CN109251175A - 嘧啶酮类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种嘧啶酮类化合物的制备方法，同时还公开了该制备方法涉及的重要中间体化合物。本发明所提供的制备方法原料便宜，条件温和，操作简单，安全可控，总收率高，适合工业生产。

Description

嘧啶酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及嘧啶酮类化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮及其盐酸盐的制备方法。
背景技术
纤维化(Fibrosis)是指在一个器官或组织为修复或反应过程而过度地形成纤维结缔组织的过程。器官组织纤维化轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织纤维化不仅发生在肺、肝、心脏、肾脏等器官，还可累及人体几乎所有的器官和系统，全球约有1/3的人死于组织纤维化以及由其产生的器官衰竭。
专利申请WO 2014012360和CN 103570630公开了具有抗纤维化作用的氮杂环衍生物，其中，化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(式(II)所示化合物)能有效的阻止或治疗人体或动物的组织纤维化病变。
上述专利申请同时公开了式(II)所示化合物的制备方法：3,4-二氟硝基苯和二己胺在碳酸钾的作用下、在DMSO中反应得到4-取代的硝基苯化合物，然后经Pd/C催化氢化还原得到4-取代的苯胺化合物，最后在三甲基铝的作用下、与3-乙酰氨基巴豆酸甲酯反应得到式(II)所示化合物；其反应流程如下所示。
该制备方法使用了价格高的金属钯催化剂和易燃易爆的三甲基铝试剂，因此，该合成路线的成本高，操作危险，不适于放大生产。此外，所得的式(II)所示化合物在常温常压条件下容易变质，不易保存。另外，该合成路线的总产率较低，仅为34％。
因此，合成成本低、操作简单、条件温和、适合工业化生产的式(II)所示化合物的制备方法还需进一步研究。
发明内容
本发明涉及式(II)所示化合物及其盐酸盐(即，式(I)所示化合物)的制备方法，同时还涉及其中的重要中间体及其制备方法。本发明所述的制备方法条件温和，操作简单，安全可控，且产率高，适合工业化生产，且所得的式(II)所示化合物的盐酸盐(即，式(I)所示化合物)在常温常压下可以稳定存在，容易保存，适于成药。
具体地，本发明涉及式(II)所示化合物及式(I)所示化合物(即，3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮及其盐酸盐)的制备方法：3,4-二氟硝基苯和二己胺在碱的作用下反应得到4-取代的硝基苯化合物，再在还原试剂的作用下还原得到4-取代的苯胺化合物，然后与合适的试剂反应得到式(V)所示的盐酸盐化合物；式(V)所示化合物与双乙烯酮或乙酰乙酸酯反应得到N-取代的苯胺化合物，再与氨的醇溶液或铵盐化合物反应，所得产物与原乙酸三乙酯反应即可得到式(II)所示化合物。另外，使式(II)所示化合物经反应即可得到式(I)所示化合物。
本发明涉及的制备方法中，所述硝基还原反应使用了Zn或Fe等金属催化剂或硫化物试剂，其价格较金属钯催化剂低，可以降低生产成本；同时，硝基还原所得的苯胺化合物直接酸化得到相应的盐酸盐，反应过程简单，避免了复杂的后处理过程，并且所得的盐酸盐性质稳定、纯度高，易于保存，有利于下一步反应的控制(可以进一步控制后续反应中杂质的生成)，从而提高下一步反应的产率。本发明所述的制备方法还对现有技术中硝基还原后的成环反应进行了改良，避免使用易燃易爆的三甲基铝试剂，使反应更安全可控。最后，本发明所得的式(II)所示的嘧啶酮化合物经酸化得到相应的盐酸盐，其性质稳定，便于储存。总的来说，本发明提供的制备方法原料便宜，成本低廉，条件温和，操作简单，安全可控，总收率高。其中，以3,4-二氟硝基苯为原料制备式(I)所示化合物，在小量实验条件下，七步反应总产率可高达80％，放大至百克级后七步总产率仍可达50％～60％，因此，本发明的合成方法特别适合工业生产。
本发明还涉及制备式(I)所示化合物的方法中的两个重要中间体(式(II-a)和式(V)所示化合物)及其制备方法。
一方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，
另一方面，本发明进一步涉及制备式(II)所示化合物的方法，其包括：式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯反应，得到式(II)所示化合物，
在一些实施方案中，式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯的反应可以在溶剂4中反应得到式(II)所示化合物。在一些实施方案中，本发明所述的溶剂4包括但不限于甲苯、二甲苯或它们的任意组合。
在一些实施方案中，式(III)所示化合物可以与原乙酸三乙酯在无溶剂的情况下直接反应得到式(II)所示化合物。所述“无溶剂”是指该反应在没有溶剂或以反应中的某一试剂充当反应溶剂(没有其他溶剂)的情况下反应的；具体地，所述反应中的某一试剂可以为本发明中的原乙酸三乙酯。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(II)所示化合物的反应在加热条件下进行。在一些实施方案中，所述的加热条件是指加热至80℃-140℃、或加热至80℃-120℃、或加热至100℃-120℃、或加热至80℃、100℃、115℃、120℃、125℃、130℃或140℃。
在一些实施方案中，所述的制备式(II)所示化合物的反应在80℃-140℃下进行。在一些实施方案中，所述的制备式(II)所示化合物的反应在100℃-130℃下进行。在一些实施方案中，所述的制备式(II)所示化合物的反应在80℃-120℃下进行。在一些实施方案中，所述的制备式(II)所示化合物的反应在100℃-120℃下进行。在一些实施方案中，所述的制备式(II)所示化合物的反应在80℃-100℃下进行。在一些实施方案中，所述的制备式(II)所示化合物的反应在80℃、100℃、115℃、120℃、125℃、130℃或140℃下进行。
本发明所述方法中使用的原乙酸三乙酯的量为式(III)所示化合物的量的多倍(以摩尔计)，包括但不限于2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍或大于5.0倍。在一些实施方案中，本发明所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍～4.0倍；其中，所述“2.0倍～4.0倍”包括但不限于2.0倍、3.0倍或4.0倍。在一些实施方案中，所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍、2.5倍、3.0倍、3.5倍或4.0倍。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(II)所示化合物的反应的反应时间为1-24小时。在一些实施方案中，本发明所述的制备式(II)所示化合物的反应的反应时间大于24小时。在一些实施方案中，所述的制备式(II)所示化合物的反应的反应时间为4-24小时。在一些实施方案中，所述的制备式(II)所示化合物的反应的反应时间为1小时、2小时、4小时、6小时、8小时或24小时。
如本发明所描述，由式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯反应得到式(II)化合物的反应是在加热条件进行的，并且，不同的反应温度对该反应的影响是不一样的；该反应在100℃-120℃左右的温度下进行时，反应的产率较高，特别是在120℃左右温度下进行时，该反应的产率高。
本发明上述方法制备得到的式(II)所示化合物可以直接用于制备式(I)所示化合物，也可以经过进一步纯化后用于制备式(I)所示化合物。本发明所述的制备方法进一步包括了使用先酸化再碱化的方法对式(II)所示的化合物进行纯化处理；该后处理方法简单、可控，并且有利于下一步反应的控制，经过上述纯化后处理后得到的纯化产物(纯化的式(II)化合物)再与氯化氢或其溶液反应，可以高产率、高纯度的得到式(I)所示的盐酸盐。
在一些实施方案中，本发明所述的式(II)所示化合物的制备方法中，所得式(II)所示化合物可以通过如下方法进行进一步纯化：
步骤A-I)酸化：在合适的溶剂中，根据本发明的方法制备得到的式(II)所示化合物与适合的酸或其水合物反应生成式(II-b)所示的化合物；
步骤B-I)碱化：在合适的溶剂中，所得式(II-b)所示化合物在碱的作用下反应得到纯化的式(II)所示化合物；
其中，所述合适的酸(Acid)为可以与式(II)所示化合物形成稳定的盐的酸，其可以为有机酸或无机酸，包括但不限于，硫酸、草酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苹果酸等。X代表所述的酸与式(II)所示化合物形成的盐中酸的分子个数。例如，当所述的合适的酸为对甲苯磺酸时，X可为2。
在另一些实施方案中，本发明所述的式(II)所示化合物的制备方法中，所得的式(II)所示化合物可以通过如下方法进行进一步纯化：
步骤A)在溶剂1中，根据本发明的方法制备所得的式(II)所示化合物与对甲苯磺酸或对甲苯磺酸的水合物反应生成式(II-a)所示的化合物；
步骤B)在溶剂2中，所得式(II-a)所示化合物在碱1的作用下反应得到纯化的式(II)所示化合物；
在一些实施方案中，本发明所述的所述溶剂1为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃、甲苯、乙腈、水或它们的任何组合。在一些实施方案中，本发明所述的所述溶剂1为二氯甲烷、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、异丁醇、异戊醇、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、邻苯二甲酸二甲酯、甲基丙烯酸甲酯、1,4-二氧六环、甲酸乙酯、二甲苯、水或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述对甲苯磺酸的水合物为对甲苯磺酸的一水合物。
在一些实施方案中，本发明所述步骤A)的反应在室温或加热条件下反应。在一些实施方案中，所述加热条件是指加热至82℃，即，本发明所述步骤A)的反应在82℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤A)的反应在25℃-82℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤A)的反应在室温或82℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤A)的反应在25℃、50℃或82℃下进行。
在一些实施方案中，本发明所述溶剂2为醇类溶剂、乙腈、水或它们任意组合。在一些实施方案中，本发明所述溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、水或它们任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述的碱1可以是有机碱或无机碱。在另一些实施方案中，本发明所述碱1为无机碱，包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。本发明所述的碱1可以以固体的形式直接用于反应，也可以配制成一定浓度的溶液后用于反应，所述一定浓度的溶液包括但不限于，饱和的水溶液等。
在一些实施方案中，本发明所述步骤B)的反应在室温或加热条件下进行。在一些实施方案中，所述的加热条件是指加热至77℃或82℃。在一些实施方案中，本发明所述步骤B)的反应在室温下或加热至77℃或加热至82℃条件下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤B)的反应在25℃-85℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤B)的反应在25℃-82℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤B)的反应在30℃-82℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤B)的反应在25℃、30℃、77℃或82℃下进行。
在一些实施方案中，本发明所述式(II)所示化合物的制备方法进一步包含式(III)所示化合物的制备方法：式(IV)所示化合物在溶剂5中与氨的醇溶液或铵盐化合物反应得到式(III)所示的化合物，
在一些实施方案中，本发明所述的溶剂5为醇类溶剂、水或它们的组合。在一些实施方案中，本发明所述的溶剂5为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述的氨的醇溶液为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液或氨的异丙醇溶液。本发明所述氨的醇溶液中氨的量为式(IV)所示化合物的量的多倍(以摩尔计)。在一些实施方案中，本发明所述氨的甲醇溶液中氨的物质的量为式(IV)所示化合物的物质的量的2.0-4.0倍。在一些实施方案中，所述氨的甲醇溶液中氨的物质的量为式(IV)所示化合物的物质的量的2.0倍、3.0倍或4.0倍。所述反应中氨的甲醇溶液的量可以根据氨的物质的量和该溶液的浓度换算得到。
在一些实施方案中，本发明所述的铵盐化合物包括但不限于氯化铵、溴化铵、醋酸铵(乙酸铵)、甲酸铵或碳酸氢铵等。
在一些实施方案中，本发明所述的式(IV)化合物与铵盐化合物可以直接反应得到目标的式(III)化合物。在一些实施方案中，本发明所述的式(IV)化合物与铵盐化合物的反应可以在碱a的作用下进行，其中，所述碱a包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。本发明所述的碱a可以以固体或液体的形式直接用于反应，也可以配制成一定浓度的溶液后用于反应，所述一定浓度的溶液包括但不限于，饱和的水溶液等。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(III)所示化合物的反应在室温或加热条件下进行。在一些实施方案中，所述的加热条件为加热至40℃或65℃。在一些实施方案中，本发明所述的制备式(III)所示化合物的反应在20℃-65℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述的制备式(III)所示化合物的反应在20℃-40℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述的制备式(III)所示化合物的反应在室温或40℃-65℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述的制备式(III)所示化合物的反应在室温下或在20℃、25℃、40℃或65℃下进行。
在一些实施方案中，本发明所述的式(III)所示化合物的制备方法包含如下步骤：式(IV)所示化合物在溶剂5中与氨的醇溶液反应得到式(III)所示的化合物；其中，所述溶剂5包括但不限于甲醇；所述氨的醇溶液包括但不限于氨的甲醇溶液；所述式(IV)所示化合物与氨的醇溶液的反应是在室温或在20℃-65℃(包括但不限于，20℃、40℃或65℃)下或者在40℃-65℃下进行的；所述氨的甲醇溶液中氨的物质的量是如本发明所描述的。
在一些实施方案中，本发明所述的式(III)所示化合物的制备方法包含如下步骤：式(IV)所示化合物在溶剂5中与铵盐化合物反应得到式(III)所示的化合物。其中，所述溶剂5包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合；所述铵盐化合物包括但不限于乙酸铵和碳酸氢铵；所述式(IV)所示化合物与铵盐化合物的反应是在25℃-65℃、或25℃-40℃、或25℃、或40℃下进行的。进一步地，所述式(IV)所示化合物与铵盐化合物的反应可以在碱(例如碳酸钠等)的存在下进行：例如，式(IV)所示化合物与乙酸铵在碳酸钠的存在下发生反应生成式(III)所示化合物；或者，所述式(IV)所示化合物与铵盐化合物的反应也可以在没有碱的存在下进行：例如，式(IV)所示化合物与碳酸氢铵直接反应得到式(III)所示化合物。本发明所述式(IV)所示化合物与铵盐化合物的反应中所使用的铵盐化合物便宜易得，且易于储存运输，适合工业生产。
在一些实施方案中，本发明所述式(III)所示化合物的制备方法还进一步包含式(IV)所示化合物的制备方法：在溶剂6中，式(V)所示化合物与双乙烯酮或乙酰乙酸酯反应，得到式(IV)所示化合物，
在一些实施方案中，本发明所述的溶剂6包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、水或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(IV)所示化合物的反应可以在碱2的存在下进行，所述碱2为有机碱或无机碱。在一些实施方案中，本发明所述的制备式(IV)所示化合物的反应可以在碱2的存在下进行，所述的碱2包括但不限于三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。本发明所述的碱2可以以固体或液体的形式直接用于反应，也可以配制成一定浓度的溶液后用于反应，所述一定浓度的溶液包括但不限于，饱和的水溶液等。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(IV)所示化合物的反应中，式(V)所示化合物、双乙烯酮(或乙酰乙酸酯)、以及碱2直接混合，然后在适当的条件下反应得到目标产物。在一些实施方案中，本发明所述的制备式(IV)所示化合物的反应中，式(V)所示化合物先与第一种碱2(例如，碳酸钾、碳酸钠等)反应得到游离的胺，再在第二种碱2(例如，三乙胺、吡啶、DIPEA、甲基吗啉等)的作用下与乙酰乙酸酯反应得到式(IV)所示化合物。
在一些实施方案中，本发明所述制备式(IV)所示化合物的反应在低温、室温或加热条件下进行。在一些实施方案中，本发明所述制备式(IV)所示化合物的反应在0℃-120℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述制备式(IV)所示化合物的反应在0℃-110℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述制备式(IV)所示化合物的反应在25℃-110℃下进行。在一些实施方案中，所述反应在25℃-80℃下进行。在一些实施方案中，所述反应在0℃、5℃、25℃、42℃、60℃、80℃、105℃、110℃下进行。
在一些反应方案中，本发明所述的式(IV)所示化合物的制备方法中，式(V)所示化合物与双乙烯酮在较低的温度下即可反应且高产率的得到式(IV)所示化合物；例如，式(V)所示化合物与双乙烯酮在0℃(例如冰浴条件下)或室温下即可反应得到式(IV)所示化合物，且产率高；或者，式(V)所示化合物与双乙烯酮的反应在加热至较低温度的条件下进行，例如，在42℃下进行，并且反应产率较高。
在一些实施方案中，本发明所述的式(IV)所示化合物的制备方法中，式(V)所示化合物与乙酰乙酸酯(包括但不限于乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸叔丁酯)的反应是在加热条件下进行的，所述加热条件是指加热至105℃-110℃、优选105℃左右或110℃左右。所述式(V)所示化合物与乙酰乙酸酯的反应操作简单、后处理简单，且产率高；所使用的乙酰乙酸酯(包括但不限于乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸叔丁酯)性质稳定，刺激性小，且安全可靠，适合工业生产。
在一些实施方案中，本发明所述双乙烯酮的物质的量为式(V)所示化合物的物质的量的1.0-2.0倍。在一些实施方案中，所述双乙烯酮的物质的量为式(V)所示化合物的物质的量的1.0倍、1.2倍、1.5倍或2.0倍。
在一些实施方案中，本发明所述的碱2是通过滴加的方式加入到式(V)化合物和双乙烯酮的混合溶液中的。在一些实施方案中，本发明所述的碱2先与式(V)化合物在溶剂6中混合，再在一定温度下向混合溶液中滴加双乙烯酮，在滴加过程中反应体系温度升高，需控制反应体系的温度(一般控制反应体系的温度不超过所用溶剂的沸点温度)；在一些实施方案中，在滴加过程中需控制反应体系的温度≤30℃；在一些实施方案中，在滴加过程中需控制反应体系的温度≤5℃。
在一些实施方案中，本发明所述的乙酰乙酸酯包括但不限于乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或乙酰乙酸叔丁酯。
在一些实施方案中，本发明所述式(IV)所示化合物的制备方法进一步包含式(V)所示化合物的制备方法，其包括：在溶剂7中，式(VI)所示化合物与适合的试剂反应得到式(V)所示的化合物，
在一些实施方案中，本发明所述的溶剂7为乙酸乙酯、丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述适合的试剂为氯化氢或氯化氢溶液、Me3SiCl或SOCl2。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(V)所示化合物的反应在室温下反应。在一些实施方案中，所述反应在25℃下进行。
在一些实施方案中，本发明所述的氯化氢溶液为氯化氢水溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的异丙醇溶液或它们的任意组合。
本发明所述的制备式(V)所示化合物的方法简单易行、安全可靠，且可以高产率的得到目标产物。例如，在较大投料量的条件下，以3,4-二氟硝基苯和二己胺为起始原料制备式(V)化合物的三步反应总产率仍可以达到90％以上。
本发明所述的由式(VI)所示化合物制备式(V)所示化合物的方法，可以得到高纯度的盐酸盐产物，有利于下一步反应的控制，使后续反应步骤中产生的副产物减少，从而提高整个制备方法的产率。从整体上而言，该方法有效的降低了式(II)化合物制备方法的成本，同时提高了其产率。
在一些实施方案中，本发明式(V)所示化合物的制备方法进一步包含式(VI)所示化合物的制备方法，
其中，所述式(VI)的制备方法包括如下步骤：
步骤i)在溶剂8中，3,4-二氟硝基苯与二己胺在碱3的作用下反应，得到式(VII)所示化合物；其中，所述溶剂8不为后处理困难的DMSO；
步骤ii)在溶剂9中，式(VII)所示化合物在还原试剂作用下发生反应，得到式(VI)所示化合物；其中所述的还原试剂不为价格高昂的Pd/C。
在一些实施方案中，本发明所述溶剂8为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、乙醇或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述碱3为无机碱或有机碱，包括但不限于，氢氧化锂或其水合物、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或它们的任意组合。本发明所述的碱3可以以固体或液体的形式直接用于反应，也可以配制成一定浓度的溶液后用于反应，所述一定浓度的溶液包括但不限于，饱和的水溶液等。
在一些实施方案中，本发明所述步骤i)的反应还可以进一步在碘化亚铜的存在下进行。
在一些实施方案中，本发明所述步骤i)的反应在加热条件下进行。优选地，所述加热条件是指加热至80℃-90℃。在一些实施方案中，本发明所述步骤i)的反应在80℃-90℃或82℃-90℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤i)的反应在80℃、82℃或90℃下进行。
在一些实施方案中，本发明所述溶剂9为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、水或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述的还原试剂为Zn、Fe、SnCl2或其水合物、Na2S或其水合物、Na2S或其水合物和S的混合、Na2S2或其水合物、PtO2或雷尼镍。在一些实施方案中，本发明所的还原试剂为Na2S或其水合物和S的混合。在一些实施方案中，本发明所述的还原试剂中，Na2S或其水合物和S以约为1:1的摩尔比例混合。本发明所述的S是指单质S；在一些实施方案中，所述S为硫磺粉。
在一些实施方案中，本发明所述步骤ii)的反应进一步在酸性试剂的作用下进行，所述酸性试剂为HCl、AcOH或NH4Cl。
在一些实施方案中，本发明所述步骤ii)的反应在Zn和NH4Cl、或Fe和HCl、或Fe和NH4Cl、或二水合氯化亚锡和HCl的作用下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤ii)的反应在Na2S或其水合物、或者Na2S(或其水合物)和单质S的混合作用下进行；例如，所述步骤ii)的反应在Na2S·9H2O作用下进行、或者在Na2S·9H2O和单质S的混合作用下进行。
在一些实施方案中，本发明所述步骤ii)的反应在室温或加热条件下进行。优选地，所述加热条件是指加热至65℃-100℃。在一些实施方案中，本发明所述步骤ii)的反应在加热条件下反应，所述加热条件为加热至65℃-100℃。在一些实施方案中，本发明所述步骤ii)的反应在室温或65℃-100℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述步骤ii)的反应在室温、65℃、70℃、75℃、78℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃下进行。
在一些实施方案中，本发明所述的步骤ii)反应中，式(VII)所示化合物是在Zn的作用下发生反应得到式(VI)所示化合物；进一步地，所述反应可以在酸性试剂的作用下进行，所述酸性试剂包括但不限于氯化铵(NH4Cl)。在一些实施方案中，所述在Zn作用下的步骤ii)反应是在室温下或加热条件下进行的。在另一些实施方案中，所述在Zn作用下的步骤ii)反应是在室温下进行的；所述室温下进行的步骤ii)反应，反应条件温和，适于放大生产，且有利于降低生产成本。
在一些实施方案中，本发明所述的步骤ii)反应中，式(VII)所示化合物是在Na2S或其水合物、或者Na2S(或其水合物)和单质S的混合作用下反应得到式(VI)所示化合物；所述Na2S或其水合物包括但不限于Na2S·9H2O。进一步地，所述步骤ii)反应在加热条件下进行，所述加热条件是指加热至80℃-100℃、优选地加热至80℃，即，所述在Na2S或其水合物、或者Na2S(或其水合物)和单质S的混合作用下的步骤ii)反应是在80℃-100℃下、优选在80℃下进行。在一些实施方案中，本发明所述在Na2S或其水合物、或者Na2S(或其水合物)和单质S的混合作用下的步骤ii)反应中的溶剂9是甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合。在步骤ii)反应中，使用Na2S或其水合物作为还原剂，反应产生的废料会更少，更加环保，也更适合于工业生产。
一方面，本发明还涉及制备式(II)化合物的中间体化合物，即，式(II-a)所示的化合物，
另一方面，本发明涉及制备式(II)化合物的另一中间体化合物，即，式(V)所示化合物，
本发明所述的盐，例如，式(I)或式(II-a)或式(V)所示的盐酸盐化合物，可以经打浆等方法进一步纯化。其中，所述打浆所使用的溶剂没有特别限制，包括但不限于，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，二异丙醚等。
一方面，本发明提供了一种制备式(II)所示的化合物的方法，
其包括如下步骤：
步骤I)：在溶剂8中，3,4-二氟硝基苯与二己胺在碱3的作用下、在80℃下反应，得到式(VII)所示化合物；
其中，所述溶剂8为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、异丙醇、乙醇或它们的任意组合；所述碱3为氢氧化锂或其水合物、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的任意组合；
步骤II)：在溶剂9中，式(VII)所示化合物在还原试剂作用下、在80℃下发生反应，得到式(VI)所示化合物；
其中，所述溶剂9为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合；所述的还原试剂为Na2S或其水合物、Na2S或其水合物和S的混合；
步骤III)：在溶剂7中，式(VI)所示化合物与合适的试剂在室温下反应得到式(V)所示的化合物；
其中，所述的溶剂7为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其组合；
所述合适的试剂为氯化氢、氯化氢溶液或Me3SiCl；
步骤IV)：在溶剂6中，式(V)所示化合物与乙酰乙酸酯在105℃-110℃下反应，得到式(IV)所示化合物，
其中，所述的溶剂6为甲苯、水或它们的任意组合；所述的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或乙酰乙酸叔丁酯；
步骤V)：式(IV)所示化合物在溶剂5中与铵盐化合物在25℃-40℃下反应得到式(III)所示的化合物，
其中，所述溶剂5为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合；所述的铵盐化合物为氯化铵、溴化铵、乙酸铵、甲酸铵或碳酸氢铵；
步骤VI)：式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯在80℃-140℃下或在120℃下反应，得到式(II)所示化合物；其中，所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍～4.0倍。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(II)所示化合物的方法，其中，所述步骤IV)的反应可以在碱2的存在下进行，所述碱2为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合；
所述步骤V)的反应可以在碱a的作用下进行；所述碱a为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。
另一方面，本发明提供了一种制备式(II)所示化合物的方法，
其中，所述方法包括如下步骤：
步骤Ia)：在溶剂8中，3,4-二氟硝基苯与二己胺在碱3的作用下、在80℃下反应，得到式(VII)所示化合物；
其中，所述溶剂8为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、异丙醇、乙醇或它们的任意组合；所述碱3为氢氧化锂或其水合物、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的任意组合；
步骤IIa)：在溶剂9中，式(VII)所示化合物在还原试剂作用下、在80℃下发生反应，得到式(VI)所示化合物；
其中，所述溶剂9为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合；所述的还原试剂为Zn、Fe、Na2S或其水合物、Na2S或其水合物和S的混合物；
步骤IIIa)：在溶剂7中，式(VI)所示化合物与合适的试剂在室温下反应得到式(V)所示的化合物；
其中，所述的溶剂7为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其组合；
所述合适的试剂为氯化氢、氯化氢溶液或Me3SiCl；
步骤IVa)：在溶剂6中，式(V)所示化合物与双乙烯酮在室温下在碱2的作用下反应，得到式(IV)所示化合物；
其中，所述6为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、水或它们的任意组合；所述碱2为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
步骤Va)：式(IV)所示化合物在溶剂5中与氨的醇溶液在40℃-65℃下反应得到式(III)所示的化合物；
其中，所述溶剂5为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合；所述的氨的醇溶液为氨的甲醇溶液；所述氨的甲醇溶液中氨的物质的量为式(IV)所示化合物的物质的量的2.0-4.0倍；
步骤VIa)：式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯在80℃-140℃下或在120℃下反应，得到式(II)所示化合物；
其中，所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍～4.0倍。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(II)所示化合物的方法，其中，所述步骤Ia)的反应进一步在碘化亚铜的存在下进行；所述步骤IIa)的反应进一步在酸性试剂的作用下进行，所述酸性试剂为HCl、AcOH或NH4Cl。
一方面，本发明提供了一种制备式(I)所示化合物的方法，其包括如下步骤：
在溶剂3中，式(II)所示化合物与氯化氢或氯化氢溶液反应得到式(I)所示化合物，
其中，所述式(II)所示化合物是通过上述任一项所述的方法制备的。
在一些实施方案中，本发明所述的溶剂3为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、甲苯、乙腈、水或它们的组合。在另一些实施方案中，本发明所述的溶剂3为二氯甲烷、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、异丁醇、异戊醇、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、邻苯二甲酸二甲酯、甲基丙烯酸甲酯、1,4-二氧六环、甲酸乙酯、二甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、水或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述的氯化氢溶液为氯化氢水溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的异丙醇溶液或它们的任意组合。在一些实施方案中，本发明所述的氯化氢溶液为30％的氯化氢异丙醇溶液。在一些实施方案中，本发明所述的氯化氢溶液为氯化氢水溶液，即，盐酸，所述氯化氢水溶液包括但不限于浓盐酸(质量分数约为37％，摩尔浓度约为12mol/L)、或一定浓度的盐酸(例如，摩尔浓度约为9.8mol/L的盐酸，或者质量分数约为31％的盐酸)。在一些实施方案中，本发明所述的氯化氢溶液为工业用的盐酸。在一些实施方案中，本发明所述的氯化氢溶液为质量分数30％-33％的盐酸。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(I)所示化合物的反应在室温或加热条件下进行。在一些实施方案中，所述加热条件是加热至80℃，即，本发明所述的制备式(I)所示化合物的反应在80℃下进行。在一些实施方案中，本发明的制备式(I)所示化合物的所述反应在加热至回流的条件下进行，可以理解的是，所述加热至回流是指加热至溶剂沸点的温度。在一些实施方案中，本发明的制备式(I)所示化合物的所述反应在室温下进行。
优选地，本发明所述的制备式(I)所示化合物的方法，其包括如下步骤：在溶剂3中，式(II)所示化合物与氯化氢溶液在加热条件下反应得到式(I)所示化合物；其中，所述溶剂3包括但不限于异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚或N-甲基吡咯烷酮，所述氯化氢溶液包括但不限于氯化氢水溶液，所述加热条件是指加热至溶剂回流、或加热至80℃。
优选地，本发明所述的制备式(I)所示化合物的方法，其包括如下步骤：在溶剂3中，式(II)所示化合物与氯化氢溶液在室温条件下反应得到式(I)所示化合物；其中，所述溶剂3包括但不限于二氯甲烷，所述氯化氢溶液包括但不限于氯化氢乙酸乙酯溶液或氯化氢异丙醇溶液。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(I)所示化合物的方法中，各步骤所得中间体产物可以未经纯化直接用于下一步的范围，或者经过简单的后处理(例如，过滤、分液等)后未经进一步处理而直接用于下一步。未经纯化或未经进一步纯化的中间体会使反应总产率略有降低，但总体上影响不大，例如，本发明所述的以式(V)所示化合物为原料制备式(I)所述化合物的反应中，虽然各中间体未经纯化或未经进一步纯化，但四步反应的总产率仍可以达到60％以上。中间体不经纯化直接用于下一步反应，更适合于工业生产。
定义和一般术语
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施方案中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在外一些实施方案中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
本发明中“室温或加热条件下”是指所述反应是在一定温度下进行的，所述的一定温度为室温或通过加热达到的某一具体温度。例如，本发明所述的由式(IV)化合物制备式(III)化合物的反应在室温或加热条件下进行，表示该反应是在一定温度条件下进行的，所述的一定温度为室温或通过加热达到的某一具体温度；例如，该反应是在室温(如20℃-30℃)或加热至30℃-65℃的条件下进行的，即，该反应是在20℃-65℃下进行的。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
本发明所述的“产物含量”或“产物比例”指的是该反应反应完毕后，经HPLC检测的反应体系中产物的含量。
本发明所述的所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于70％，大于80％，大于90％，大于95％，或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理，如冷却，收集，提取，过滤，分离，净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，通过减压蒸发或常规蒸馏反应溶剂后收集粗产物，直接投入下一步反应；或直接过滤得到粗产物，直接投入下一步反应；或静置后，倾倒出上层清液得到粗产物，直接投入下一步反应；或选择适当的有机溶剂或其组合进行萃取，蒸馏，结晶，柱层析，润洗，打浆等纯化步骤。
本发明中的术语“大约”是用于修饰一个上下相差10％的数值。在一些实施方案中，“大约”用于修饰一个上下相差5％的数值。在一些实施方案中，“大约”用于修饰一个上下相差3％或2％或1％的数值。可以理解的是，“大约”修饰的数值误差范围是取决于其所修饰的数值的实际或合理的误差范围。
本发明所述各步反应过程中，反应原料或其他试剂可以通过滴加的方式加入到反应体系中。所述各滴加过程以及所述的各步反应均在一定温度条件下进行，任何适合使用于各滴加过程或各反应过程的温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各滴加过程较佳的温度或温度范围，以及各反应较佳的反应温度或反应温度范围。
本发明所述的“溶剂1”、“溶剂2”、“碱1”、“碱2”等表述，在“溶剂”或“碱”后面使用阿拉伯数字1、2、3……，仅仅是为了更好的区分各个步骤中使用的溶剂或碱，所使用的阿拉伯数字并无特殊含义。例如，溶剂1，包括所有适用于式(II)所示化合物与对甲苯磺酸或其水合物的反应的溶剂，包括但不限于二氯甲烷、乙腈、甲苯、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、异丁醇、异戊醇、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、邻苯二甲酸二甲酯、甲基丙烯酸甲酯、1,4-二氧六环、甲酸乙酯、二甲苯、水或它们的任意组合。
本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的各反应步骤的产物，在合适的条件下，可以通过重结晶的方式进行纯化。所使用的重结晶溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解粗产物并且在一定条件下能析出结晶的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。其中，所述的溶剂可以是醇类，醚类，烷烃类，卤代烃类，酯类，酮类，芳烃类，乙腈，乙酸，水，DMF或它们的组合。例如水，乙酸，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，石油醚，正戊烷，正己烷，正庚烷，环己烷，DMF，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，二氧六环，甲基叔丁基醚，二甲氧乙烷，二乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酮，丁酮，苯，甲苯，二甲苯或它们的组合。
本发明所述的溶剂中水分的含量，没有特别的限制，即，溶剂中水分的含量不影响本发明所述反应的发生。任何在一定程度上能在本发明中使用的含有一定量的水分的溶剂，均视为本发明所述的溶剂。如溶剂中水分的含量大约小于0.05％，小于0.1％，小于0.2％，小于0.5％，小于5％，小于10％，小于25％，小于30％，或为0％。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量在一定范围内，更有利于反应的进行；例如，在以乙醇作为反应溶剂的步骤，使用无水乙醇，更有利反应的进行。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量超出一定范围，可能会影响反应的进行(例如，影响反应的收率)，但并不影响反应的发生。
一般合成方法
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如阿拉丁试剂(上海)有限公司，上海凌凯医药科技有限公司，上海德默医药科技有限公司，北京偶合科技有限公司，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从成都科龙化工试剂厂，台州海川化工有限公司，四川伟博科技发展有限公司，浙江普康化工有限公司购买得到。
核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance IIIHD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC13、d6-DMSO、CD3OD、D2O或d6-丙酮为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，dddd(doublet ofdoublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用J表示，单位为赫兹(Hz)。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
化合物纯化是通过Agilent 1260高效液相色谱(HPLC)来评价的。其中，高效液相色谱仪配备G1311B四元泵、G1329B自动采样器、G1316A TCC(柱温保持在35℃)和G1315DDAD检测器。色谱柱为Agilent Zorbax Extend C18(规格为4.6×150mm，5μm)；流速为1.0mL/min；检测波长250nm；流动相及其梯度洗脱条件如表2-5所示：
表2：HPLC流动相及其梯度洗脱条件1
表3：HPLC流动相及其梯度洗脱条件2
时间(min) A(乙腈) B(H<sub>2</sub>O)
0-10 10-30 90-70
10-15 30-90 70-10
15-20 90 10
20-21 10 90
21-26 10 90
表4：HPLC流动相及其梯度洗脱条件3
时间(min) A(乙腈) B(H<sub>2</sub>O)
0-15 10-90 90-10
15-25 90 10
25-26 10 90
26-31 10 90
表5：HPLC流动相及其梯度洗脱条件4
时间(min) A(乙腈) B(0.05％氨水(pH8.0))
0-8 10-25 90-75
8-15 25-75 75-25
15-20 75 25
20-21 10 90
21-26 10 90
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13 氘代氯仿 DMF N,N-二甲基甲酰胺
D2O 重水 IPA 异丙醇
DMSO 二甲亚砜 MeCN 乙腈
DMSO-d6 氘代二甲亚砜 kg 千克
K2CO3 碳酸钾 g 克
K3PO4 磷酸钾 mg 毫克
KOH 氢氧化钾 mol 摩尔
LiOH·H2O 一水合氢氧化锂 mmol 毫摩尔
CuI 碘化亚铜 L 升
HCl 氯化氢 mL 毫升
Me3SiCl 三甲基氯硅烷 TLC 薄层色谱法
PTSA 对甲苯磺酸 HPLC 高效液相色谱法
MeC(OEt)3 原乙酸三乙酯 equiv equivalent的缩写，化学当量
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
下列反应方案描述了制备本发明所述式(I)和式(II)所示化合物的步骤。
式(I)和式(II)所示化合物可以通过上述合成方法制备得到：3,4-二氟硝基苯与二己胺在碱3(如氢氧化锂、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶等)的作用下反应得到式(VII)所示的4-取代的硝基苯化合物，再在还原试剂(例如，金属催化剂和酸性试剂的组合(如Zn/NH4Cl、Fe/HCl等)或含硫还原试剂(如，Na2S2或其水合物、Na2S或其水合物、或Na2S(或其水合物)和S的混合物)等)的作用下反应得到相应的式(VI)所示的苯胺化合物，然后与适合的试剂(如，HCl或其溶液、Me3SiCl或SOCl2等)反应，得到式(V)所示化合物。式(V)所示化合物与双乙烯酮或乙酰乙酸酯在碱2(如，三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或者所述碱的任意组合)的存在下反应得到式(IV)所示化合物，式(IV)所示化合物先与氨的醇溶液或铵盐化合物反应得到式(III)所示化合物，然后式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯反应得到式(II)所示的嘧啶酮化合物。式(II)所示化合物可以直接与HCl或其溶液反应得到式(I)所示的盐酸盐化合物，也可以先经酸化(如，与对甲苯磺酸或其水合物等反应)再碱化(如加入氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化锂等)的纯化过程后，再与HCl或其溶液反应得到式(I)所示的盐酸盐化合物。
具体实施方法
本发明实施例公开了制备式(I)或式(II)所示的嘧啶酮化合物的方法。本领域技术人员可以借鉴本发明内容，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例
实施例1 2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺的合成
方法一：
示例1-4：
将3,4-二氟硝基苯(4.77g,30mmol)，二正己胺(5.84g,31.5mmol)，碱(60mmol)和碘化亚铜(0.285g,1.5mmol)加入溶剂(50mL)中，加热反应过夜。反应完毕，取样送检HPLC，冷却至室温，过滤，将滤液蒸干，得黄色液体。示例1-4的反应温度、所使用的溶剂和碱以及实验结果如表A所示。
表A
示例 溶剂 反应温度 碱 产物含量
示例1 乙腈 82℃ 碳酸钾 92.63％
示例2 乙腈 82℃ 磷酸钾 92.80％
示例3 乙腈 90℃ 一水合氢氧化锂 97.48％
示例4 N,N-二甲基甲酰胺 90℃ 磷酸钾 92.73％
示例5 乙腈 90℃ 氢氧化钾 72.65％
示例6 N,N-二甲基甲酰胺 90℃ 氢氧化钾 55.60％
方法二：
向1000mL单口瓶中依次加入一水合氢氧化锂(28.00g,667.3mmol)，3,4-二氟硝基苯50.00g,314.3mmol)，二正己胺(70.00g,377.7mmol)和乙腈(400.0g)，反应液在氮气保护下加热至80℃回流反应。反应结束，冷却至25℃左右，保温搅拌2小时，抽滤，滤液减压蒸馏，浓缩液溶解于乙酸乙酯(400.0g)中，搅拌至溶解均匀，用饱和氯化铵水溶液(400mL)和水(400mL×2)洗涤。有机层减压蒸馏，得黄色液体，未经进一步处理直接用于下一步反应。
实施例2 2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺的合成
方法一：
示例1-3：
在100mL圆底烧瓶中加入水(10mL)和浓盐酸(2.0mL)，一次性加入铁粉(3.35g,60.0mmol)，搅拌下加热至65℃活化铁粉50分钟，然后倾去水层，将2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)溶于溶剂的溶液加入上述铁粉中，用盐酸调pH 2，加热反应过夜，反应毕，将混合物冷却至室温并用三乙胺调节溶液至碱性，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(80mL×2)，无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得棕色液体。示例1-3中铁粉的活化条件、反应的溶剂、反应温度和实验结果如表B所示。
表B
方法二：
在100mL圆底烧瓶中加入水(10mL)和浓盐酸(2.0mL)，一次性加入铁粉(1.96g,35.0mmol)，搅拌下加热至100℃活化铁粉1小时，然后倾去水层，将2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)溶于乙醇(30mL)的溶液和氯化铵(5.35g,100mmol)加入上述铁粉中，用盐酸调pH 2，加热至100℃反应过夜，反应毕，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(80mL×2)，无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得棕色液体(2.80g,95.2％)。
方法三：
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)和乙醇(30mL)，室温搅拌下，分批加入二水合氯化亚锡(9.026g,40.0mmol)，加毕，加热至85℃反应4.5小时，反应毕，冷却至室温，减压蒸去溶剂，向剩余物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH 7，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得棕色液体(2.74g,93.2％)。
方法四：
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)和乙酸乙酯(30mL)，室温搅拌下，分批加入二水合氯化亚锡(9.026g,40.0mmol)，加毕，向反应液中滴加入浓盐酸(2.5mL,30mmol)，加热至75℃反应过夜，反应毕，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH 7，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得棕色液体(2.83g,96.3％)。
方法五：
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.24g,10.0mmol)和乙醇(25mL)，室温搅拌下，室温搅拌下加入九水合硫化钠(3.60g,15.0mmol)溶解于水(20mL)中的溶液，加毕，加热至100℃反应13小时。反应毕，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH7，过滤，滤液减压蒸去溶剂，向剩余物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得棕色液体(2.88g,98.0％)。
方法六：
示例1：
在100mL单口瓶中，加入九水合硫化钠(18.5g,77.0mmol)、硫(2.48g,77.4mmol)和H2O(10mL)，加热至80℃，反应至固体完全溶解后降温至40℃，向反应体系中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(5.00g,15.0mmol)的乙醇(30mL)溶液，继续加热至80℃反应5小时。冷却至室温，减压蒸去有机溶剂，向剩余物加入乙酸乙酯(20mL)，搅拌10分钟后静置分层，有机相用水(20mL)洗涤后，减压蒸干溶剂，得黄色油状物(4.25g,93.73％)。
示例2：
向2000mL单口瓶依次加入水(204g)，九水合硫化钠(377.00g,1550mmol)和硫磺粉(51.00g,1590.5mmol)，升温至80℃搅拌至固体完全溶解。降温至45℃，反应体系置换氮气后保持氮气保护。向反应液滴加入按照实施例1方法二制备得到的2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(102.0g,314.4mmol)溶解于乙醇(360g)的溶液。滴加完毕，升温至80℃反应。HPLC检测，反应结束，冷却至室温，减压蒸出乙醇，向浓缩液中加入乙酸乙酯(500g)，搅拌至完全溶解，静置后分出水层，有机层用水(500mL×2)洗涤，再用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，所得溶液直接用于下一步反应。
方法七：
示例1-2：
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-N,N-二己基-4-硝基苯胺(3.00g,9.25mmol)和溶剂(25mL)，室温搅拌下，加入锌粉(6.05g,92.4mmol)和氯化铵(4.95g,92.4mmol)，继续室温搅拌反应，TLC监控反应已经完成，经后处理后，得棕色液体。示例1-2的反应溶剂、反应时间和后处理方法以及实验结果如表C所示。
表C
实施例3 2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐的合成
方法一：
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺(2.72g,9.24mmol)和乙酸乙酯(20mL)，室温搅拌下加入甲醇(1.5mL,37mmol)，逐滴滴加三甲基氯硅烷(3.1g,28mmol)。滴毕，室温搅拌过夜，抽滤，得类白色固体(2.74g,80.7％)。
方法二：
在100mL单口瓶中，加入2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺(5.00g,17.0mmol)和乙酸乙酯(40g)，室温搅拌下缓慢滴加入盐酸(3.91mL,39.1mmol)，室温反应5小时后，抽滤，滤饼置于乙酸乙酯(25g)中打浆，抽滤后置于真空烘箱50℃烘干，得类白色固体(4.92g,79.0％)。
方法三：
向存有按照实施例2方法六示例2方法制备得到的2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺乙酸乙酯溶液的1000mL单口瓶中加入无水乙醇(36.1g,784mmol)，反应体系置换氮气后保持氮气保护，向反应液中滴加三甲基氯硅烷(85.7g,781mmol)。滴毕，保持室温反应，TLC检测原料点消失，反应结束。抽滤，用乙酸乙酯(200g)淋洗滤饼，随后将滤饼加入乙酸乙酯(200g)中室温打浆5小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(200g)淋洗，湿品于60℃左右干燥8小时，得淡黄色固体(115.5g，92.6％)。
实施例4N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁酰胺的合成
方法一：
将2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐(1.5g,5.1mmol)和双乙烯酮(640mg,7.6mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌下，向反应液滴加入三乙胺(1.10g,11mmol)。滴毕，加热至42℃回流反应12小时。反应毕，加水(30mL)淬灭反应，分出水相，有机相减压蒸干，得黑色油状物(1.80g,93.4％)。
方法二：
将2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐(30.00g,81.65mmol)和双乙烯酮(6.87g,81.7mmol)加入二氯甲烷(200mL)中，冰浴冷却下，向反应液滴加入三乙胺(26mL,187.8mmol)，滴加过程保持温度≤5℃，滴毕，冰浴反应1.5小时。反应毕，反应液用水(200mL×2)和饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相减压蒸干，得黑色油状物(30.00g,97.1％)。
方法三：
示例1-4：
将2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐加入溶剂中，室温搅拌下，向上述混合液滴加入碱；然后向反应液滴加双乙烯酮，滴加过程控制反应液温度(小于所用溶剂的沸点)。滴毕，体系温度自然升温至回流反应，再自然降温至室温继续反应。反应毕，取样送检HPLC，加水淬灭反应，分出水相，有机相减压蒸干，得黑色油状物。示例1-4的具体反应条件和实验结果如表D所示。
表D
方法四：
将2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐(2.03g,5.53mmol)加入甲苯(20g)中，室温搅拌下，加入碳酸钠(1.33g,12.5mmol)的水(15.0g)溶液，保持室温搅拌至固体完全溶解，静置分层，分出水层，有机层用水(50mL×2)洗涤，向有机层加入乙酰乙酸甲酯(1.00g,8.61mmol)和DIPEA(0.20g,1.5mmol)，氮气保护下加热至105℃反应24小时。反应液冷却至室温，用水(50mL)洗涤，减压蒸干溶剂，得棕色油状物(1.97g,94.2％)。
方法五：
将2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐(3.00g,8.17mmol)加入甲苯(30g)中，室温搅拌下，加入碳酸钠(1.95g,18.4mmol)溶解于水(20.0g)的溶液，保持室温搅拌至固体完全溶解，静置分层，分出水层，有机层用水(50mL×2)洗涤，向有机层加入乙酰乙酸叔丁酯(3.97g,24.6mmol)和DIPEA(0.32g,2.5mmol)，氮气保护下加热至105℃反应16小时。反应液冷却至室温，用水(50mL)洗涤，减压蒸干溶剂，得棕色油状物(3.06g,99.0％)。
方法六：
示例1-7：
将2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐加入甲苯(10g/g)中，室温搅拌下，加入碳酸钠(0.65g/g)的水(6.5g/g)溶液，保持室温搅拌至固体完全溶解，静置分层，分出水层，有机层用水(20g/g×2)洗涤，向有机层加入乙酰乙酸叔丁酯(1.30g/g)和碱(0.10g/g)，氮气保护下加热至一定温度反应。反应结束，反应液冷却至室温，用水(20g/g)洗涤，减压蒸干溶剂，得棕色油状物。示例1-7中所述各用量均为相对于2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐的比例，即，以2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐的用量为基准进行计算的。示例1-7的反应温度、反应时间和所使用的碱以及实验结果如表E所示。
表E
示例 碱 反应温度 反应时间 产率
示例1 三乙胺 105℃ 4小时 96.96％
示例2 吡啶 105℃ 4小时 96.98％
示例3 DIPEA 105℃ 4小时 97.63％
示例4 甲基吗啉 105℃ 4小时 96.72％
示例5 N/A<sup>*1</sup> 105℃ 4小时 99.3％
示例6<sup>*2</sup> N/A 110℃ 1小时 98.5％
示例7<sup>*2</sup> N/A 105℃ 2小时 97.1％
注：*1、“N/A”表示该示例中未加入碱；*2、示例6和示例7中使用的乙酰乙酸叔丁酯相对于2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐的比例分别为：1.75g/g和0.66g/g。
示例8：
向1000mL单口瓶中加入甲苯(500g)和按照实施例3方法三制备得到的2-氟-N1,N1-二己基苯-1,4-二胺盐酸盐(50.00g,136.1mmol)，搅拌15分钟后，向混悬液滴加碳酸钠(30.0g)水溶液。滴加完毕，继续搅拌，直至固体完全溶解，关闭搅拌，静置，分出下层水层，有机层用水(500mL×2)洗涤后，向有机层加入乙酰乙酸叔丁酯(32.5g)，反应体系置换氮气后，氮气保护下搅拌30分钟，然后升温至105℃回流反应。HPLC检测，反应结束，冷却至室温，反应液用水(500mL×2)洗涤后，减压蒸除溶剂，得淡棕色液体，未经进一步处理直接用于下一步反应。
实施例5(Z)-3-氨基-N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)丁-2-烯酰胺
方法一：
示例1-5：
将N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁酰胺(500mg,1.39mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入7mol/L的氨的甲醇溶液，在一定温度下反应。反应毕，取样送检HPLC，反应液减压浓缩至干，得棕黑色液体。示例1-5的反应温度、反应时间和氨的甲醇溶液的用量以及实验结果如表F所示。
表F
示例 氨的甲醇溶液 反应温度 反应时间 产物比例
示例1 2.0equiv 20℃ 21小时 91.4％
示例2 3.0equiv 20℃ 21小时 92.5％
示例3 4.0equiv 20℃ 21小时 94.9％
示例4 4.0equiv 40℃ 6小时 94.2％
示例5 4.0equiv 65℃ 6小时 93.6％
方法二：
示例1-2：
在100mL单口瓶中，加入乙醇，N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁酰胺(4.99g,13.2mmol)、乙酸铵(8.16g,106mmol)和碳酸钠，25℃下搅拌反应。HPLC监测反应结束，浓缩反应液，剩余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机层减压蒸去溶剂，得棕色油状物。示例1-2的乙醇和碳酸钠的用量、反应时间以及实验结果如表G所示。
表G
注：N/A表示该示例的反应中未加入碳酸钠。
方法三：
示例1-2：
在100mL单口瓶中，加入乙醇(15g)，N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁酰胺(3.00g,7.93mmol)和碳酸氢铵(0.96g,12.0mmol)，在一定温度下反应。HPLC监测反应结束，抽滤，滤液减压蒸去溶剂，得黑色油状物。示例1-2中的反应温度和反应时间以及实验结果如表H所示。
表H
示例 反应温度 反应时间 产率
示例1 25℃ 13小时 100％
示例2 40℃ 3小时 98.6％
示例3：
向存有按照实施例4方法六示例8方法制备得到的N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-3-氧代丁酰胺(51.5g,136mmol)的1000mL单口瓶中加入无水乙醇(300.0g)，搅拌至澄清。向反应液加入碳酸氢铵(22.0g,276mmol)，反应体系置换氮气后，氮气保护下升温至40℃反应。HPLC检测，反应结束，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸干，得淡棕色液体，未经进一步处理直接用于下一步反应。
实施例6 3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成
6-1)标题化合物的制备
示例1-7：
将(Z)-3-氨基-N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)丁-2-烯酰胺加入指定量的原乙酸三乙酯，搅拌下加热至指定温度反应。反应完毕，取样送检HPLC，反应液减压蒸去溶剂，得黑色液体。示例1-7的具体反应条件和实验结果如表I所示。
表I
示例8：
向存有按照实施例5方法三示例3方法制备得到的(Z)-3-氨基-N-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)丁-2-烯酰胺(51.4 g,136 mmol)的1000 mL单口瓶中加入原乙酸三乙酯(66.3 g,409mmol)，反应体系置换氮气后，氮气保护下升温至120℃反应，分馏出低沸点副产物。HPLC检测，反应结束，减压蒸出溶剂，得黑色液体，未经进一步处理直接用于下一步反应。
6-2)标题化合物的纯化
步骤1)3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮对甲苯磺酸盐 的合成
示例1-1至示例1-16：
将按照6-1)方法制备得到的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.80 g,2.0 mmol)溶解于指定溶剂(5 mL)中，将一水合对甲苯磺酸(0.76 g,4.0mmol)加入上述溶液中，室温搅拌24小时后，抽滤，得黄色固体。示例1-1至1-16中的溶剂和实验结果如表J所示。
表J
示例 溶剂 产率 产物纯度
示例1-1 甲苯 80.43％ 97.93％
示例1-2 1-丙醇 75.03％ 98.81％
示例1-3 正丁醇 71.10％ 98.25％
示例1-4 叔丁醇 83.57％ 96.85％
示例1-5 乙酸乙酯 87.14％ 97.87％
示例1-6 丙醇 86.44％ 98.99％
示例1-7 异丁醇 80.95％ 98.39％
示例1-8 异戊醇 74.94％ 98.20％
示例1-9 乙酸正丙酯 84.87％ 98.57％
示例1-10 乙酸异丙酯 86.62％ 95.97％
示例1-11 4-甲基-2-戊酮 79.56％ 97.79％
示例1-12 邻苯二甲酸二甲酯 76.16％ 95.31％
示例1-13 甲基丙烯酸甲酯 84.35％ 97.27％
示例1-14 1,4-二氧六环 82.78％ 96.92％
示例1-15 甲酸乙酯 84.00％ 98.47％
示例1-16 二甲苯 82.17％ 93.42％
示例2：
将按照6-1)方法制备得到的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(660g,1.45mol)溶解于异丙醇(4.4L)中，将一水合对甲苯磺酸(558g,2.93mol)溶解于异丙醇(2.2L)的溶液滴加入上述溶液中，滴毕，加热至82℃回流反应10小时，抽滤，滤饼用异丙醇(660mL)和乙酸乙酯(660mL)的混合溶剂淋洗，得微黄色固体(808g,74.6％)，产物纯度98.96％。
步骤2)3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮对甲苯磺酸盐 的水解
示例1：
将3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮对甲苯磺酸盐(5.02kg,6.72mol)和碳酸钾(3.00kg,21.71mol)加入乙腈(20L)中，加热至82℃回流反应24小时，冷却至30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5L)淋洗，将滤液减压蒸干，得到纯化的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮，为淡黄色液体，HPLC检测产品纯度为98.82％。
示例2：
将3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮对甲苯磺酸盐(3.30kg,4.12mol)和碳酸钠(1.20kg,8.68mol)加入乙醇(16L)中，室温反应5.5小时，过滤，滤饼用二氯甲烷(3L)淋洗，将滤液减压蒸干，剩余物溶解于二氯甲烷(15L)中，用水(8L)和饱和食盐水(8L)洗涤，减压蒸干溶剂，得到纯化的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮，为淡黄色液体，HPLC检测产品纯度为99.43％。
示例3：
将3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮对甲苯磺酸盐(2.17kg,2.90mol)和碳酸钠(0.71kg,5.14mol)加入乙醇(17L)中，加热至77℃回流反应4小时，冷却至30℃，过滤，滤饼用二氯甲烷(5L)淋洗，将滤液减压蒸干，剩余物溶解于二氯甲烷(10L)中，用水(10L)和饱和食盐水(5L)洗涤，减压蒸干溶剂，得到纯化的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮，为淡黄色液体，HPLC检测产品纯度为99.49％。
实施例7 3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐的合成
方法一：
将3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(5.00g,12.3mmol,纯度：98.63％)溶解于异丙醇(25mL)中，室温搅拌下，滴加入盐酸(1.50g,13.0mmol)，室温搅拌4小时后，加热至回流过夜，冷却至室温搅拌3小时后，抽滤，滤饼置于真空烘箱60℃干燥，得类白色固体(5.02g,93.3％,纯度：97.12％)。
方法二：
向存有按照实施例6中6-1)的示例8方法制备得到的3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(54.70g,98.30mmol)的250mL单口瓶中加入乙酸乙酯(100.0g)，搅拌至完全溶解，反应体系置换氮气后保持氮气保护。室温下滴加入浓盐酸(11.9g)，滴毕，升温至80℃，分馏出水分，混合物回流反应5小时。冷却至20℃左右，保温搅拌12小时后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(35.0g)淋洗。产品于60℃左右干燥，得类白色固体(43.06g,61.5％,纯度：99.0％)。
方法三：
示例1-3：
将3-(4-(二己基氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮溶解于溶剂中，室温搅拌下，向上述溶液中滴加入盐酸或盐酸溶液，在一定温度下反应，过滤，滤饼真空干燥，得类白色固体。示例1-3的反应条件和实验结果如表K所示。
表K
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (33)

1.一种制备式(II)所示化合物的方法，其包括：式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯反应，得到式(II)所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在80℃-140℃下进行；优选地，所述反应在80℃-120℃下进行；优选地，所述反应在120℃下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍～4.0倍；优选地，所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍、2.5倍、3.0倍、3.5倍或4.0倍。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其中，所得的式(II)所示化合物可以通过如下方法进一步纯化：
步骤A)在溶剂1中，所得的式(II)所示化合物与对甲苯磺酸或对甲苯磺酸的水合物反应生成式(II-a)所示的化合物；
步骤B)在溶剂2中，步骤A)所得的式(II-a)所示化合物在碱1的作用下反应得到纯化的式(II)所示化合物；
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述溶剂1为二氯甲烷、乙腈、甲苯、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、异丁醇、异戊醇、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、邻苯二甲酸二甲酯、甲基丙烯酸甲酯、1,4-二氧六环、甲酸乙酯、二甲苯、水或它们的任意组合。
6.根据权利要求4-5任意一项所述的方法，其中，所述步骤A)的反应在室温或加热条件下进行；优选地，所述步骤A)的反应在25℃-82℃下进行；优选地，所述步骤A)的反应在室温或82℃下进行。
7.根据权利要求4-6任意一项所述的方法，其中，所述溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或它们的任意组合。
8.根据权利要求4-7任意一项所述的方法，其中，所述碱1为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。
9.根据权利要求4-8任意一项所述的方法，其中，所述步骤B)的反应在室温或加热条件下进行；优选地，所述步骤B)的反应在25℃-82℃下进行；优选地，所述步骤B)的反应在室温或在77℃下或在82℃下进行。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的方法，其进一步包含式(III)所示化合物的制备方法：式(IV)所示化合物在溶剂5中与氨的醇溶液或铵盐化合物反应得到式(III)所示的化合物；
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述溶剂5为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合。
12.根据权利要求10-11任意一项所述的方法，其中，所述反应在20℃-65℃下进行；优选地，所述反应在20℃-40℃下进行；优选地，所述反应在室温下进行；优选地，所述反应在20℃、25℃、40℃或65℃下进行。
13.根据权利要求10-12任意一项所述的方法，其中，所述的氨的醇溶液为氨的甲醇溶液；所述的铵盐化合物为氯化铵、溴化铵、乙酸铵、甲酸铵或碳酸氢铵。
14.根据权利要求10-13任意一项所述的方法，其中，所述式(IV)化合物与铵盐化合物的反应可以在碱a的作用下进行；所述碱a为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。
15.根据权利要求10-14任意一项所述的方法，其中，所述氨的甲醇溶液中氨的物质的量为式(IV)所示化合物的物质的量的2.0-4.0倍；优选地，所述氨的甲醇溶液中氨的物质的量为式(IV)所示化合物的物质的量的2.0倍、3.0倍或4.0倍。
16.根据权利要求10-15任意一项所述的方法，其进一步包含式(IV)所示化合物的制备方法：在溶剂6中，式(V)所示化合物与双乙烯酮或乙酰乙酸酯反应，得到式(IV)所示化合物，
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述的溶剂6为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、水或它们的任意组合。
18.根据权利要求16-17任意一项所述的方法，其中，所述反应在碱2的存在下进行，所述碱2为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。
19.根据权利要求16-18任意一项所述的方法，其中，所述反应在0℃-110℃下进行。
20.根据权利要求16-19任意一项所述的方法，其中，所述式(V)所示化合物与双乙烯酮的反应是在0℃-42℃下、或在0℃下、或在室温下、或在42℃下进行；
所述式(V)所示化合物与乙酰乙酸酯的反应是在加热条件下进行的，所述加热条件是指加热至105℃-110℃、或加热至105℃、或加热至110℃。
21.根据权利要求16-20任意一项所述的方法，其中，所述双乙烯酮的物质的量为式(V)所示化合物的物质的量的1.0-2.0倍；优选地，所述双乙烯酮的物质的量为式(V)所示化合物的物质的量的1.0倍、1.2倍、1.5倍或2.0倍。
22.根据权利要求16-21任意一项所述的方法，其中，所述的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或乙酰乙酸叔丁酯。
23.根据权利要求16-22任意一项所述的方法，其进一步包含式(V)所示化合物的制备方法：在溶剂7中，式(VI)所示化合物与合适的试剂反应得到式(V)所示的化合物，
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述的溶剂7为乙酸乙酯、丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷或其组合；
所述合适的试剂为氯化氢或氯化氢溶液、Me3SiCl或SOCl2；
所述反应在室温下反应。
25.根据权利要求23-24任意一项所述的方法，其进一步包含式(VI)所示化合物的制备方法，
其中，所述式(VI)的制备方法包括如下步骤：
步骤i)在溶剂8中，3,4-二氟硝基苯与二己胺在碱3的作用下反应，得到式(VII)所示化合物；
其中，所述反应在80℃-90℃下进行；优选地，所述反应在82℃-90℃下进行；优选地，所述反应在80℃下进行；
所述溶剂8为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、乙醇或它们的任意组合；
所述碱3为氢氧化锂或其水合物、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或它们的任意组合；
步骤ii)在溶剂9中，式(VII)所示化合物在还原试剂作用下发生反应，得到式(VI)所示化合物；
其中，所述反应在室温或65℃-100℃下进行；
所述溶剂9为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、水或它们的任意组合；
所述的还原试剂为Zn、Fe、SnCl2或其水合物、Na2S或其水合物、Na2S或其水合物和S的混合物、Na2S2或其水合物、PtO2或雷尼镍。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述步骤i)的反应进一步在碘化亚铜的存在下进行；所述步骤ii)的反应进一步在酸性试剂的作用下进行，所述酸性试剂为HCl、AcOH或NH4Cl。
27.一种制备式(II)所示化合物的方法，
其包括如下步骤：
步骤I)：在溶剂8中，3,4-二氟硝基苯与二己胺在碱3的作用下、在80℃下反应，得到式(VII)所示化合物；
其中，所述溶剂8为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、异丙醇、乙醇或它们的任意组合；所述碱3为氢氧化锂或其水合物、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的任意组合；
步骤II)：在溶剂9中，式(VII)所示化合物在还原试剂作用下、在80℃下发生反应，得到式(VI)所示化合物；
其中，所述溶剂9为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合；所述的还原试剂为Na2S或其水合物、Na2S或其水合物和S的混合物；
步骤III)：在溶剂7中，式(VI)所示化合物与合适的试剂在室温下反应得到式(V)所示的化合物；
其中，所述的溶剂7为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其组合；
所述合适的试剂为氯化氢、氯化氢溶液或Me3SiCl；
步骤IV)：在溶剂6中，式(V)所示化合物与乙酰乙酸酯在105℃-110℃下反应，得到式(IV)所示化合物；
其中，所述的溶剂6为甲苯、水或它们的任意组合；所述的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或乙酰乙酸叔丁酯；
步骤V)：式(IV)所示化合物在溶剂5中与铵盐化合物在25℃-40℃下反应得到式(III)所示的化合物；
其中，所述溶剂5为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合；所述的铵盐化合物为氯化铵、溴化铵、乙酸铵、甲酸铵或碳酸氢铵；
步骤VI)：式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯在80℃-140℃下或在120℃下反应，得到式(II)所示化合物；
其中，所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍～4.0倍。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，
所述步骤IV)的反应可以在碱2的存在下进行，所述碱2为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合；
所述步骤V)的反应可以在碱a的作用下进行；所述碱a为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。
29.一种制备式(II)所示化合物的方法，
其中，所述方法包括如下步骤：
步骤Ia)：在溶剂8中，3,4-二氟硝基苯与二己胺在碱3的作用下、在80℃下反应，得到式(VII)所示化合物；
其中，所述溶剂8为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、异丙醇、乙醇或它们的任意组合；所述碱3为氢氧化锂或其水合物、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的任意组合；
步骤IIa)：在溶剂9中，式(VII)所示化合物在还原试剂作用下、在80℃下发生反应，得到式(VI)所示化合物；
其中，所述溶剂9为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合；所述的还原试剂为Zn、Fe、Na2S或其水合物、Na2S或其水合物和S的混合物；
步骤IIIa)：在溶剂7中，式(VI)所示化合物与合适的试剂在室温下反应得到式(V)所示的化合物；
其中，所述的溶剂7为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其组合；
所述合适的试剂为氯化氢、氯化氢溶液或Me3SiCl；
步骤IVa)：在溶剂6中，式(V)所示化合物与双乙烯酮在室温下在碱2的作用下反应，得到式(IV)所示化合物；
其中，所述的溶剂6为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、水或它们的任意组合；所述碱2为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
步骤Va)：式(IV)所示化合物在溶剂5中与氨的醇溶液在40℃-65℃下反应得到式(III)所示的化合物；
其中，所述溶剂5为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合；所述的氨的醇溶液为氨的甲醇溶液；所述氨的甲醇溶液中氨的物质的量为式(IV)所示化合物的物质的量的2.0-4.0倍；
步骤VIa)：式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯在80℃-140℃下或在120℃下反应，得到式(II)所示化合物；
其中，所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍～4.0倍。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述步骤Ia)的反应进一步在碘化亚铜的存在下进行；所述步骤IIa)的反应进一步在酸性试剂的作用下进行，所述酸性试剂为HCl、AcOH或NH4Cl。
31.式(V)所示化合物，
32.一种制备式(I)所示的化合物的方法，其包括如下步骤：
在溶剂3中，式(II)所示化合物与氯化氢或氯化氢溶液反应得到式(I)所示化合物，
其中，所述式(II)所示化合物是通过权利要求1～30任一项所述的方法制备的。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述的溶剂3为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水或它们的任意组合；
任选地，所述氯化氢溶液为氯化氢水溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液或氯化氢异丙醇溶液；
任选地，所述反应在室温或加热条件下进行；优选地，所述加热条件是指加热至溶剂回流、或加热至80℃。
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