2H),3.03-3.10(m,2H),2.50-2.60(m,4H),2.21(s,6H),1.60-1.88(m,8H),1.45-1.56(m,8H),1.12-1.18(m,4H)。
实施例3：式III配体的制备
化合物IV-3的制备：
Figure BDA0002668769100000151
将10g N-叔丁氧羰基胺基环己基-2-甲酸(41mmol)、6.05g间二甲胺基苯胺(44.4mmol，1.08eq)以及50mL二氯甲烷加入250mL反应瓶中。搅拌溶清，溶清液降温至0～10℃，加入18.6g二环己基碳二亚胺(90mmol，2.2eq)、1.5g 4-二甲胺基吡啶(12mmol，0.3eq)、9.1g三乙胺(90mmol，2.2eq)。加料完毕后，保持温度0～10℃搅拌反应8h。反应结束后，将反应液减压浓缩至干。向浓缩物中加入45mL异丙醇搅拌溶清，向溶清液中滴加15mL水，0～10℃搅拌析晶2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥6～10h，得到14.1g化合物IV-3。收率95.3％，HPLC纯度98.7％。ESI-MS:m/z 362.63[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ9.28(br s,1H),8.45(br s,1H),7.77(s,1H),7.42(dd,1H),7.33(d,1H),6.98(d,1H),3.42-3.47(m,1H),3.10(s,6H),3.08-3.13(m,1H),1.62-1.86(m,4H),1.50-1.54(m,2H),1.38(s,9H),1.13-1.18(m,2H)。
化合物V-3的制备：
Figure BDA0002668769100000152
将10g化合物IV-3(27mmol)、50mL四氢呋喃加入至250mL反应瓶中，搅拌溶清。向溶清液中滴加60mL 0.5N的HCl溶液(30mmol,1.1eq)，滴加完毕后，25～35℃搅拌反应6h。反应结束后，滴加NaOH调节pH至9～10。加入甲苯萃取50mL/次，萃取3次。合并甲苯层，于50～60℃减压浓缩至干。向浓缩物中加入20mL二氯甲烷搅拌溶清，向溶清液中滴加200mL甲基叔丁基醚，所得悬浊液搅拌2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥4～6h，得到6.9g目标产物V-3。收率95.2％，HPLC纯度98.3％。ESI-MS:m/z 262.43[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.50(brs,1H),7.76(s,1H),7.40(dd,1H),7.31(d,1H),6.96(d,1H),5.16(br s,2H),3.42-3.48(m,1H),3.11(s,6H),3.06-3.10(m,1H),1.62-1.84(m,4H),1.51-1.54(m,2H),1.12-1.18(m,2H)。
化合物VI-3的制备：
Figure BDA0002668769100000161
将6.7g化合物V-3(0.026mol)、34mL二氯甲烷和5.39g三乙胺(0.053mol，2.0eq)加到100mL反应瓶中，开搅拌并降温至0～10℃。向降温后的反应液中滴加2.31g 1,4-二溴丁烷(0.011mol，0.42eq)。滴加结束后，反应混合物升温至20～30℃反应2h。反应结束后，将反应液降温至5～15℃，滴加20mL水淬灭反应。静置分层，分出有机相；有机相于35～45℃减压浓缩得到浆状液。往浆状液中加入20mL二氯甲烷，搅拌溶清后，向溶清液中滴加200mL甲基叔丁基醚，滴加结束后于20～30℃搅拌2h。过滤，滤饼于40～50℃减压干燥6h得到5.66g化合物VI-3。收率91.9％，HPLC纯度99.0％。ESI-MS:m/z 577.63[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.62(br s,2H),7.75(s,2H),7.38(dd,2H),7.26(d,2H),6.88(d,2H),5.08(br s,2H),3.40-3.48(m,2H),3.12(s,12H),3.02-3.10(m,2H),2.48-2.56(m,4H),1.60-1.86(m,8H),1.42-1.56(m,8H),1.12-1.18(m,4H)。
化合物III-3的制备：
Figure BDA0002668769100000171
称取5.4g化合物VI-3(0.009mol)加入至100mL反应瓶中，加入30mL甲醇和30mL水，搅拌溶清。溶清液降温至10～15℃，向降温后的溶清液中滴加1.44g 70％叔丁基过氧化氢(0.011mol,1.2eq)；滴加结束后升温至30～35℃反应15h，得淡黄色悬浊液。过滤，滤饼于50～60℃减压干燥，得4.96g化合物III-3，收率87.6％，纯度99.5％。ESI-MS:m/z 609.63[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.56(br s,2H),7.76(s,2H),7.35(dd,2H),7.25(d,2H),6.86(d,2H),4.60(br s,2H),3.42-3.48(m,2H),3.11(s,12H),3.02-3.10(m,2H),2.46-2.56(m,4H),1.60-1.88(m,8H),1.40-1.56(m,8H),1.11-1.18(m,4H)。
实施例4：式III配体的制备
化合物IV-4的制备：
Figure BDA0002668769100000172
将10g N-叔丁氧羰基胺基环己基-2-甲酸(41mmol)、5.5g对甲氧基苯胺(44mmol，1.08eq)，以及50mL二氯甲烷加入250mL反应瓶中，搅拌溶清，并降温至0～10℃。向溶清液中加入15.7g 1-丙基磷酸环酐(49mmol，1.2eq)、1.5g 4-二甲胺基吡啶(12mmol，0.3eq)、9.1g三乙胺(90mol，2.2eq)。加料完毕后，保持温度0～10℃搅拌反应8h。反应结束后，将反应液减压浓缩至干。向浓缩物中加入45mL异丙醇搅拌溶清，溶清液中滴加15mL水，0～10℃搅拌析晶2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥8～10h，得到13.7g化合物IV-4。收率95.5％，HPLC纯度98.5％。ESI-MS:m/z 349.40[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):9.28(br s,1H),8.56(brs,1H),δ7.78(d,2H),7.37(d,2H),3.55(s,3H),3.45-3.49(m,1H),3.06-3.08(m,1H),1.64-1.88(m,4H),1.50-1.54(m,2H),1.36(s,9H),1.14-1.17(m,2H)。
化合物V-4的制备：
Figure BDA0002668769100000181
将10g化合物IV-4(28mmol)、50mL THF加入至250mL反应瓶中，搅拌溶清。向溶清液中滴加63mL 5N的HCl溶液(31mmol，1.1eq)。滴加完毕后，反应混合物于25～35℃搅拌6h。反应结束后，滴加NaOH调节pH至9～10。加入甲苯萃取50mL/次，萃取3次。合并甲苯层，并于50～60℃减压浓缩至干。浓缩物中加入20mL二氯甲烷搅拌溶清，向溶清液中滴加200mL甲基叔丁基醚，所得悬浊液搅拌2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥4～6h，得到6.8g化合物V-4。收率95.5％，HPLC纯度98.3％。ESI-MS:m/z 249.31[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.62(brs,1H),7.76(d,2H),7.35(d,2H),3.56(s,3H),5.22(br s,2H),3.44-3.49(m,1H),3.06-3.11(m,1H),1.64-1.86(m,4H),1.51-1.54(m,2H),1.14-1.18(m,2H)。
化合物VI-4的制备：
Figure BDA0002668769100000182
将6.5g化合物V-4(0.026mol)、33mL二氯甲烷和5.51g三乙胺(0.055mol，2.1eq)加到100mL反应瓶中，开搅拌并降温至0～10℃。向降温后的反应混合液中滴加2.35g 1,4-二溴丁烷(0.011mol，0.42eq)；滴加结束后，升温至20～30℃反应2h。反应结束后，将反应液降温至5～15℃，滴加20mL水淬灭反应。静置分层，分出有机相；有机相于35～45℃减压浓缩得到浆状液。往浆状液中加入20mL二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中后滴加200mL甲基叔丁基醚，所得悬浊液于20～30℃搅拌2h。过滤，滤饼于40～50℃减压干燥6h得5.56g化合物VI-4。收率92.6％，HPLC纯度98.5％。ESI-MS:m/z 551.46[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.56(br s,2H),7.75(d,4H),7.32(d,4H),3.57(s,6H),5.20(br s,2H),3.40-3.49(m,2H),3.03-3.10(m,2H),2.52-2.60(m,4H),1.60-1.88(m,8H),1.44-1.56(m,8H),1.12-1.18(m,4H)。
化合物III-4的制备：
Figure BDA0002668769100000191
称取5.3g化合物VI-4(0.010mol)加入至100mL反应瓶中，加入40mL甲醇和20mL水，搅拌溶清.控温10～20℃分批次向溶清液中加入1.82g间氯过氧苯甲酸(0.011mol，1.1eq)；加完后升温至25～35℃反应8h，得淡黄色悬浊液。过滤，滤饼于50～60℃减压干燥，得4.82gIII-4化合物，收率86.5％，纯度99.2％。ESI-MS:m/z 583.46[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.60(br s,2H),7.76(d,4H),7.33(d,4H),3.58(s,6H),4.65(br s,2H),3.40-3.48(m,2H),3.02-3.10(m,2H),2.51-2.60(m,4H),1.60-1.88(m,8H),1.42-1.56(m,8H),1.12-1.18(m,4H)。
实施例5：式III配体的制备
化合物IV-5的制备：
Figure BDA0002668769100000192
将10g N-叔丁氧羰基胺基环己基-2-甲酸(41mmol)、6.05g对二甲胺基苯胺(44mmol，1.08eq)，以及50mL二氯甲烷加入250ml反应瓶中。搅拌溶清，并降温至0～10℃，向降温后的溶清液中加入15.7g 1-丙基磷酸环酐(49mmol，1.2eq)、1.5g 4-二甲胺基吡啶(12mmol，0.3eq)、9.1g三乙胺(90mol，2.2eq)。加料完毕后，保持温度0～10℃搅拌反应8h。反应结束后，将反应液减压浓缩至干。浓缩物中加入45mL异丙醇搅拌溶清，向溶清液中滴加15mL水，0～10℃搅拌析晶2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥8～12h，得到14.1g化合物IV-5。收率95.3％，HPLC纯度98.6％。ESI-MS:m/z 362.55[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):9.36(br s,1H),8.50(br s,1H),δ7.77(d,2H),7.46(d,2H),3.42-3.46(m,1H),3.12(s,6H),3.06-3.10(m,1H),1.62-1.80(m,4H),1.51-1.54(m,2H),1.37(s,9H),1.14-1.18(m,2H)。
化合物V-5的制备：
Figure BDA0002668769100000201
将10g化合物IV-5(27mmol)、50mL THF加入至250ml反应瓶中，搅拌溶清。向溶清液中滴加60mL 0.5N的HCl溶液(30mmol,1.1eq)。滴加完毕后，反应混合液于25～35℃搅拌6h。反应结束后，滴加NaOH调节pH至9～10。加入甲苯萃取50mL/次，萃取3次。合并甲苯层，于50～60℃减压浓缩至干。浓缩物加入20mL二氯甲烷搅拌溶清，向溶清液中滴加200mL甲基叔丁基醚，所得悬浊液搅拌2h。过滤，滤饼于35～45℃减压干燥4～6h，得到6.9g目标产物V-5。收率95.2％，HPLC纯度98.6％。ESI-MS:m/z 262.61[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.66(brs,1H),7.76(d,2H),7.45(d,2H),5.12(br s,2H),3.42-3.48(m,1H),3.11(s,6H),3.05-3.10(m,1H),1.62-1.76(m,4H),1.50-1.54(m,2H),1.13-1.18(m,2H)。
化合物VI-5的制备：
Figure BDA0002668769100000202
将6.3g化合物V-5(0.024mol)、32mL二氯甲烷和5.07g三乙胺(0.050mol,2.1eq)加到100mL反应瓶中，开搅拌并降温至0～10℃。向降温后的反应液中滴加2.17g 1,4-二溴丁烷(0.010mol)；滴加结束后升温至20～30℃反应2h。反应结束后，将反应液降温至5～15℃，滴加20mL水淬灭反应。静置分层，分出有机相；有机相于35～45℃浓缩得到浆状液。往浆状液中加入15mL氯甲烷，搅拌溶清后滴加150mL甲基叔丁基醚，所得悬浊液于20～30℃搅拌2h。过滤，滤饼于40～50℃减压干燥6h得到5.32g化合物VI-5。收率91.8％，HPLC纯度98.4％。ESI-MS:m/z 577.73[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.62(br s,2H),7.73(d,4H),7.40(d,4H),5.06(br s,2H),3.40-3.48(m,2H),3.12(s,12H),3.01-3.08(m,2H),2.50-2.62(m,4H),1.60-1.78(m,8H),1.42-1.56(m,8H),1.12-1.18(m,4H)。
化合物III-5的制备：
Figure BDA0002668769100000211
称取5.1g化合物VI-5(0.009mol)于100mL反应瓶中，加入30mL甲醇和30ml水，搅拌溶清。10～15℃下向溶清液中滴加1.18g 70％叔丁基过氧化氢(0.011mol,1.2eq)；滴加结束后升温至30～35℃反应15h，得淡黄色悬浊液。过滤，滤饼于50～60℃减压干燥，得4.70g化合物III-5，收率88.5％，纯度99.4％。ESI-MS:m/z 609.47[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.60(br s,2H),7.70(d,4H),7.38(d,4H),4.55(br s,2H),3.42-3.48(m,2H),3.10(s,12H),3.01-3.07(m,2H),2.50-2.60(m,4H),1.61-1.78(m,8H),1.41-1.56(m,8H),1.12-1.18(m,4H)。
实施例6：式III配体的制备
化合物VI-6的制备：
Figure BDA0002668769100000212
将6.5g化合物V-1(0.026mol)、34mL二氯甲烷和6.07g三乙胺(0.060mol，2.3eq)加到100mL反应瓶中，开搅拌并降温至0～10℃。向冷却后的反应混合物中滴加2.93g 1,6-二溴己烷(0.012mol，0.46eq)；滴加结束后升温至20～30℃反应2h。反应结束后将反应液降温至5～15℃，滴加20mL水淬灭反应。静置分层，分出有机相；有机相于40～50℃减压浓缩得到浆状液。往浆状液中加入20mL二氯甲烷，搅拌溶清后向溶清液中滴加200mL甲基叔丁基醚，所得悬浊液20～30℃搅拌2h。过滤，滤饼于40～50℃减压干燥6h得到6.30g目标产物VI-6。收率90.7％，HPLC纯度96.6％。ESI-MS:m/z 579.70[M+H]+；H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.62(brs,2H),7.74(s,2H),7.36(dd,2H),7.20(d,2H),6.89(d,2H),5.02(br s,2H),3.57(s,6H),3.40-3.48(m,2H),3.06-3.13(m,2H),2.59-2.68(m,4H),1.62-1.86(m,8H),1.40-1.60(m,12H),1.10-1.18(m,4H)。
化合物III-6的制备：
Figure BDA0002668769100000221
称取5.8g化合物VI-6(0.010mol)加入至100mL反应瓶中，加入40mL甲醇和20mL水，搅拌溶清。控温10～20℃分批次向溶清液中加入1.97g间氯过氧苯甲酸(0.011mol,1.1eq)；加完后升温至25～35℃反应8h，得淡黄色悬浊液。过滤，滤饼于50～60℃减压干燥，得5.15g化合物III-6，收率84.5％，纯度98.4％。ESI-MS:m/z 611.38[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.60(br s,2H),7.76(s,2H),7.35(dd,2H),7.21(d,2H),6.86(d,2H),4.50(br s,2H),3.56(s,6H),3.41-3.48(m,2H),3.06-3.12(m,2H),2.60-2.68(m,4H),1.60-1.86(m,8H),1.40-1.60(m,12H),1.10-1.18(m,4H)。
实施例7：催化剂A的制备
将0.89g PdCl2(5.0mmol)、50mL无水甲醇加入至150mL圆底烧瓶中，氮气置换3次。再向圆底烧瓶中加入3.50g配体III-1(6.0mmol,1.2eq)，氮气置换3次。所得棕色混合液加热至回流，搅拌16h至有大量不溶性固体析出。悬浊液冷却至室温，过滤，5mL无水甲醇洗涤，30～40℃减压干燥得3.76g黄色固体，即催化剂A-1,收率95％。
实施例8：催化剂A的制备
将0.89g PdCl2(5.0mmol)、50mL无水甲醇加入至150mL圆底烧瓶中，氮气置换3次。再向圆底烧瓶中加入3.44g配体III-2(6.3mmol,1.25eq)，氮气置换3次。所得棕色混合液加热至回流，搅拌16h至有大量不溶性固体析出。悬浊液冷却至室温，过滤，5mL无水甲醇洗涤，30～40℃减压干燥得3.54g黄色固体，即催化剂A-2,收率93％。
实施例9：催化剂A的制备
将0.89g PdCl2(5.0mmol)、50mL无水甲醇加入至150mL圆底烧瓶中，氮气置换3次。再向圆底烧瓶中加入3.64g配体III-3(6.0mmol,1.2eq)，氮气置换3次。所得棕色混合液加热至回流，搅拌16h至有大量不溶性固体析出。悬浊液冷却至室温，过滤，5mL无水甲醇洗涤，30～40℃减压干燥得3.78g黄色固体，即催化剂A-3,收率93％。
实施例10：催化剂A的制备
将0.89g PdCl2(5.0mmol)、50mL无水甲醇加入至150mL圆底烧瓶中，氮气置换3次。再向圆底烧瓶中加入3.77g配体III-4(6.5mmol,1.3eq)，氮气置换3次。所得棕色混合液加热至回流，搅拌16h至有大量不溶性固体析出。悬浊液冷却至室温，过滤，5mL无水甲醇洗涤，30～40℃减压干燥得3.51g黄色固体，即催化剂A-4,收率89％。
实施例11：催化剂A的制备
将0.89g PdCl2(5.0mmol)、50mL无水甲醇加入至150mL圆底烧瓶中，氮气置换3次。再向圆底烧瓶中加入3.94g配体III-5(6.5mmol,1.3eq)，氮气置换3次。所得棕色混合液加热至回流，搅拌16h至有大量不溶性固体析出。悬浊液冷却至室温，过滤，5mL无水甲醇洗涤，30～40℃减压干燥得3.54g黄色固体，即催化剂A-5,收率87％。
实施例12：催化剂A的制备
将0.89g PdCl2(5.0mmol)、50mL无水甲醇加入至150mL圆底烧瓶中，氮气置换3次。再向圆底烧瓶中加入3.95g配体III-6(6.5mmol,1.3eq)，氮气置换3次。所得棕色混合液加热至回流，搅拌16h至有大量不溶性固体析出。悬浊液冷却至室温，过滤，5mL无水甲醇洗涤，30～40℃减压干燥得3.67g黄色固体，即催化剂A-6,收率90％。
实施例13：式II化合物的制备
Figure BDA0002668769100000241
5L三颈瓶中，依次加入500g苯丙炔酸(3.42mol)、334g(3.59mol，1.05eq)苯胺、2.5L二氯甲烷，搅拌溶清。溶清液冷却至0～10℃，依次加入691g三乙胺(6.84mol，2.0eq)、1.45Kg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(7.53mol，2.2eq)和125g 2-二甲氨基吡啶(1.03mol，0.3eq)。加料完毕后，反应液升温至20～30℃搅拌16小时。
TLC检测反应完毕，向反应液中依次加入1L 0.05％盐酸溶液、1L水、1L饱和氯化钠溶液分别洗涤反应液。洗涤后的二氯甲烷有机相于40～50℃减压浓缩至干。
浓缩物加入750mL二氯甲烷，搅拌溶清，溶清液转移至20L玻璃反应釜中。向溶清液中逐渐滴加10L甲基叔丁基醚，析出白色固体。所得悬浊液20～30℃搅拌1小时。过滤，1L甲基叔丁基醚洗涤。烘干，得白色粉末708g，即为式II化合物，HPLC纯度99.3％，摩尔收率93.5％。ESI-MS:m/z 223.37[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ9.55(br s,1H),7.71(d,2H),7.56(d,2H),7.47(dd,2H),7.45(dd,2H),7.41(d,1H),7.17(d,1H)。
实施例14：4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的制备
250mL三颈瓶中依次加入10.0g式II化合物(0.045mol)、6.45g 4-氟苯甲醛(0.052mol，1.15eq)和5.86g异丁醛(0.08mol，1.8eq)，加入80mL四氢呋喃，搅拌溶清。氮气置换三次，向溶清液中依次再加入36mg Cu(SbF6)2(0.068mmol，0.0015eq)和196mg催化剂A-1(0.25mmol，0.0055eq),再次搅拌溶清。氮气置换三次，套上冷凝管，冷凝管上方套入氮气球，加热至50～60℃反应24h。
停止加热，反应液冷却至室温，向反应液中滴加10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭后的反应液于45～55℃减压浓缩除去四氢呋喃。向浓缩残留物中加入80mL二氯甲烷，搅拌溶清，分层，除去饱和氯化铵水溶液。再加入50mL水洗涤二氯甲烷层，分去水层。二氯甲烷层再加入50mL饱和食盐水洗涤，分去食盐水层。
二氯甲烷层中加入0.5g硅胶搅拌30分钟以除去残留的重金属，过滤。滤渣用30mL×2二氯甲烷洗涤,合并二氯甲烷滤液。向二氯甲烷滤液中加入50mL异丙醇，45～50℃常压浓缩除去二氯甲烷。所得悬浊液冷却至0～10℃搅拌1小时，过滤。湿饼烘干，得16.5g白色粉末，HPLC纯度99.8％，最大单杂小于0.05％，摩尔收率87.5％。ESI-MS:m/z 418.51[M+H]+；1H-NMR(125MHz,CD3Cl):δ8.05(br s,1H),7.96(dd,2H),7.61(dd,2H),7.32(d,2H),7.25(m,2H),7.15(d,2H),7.12(t,1H),7.06(d,1H),7.01(t,2H),5.36(d,1H),4.51(d,1H),3.00(m,1H),1.22(d,3H),1.13(d,3H)。
实施例15：4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的制备
250mL三颈瓶中依次加入10.0g式II化合物(0.045mol)、6.17g 4-氟苯甲醛(0.05mol，1.1eq)和4.88g异丁醛(0.068mol，1.5eq)，加入50mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清。氮气置换三次，向溶清液中依次再加入24mg Cu(SbF6)2(0.045mmol，0.001eq)和178mg催化剂A-1(0.23mmol，0.005eq),再次搅拌溶清。氮气置换三次，套上冷凝管，冷凝管上方套入氮气球，加热至50～60℃反应24h。
停止加热，反应液冷却至室温，向反应液中滴加20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。向淬灭后的反应液中加入100mL二氯甲烷，分层，除去饱和氯化铵水溶液。再分别向有机相中加入水洗涤二氯甲烷层5次，每次100mL水洗涤。二氯甲烷层再加入50mL饱和食盐水洗涤，分去食盐水层。
二氯甲烷层中加入0.5g硅胶搅拌30分钟以除去残留的重金属，过滤。滤渣用30mL×2二氯甲烷洗涤,合并二氯甲烷滤液。向二氯甲烷滤液中加入50mL异丙醇，45～50℃常压浓缩除去二氯甲烷。所得悬浊液冷却至0～10℃搅拌1小时，过滤。湿饼烘干，得16.3g白色粉末，HPLC纯度99.7％，最大单杂小于0.05％，摩尔收率86.4％。
实施例16：4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的制备
250mL三颈瓶中依次加入10.0g式II化合物(0.045mol)、6.7g 4-氟苯甲醛(0.054mol，1.2eq)和7.15g异丁醛(0.10mol，2.2eq)，加入80mL四氢呋喃，搅拌溶清。氮气置换三次，向溶清液中依次再加入48.4mg Cu(SbF6)2(0.09mmol，0.002eq)和204mg催化剂A-2(0.27mmol，0.006eq),再次搅拌溶清。氮气置换三次，套上冷凝管，冷凝管上方套入氮气球，加热至50～60℃反应24h。
停止加热，反应液冷却至室温，向反应液中滴加10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭后的反应液于45～55℃减压浓缩除去四氢呋喃。向浓缩残留物中加入80mL二氯甲烷，搅拌溶清，分层，除去饱和氯化铵水溶液。再加入50mL水洗涤二氯甲烷层，分去水层。二氯甲烷层再加入50mL饱和食盐水洗涤，分去食盐水层。
二氯甲烷层中加入0.5g硅胶搅拌30分钟以除去残留的重金属，过滤。滤渣用30mL×2二氯甲烷洗涤,合并二氯甲烷滤液。向二氯甲烷滤液中加入50mL异丙醇，45～50℃常压浓缩除去二氯甲烷。所得悬浊液冷却至0～10℃搅拌1小时，过滤。湿饼烘干，得15.8g白色粉末，HPLC纯度99.8％，最大单杂0.04％，摩尔收率83.7％。
实施例17：4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的制备
250mL三颈瓶中依次加入10.0g式II化合物(0.045mol)、6.7g 4-氟苯甲醛(0.054mol，1.2eq)和6.5g异丁醛(0.09mol，2.0eq)，加入80mL四氢呋喃，搅拌溶清。氮气置换三次，向溶清液中依次再加入48.4mg Cu(SbF6)2(0.09mmol，0.002eq)和257mg催化剂A-3(0.32mmol，0.007eq),再次搅拌溶清。氮气置换三次，套上冷凝管，冷凝管上方套入氮气球，加热至50～60℃反应24h。
停止加热，反应液冷却至室温，向反应液中滴加10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭后的反应液于45～55℃减压浓缩除去四氢呋喃。向浓缩残留物中加入80mL二氯甲烷，搅拌溶清，分层，除去饱和氯化铵水溶液。再加入50mL水洗涤洗涤二氯甲烷层，分去水层。二氯甲烷层再加入50mL饱和食盐水洗涤，分去食盐水层。
二氯甲烷层中加入0.5g硅胶搅拌30分钟以除去残留的重金属，过滤。滤渣用30mL×2二氯甲烷洗涤,合并二氯甲烷滤液。向二氯甲烷滤液中加入50mL异丙醇，45～50℃常压浓缩除去二氯甲烷。所得悬浊液冷却至0～10℃搅拌1小时，过滤。湿饼烘干，得16.0g白色粉末，HPLC纯度99.7％，最大单杂0.07％，摩尔收率84.8％。
实施例18：4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的制备
250mL三颈瓶中依次加入10.0g式II化合物(0.045mol)、6.7g 4-氟苯甲醛(0.054mol，1.2eq)和6.5g异丁醛(0.09mol，2.0eq)，加入80mL四氢呋喃，搅拌溶清。氮气置换三次，向溶清液中依次再加入48.4mg Cu(SbF6)2(0.09mmol，0.002eq)和249mg催化剂A-4(0.32mmol，0.007eq),再次搅拌溶清。氮气置换三次，套上冷凝管，冷凝管上方套入氮气球，加热至50～60℃反应24h。
停止加热，反应液冷却至室温，向反应液中滴加10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭后的反应液于45～55℃减压浓缩除去四氢呋喃。向浓缩残留物中加入80mL二氯甲烷，搅拌溶清，分层，除去饱和氯化铵水溶液。再加入50mL水洗涤二氯甲烷层，分去水层。二氯甲烷层再加入50mL饱和食盐水洗涤，分去食盐水层。
二氯甲烷层中加入0.5g硅胶搅拌30分钟以除去残留的重金属，过滤。滤渣用30mL×2二氯甲烷洗涤,合并二氯甲烷滤液。向二氯甲烷滤液中加入50mL异丙醇，45～50℃常压浓缩除去二氯甲烷。所得悬浊液冷却至0～10℃搅拌1小时，过滤。湿饼烘干，得15.1g白色粉末，HPLC纯度99.7％，最大单杂0.06％，摩尔收率80.0％。
实施例19：4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的制备
250mL三颈瓶中依次加入10.0g式II化合物(0.045mol)、7.0g 4-氟苯甲醛(0.056mol，1.25eq)和7.16g异丁醛(0.10mol，2.2eq)，加入80mL四氢呋喃，搅拌溶清。氮气置换三次，向溶清液中依次再加入48.4mg Cu(SbF6)2(0.09mmol，0.002eq)和258mg催化剂A-5(0.32mmol，0.007eq),再次搅拌溶清。氮气置换三次，套上冷凝管，冷凝管上方套入氮气球，加热至50～60℃反应28h。
停止加热，反应液冷却至室温，向反应液中滴加10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭后的反应液于45～55℃减压浓缩除去四氢呋喃。向浓缩残留物中加入80mL二氯甲烷，搅拌溶清，分层，除去饱和氯化铵水溶液。再加入50mL水洗涤二氯甲烷层，分去水层。二氯甲烷层再加入50mL饱和食盐水洗涤，分去食盐水层。
二氯甲烷层中加入0.5g硅胶搅拌30分钟以除去残留的重金属，过滤。滤渣用30mL×2二氯甲烷洗涤,合并二氯甲烷滤液。向二氯甲烷滤液中加入50mL异丙醇，45～50℃常压浓缩除去二氯甲烷。所得悬浊液冷却至0～10℃搅拌1小时，过滤。湿饼烘干，得15.3g白色粉末，HPLC纯度99.6％，最大单杂0.06％，摩尔收率81.0％。
实施例20：4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺的制备
250mL三颈瓶中依次加入10.0g式II化合物(0.045mol)、7.3g 4-氟苯甲醛(0.059mol，1.3eq)和8.14g异丁醛(0.11mol，2.5eq)，加入80mL四氢呋喃，搅拌溶清。氮气置换三次，向溶清液中依次再加入72.5mg Cu(SbF6)2(0.14mmol，0.003eq)和295mg催化剂A-6(0.36mmol，0.008eq),再次搅拌溶清。氮气置换三次，套上冷凝管，冷凝管上方套入氮气球，加热至50～60℃反应36h。
停止加热，反应液冷却至室温，向反应液中滴加10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭后的反应液于45～55℃减压浓缩除去四氢呋喃。向浓缩残留物中加入80mL二氯甲烷，搅拌溶清，分层，除去饱和氯化铵水溶液。再加入50mL水洗涤二氯甲烷层，分去水层。二氯甲烷层再加入50mL饱和食盐水洗涤，分去食盐水层。
二氯甲烷层中加入0.5g硅胶搅拌30分钟以除去残留的重金属，过滤。滤渣用30mL×2二氯甲烷洗涤,合并二氯甲烷滤液。向二氯甲烷滤液中加入50mL异丙醇，45～50℃常压浓缩除去二氯甲烷。所得悬浊液冷却至0～10℃搅拌1小时，过滤。湿饼烘干，得15.6g白色粉末，HPLC纯度99.5％，最大单杂小于0.06％，摩尔收率82.7％。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。

Claims (9)

1.一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：
式II化合物在Cu(SbF6)2和催化剂A的作用下与4-氟苯甲醛、异丁醛一锅法合成得到式I化合物：
Figure FDA0002911537000000011
其中，
催化剂A为N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体和PdCl2的组合，N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体结构如式III所示：
Figure FDA0002911537000000012
n为1～4自然数中的整数；
R1为供电子基团,选自甲基、甲氧基、二甲基胺基。
2.如权利要求1中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，催化剂A中的N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体合成方法如下方案所示：
(1)N-叔丁氧羰基胺基环己基-2-甲酸与取代芳胺在缩合剂作用下制备化合物IV；
(2)化合物IV在酸性条件下脱除Boc保护得化合物V；
(3)化合物V与二溴烷类物质发生反应得化合物VI；
(4)化合物VI在氧化剂作用下得N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体；
Figure FDA0002911537000000021
其中，
n为1～4自然数中的整数；
R1为供电子基团,选自甲基、甲氧基、二甲基胺基。
3.如权利要求1中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，催化剂A中的N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体合成方法中所述的缩合剂选自1-丙基磷酸环酐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺；所述的氧化剂选自过氧化氢、过氧叔丁醇、过氧间氯苯甲酸。
4.如权利要求1中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，催化剂A中的N-羟基胺基环已基甲酰胺衍生物配体与PdCl2的摩尔比为1.2～1.3:1.0。
5.如权利要求1中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，相对于式II化合物，催化剂A的用量选自0.005～0.008摩尔当量。
6.如权利要求1中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，相对于式II化合物，Cu(SbF6)2的用量选自0.001～0.003摩尔当量。
7.如权利要求1中所述的方法，其特征在于：多组分反应中，相对于式II化合物，4-氟苯甲醛的用量选自1.1～1.3摩尔当量；相对于式II化合物，异丁醛的用量选自1.5～2.5摩尔当量。
8.如权利要求1中所述的方法，其特征在于：多组分反应在非质子极性溶剂中进行，选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两者的混合溶剂。
9.如权利要求1中所述的方法，其特征在于：多组分反应在加热条件下进行，温度选自50-60℃。
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Denomination of invention: A one pot method for the synthesis of atorvastatin calcium intermediate

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