CN104447548B

CN104447548B - 合成取代的异喹啉的方法

Info

Publication number: CN104447548B
Application number: CN201410655091.2A
Authority: CN
Inventors: S.A.施普林菲尔德; W.W.杜布勒代; F.布诺; M.A.库图里耶; Y.利尔; D.法夫罗; K.莱韦斯克; P.S.曼尚; M.弗里泽; A.J.科库扎; H.金; S.李; C.金; S.杨; E.崔
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-09-04
Filing date: 2009-08-27
Publication date: 2017-10-24
Anticipated expiration: 2029-08-27
Also published as: KR101680000B1; WO2010027889A3; US20100056792A1; EP3037416A1; TW201014827A; AR073278A1; US20120220774A1; KR20160005792A; JP2012515711A; US20130123503A1; JP2014159459A; EP2326624B1; US8877929B2; US8357806B2; US8207341B2; JP5656838B2; CN104447548A; CN102143950A; KR101648595B1; TWI441811B

Abstract

本公开一般涉及一种合成任选取代的1‑氯‑4‑甲氧基异喹啉的方法。本公开也涉及用于该方法的中间体。

Description

合成取代的异喹啉的方法

本申请是申请日2009年8月27日、申请号200980134995.8、发明名称“合成取代的异喹啉的方法”的中国专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参照

本申请要求于2008年9月4日提交的美国临时申请系列号61/094,088的权益。

技术领域

本公开一般涉及一种合成任选取代的1-氯-4-甲氧基异喹啉的方法。本公开也涉及在该方法中有用的中间体。

背景技术

C型肝炎病毒(HCV)为主要的人类病原体，全世界估计有一亿七千万人(约为被人类免疫缺陷病毒1型感染数的五倍)受到感染。大部分这样的HCV感染个体发展成严重的进行性肝病(包括肝硬化及肝细胞癌)。

目前，最有效的HCV治疗采用合并α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)，在40％患者中产生了持续功效。最近临床结果证明作为单一疗法，聚乙二醇化α-干扰素比未改性的α-干扰素优越。然而，即使采用包括聚乙二醇化α-干扰素及利巴韦林的联合的实验性治疗方案，大部分患者无法持续减少病毒负荷。因此，有开发有效治疗HCV感染的疗法的明确且尚未满足的需求。

化合物(II)为制备化合物(III)的中间体，其已证明具有抗C型肝炎活性。

就大规模生产的目的而言，需要高产率地合成化合物(II)及有关类似物的，该合成为既有效且具经济效益。

发明内容

在第一个方面，本公开提供一种制备式(I)化合物的方法：

该方法包括：

(a)在甲醇及高价(hypervalent)碘氧化剂存在下，用无水酸处理式(A)化合物；

其中

n为0、1、2、3或4；和

各R¹独立地选自烷氧基、烷基、氨基、芳基、氰基、卤代、卤代烷氧基、巯基和硝基；和

(b)用氯化剂处理步骤(a)的化合物。

在第一个方面的第一个实施方案中，n为1；和R¹为卤代。

在第一个方面的第二个实施方案中，步骤(a)的酸为甲磺酸。

在第三个实施方案中，高价碘氧化剂选自苯基碘二乙酸盐(phenyl iodinediacetate)、双(4-甲苯磺酸根合(methylbenzenesulfonato)-KO)苯基碘、双(2，2-二甲基丙酸根合-KO)苯基碘、苯基双(三氯乙酸根合-O)碘、双(苯甲酸根合-KO)苯基碘、苯基双(2，2，2，-三氟乙酸根合-KO)碘和二氯碘苯。在第四个实施方案中，高价碘氧化剂为苯基碘二乙酸盐。

在第一个方面的第五个实施方案中，步骤(b)的氯化剂选自POCl₃及PCl₅。在第六个实施方案中，所述氯化剂为POCl₃。

在第一个方面的第七个实施方案中，该方法还包括一种制备式(A)化合物的方法：

该方法包括：

(a)用草酰氯和氢氧化铵处理式(B)化合物；

(b)用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇处理步骤(a)的产物；和

(c)用碱处理步骤(b)的产物。

在第八个实施方案中，n为1；和R1为卤代。

在第九个实施方案中，步骤(c)的碱选自叔丁醇钾、叔戊醇钾(potassium tert-amylate)和六甲基二甲硅烷基氨化钾(potassium hexamethyldisilazide)。在第八个实施方案中，该碱为叔戊醇钾。

在第一个方面的第十个实施方案中，制备化合物(A)的方法为连续法。

在第二个方面，本公开提供一种制备式(I)化合物的方法：

其中

n为0、1、2、3或4；和

各R¹独立地选自烷氧基、烷基、氨基、芳基、氰基、卤代、卤代烷氧基、巯基和硝基；

该方法包括：

(a)在钯催化系统存在下，用正丁基乙烯醚处理式(C)化合物；

(b)在水存在下，用强酸处理步骤(a)的产物；

(c)用溴化剂处理步骤(b)的产物以提供式(D)化合物

(d)在相转移催化剂存在下，用二甲酰胺(diformylamide)处理式(D)化合物，然后用甲醇处理所得混合物以提供式(E)化合物

(e)使式(E)化合物经受甲氧基化或甲基化条件以形成式(F)化合物

(f)用氯化剂处理式(F)化合物。

在第二个方面的第一个实施方案中，(a)的钯催化系统选自具有三-邻-甲苯基膦和二异丙基乙胺的乙酸钯和具有三苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯。在第二个实施方案中，钯催化系统为具有三-邻-甲苯基膦和二异丙基乙胺的乙酸钯。

在第二个方面的第三个实施方案中，步骤(b)中的强酸为H₃PO₄。

在第二个方面的第四个实施方案中，步骤(c)中的溴化剂选自溴和N-溴代琥珀酰亚胺。在第五个实施方案中，所述溴化剂为溴。

在第二个方面的第六个实施方案中，步骤(d)中的相转移催化剂为四丁基溴化铵。

在第二个方面的第七个实施方案中，使步骤(e)中的式(E)化合物经受甲基化条件。在第八个实施方案中，该甲基化条件包括在碱存在下，用硫酸二甲酯处理式(E)化合物。

在第二个方面的第九个实施方案中，使步骤(e)中的式(E)化合物经受甲氧基化条件。在第十个实施方案中，甲氧基化条件包括用在二氧六环中的盐酸的甲醇溶液(methanolic hydrochloric acid)处理式(E)化合物。在第十一个实施方案中，甲氧基化条件包括用在甲醇中的甲磺酸处理式(E)化合物。

在第二个方面的第十二个实施方案中，步骤(f)的氯化剂选自POCl₃和PCl₅。在第十三个实施方案中，所述氯化剂为POCl₃。

在第二个方面的第十四个实施方案中，n为1；和R¹为卤代。

在第三个方面，本公开提供一种制备式(F)化合物的方法：

该方法包括：

(a)在R³XH和高价碘氧化剂存在下，

其中

X选自S、O和NR⁴；

R³选自烷基、芳基和芳烷基；和

R⁴选自氢和烷基。

用无水酸处理式(A)化合物：

其中

n为0、1、2、3或4；和

在第一个方面的第一个实施方案中，高价碘氧化剂选自苯基碘二乙酸盐、双(4-甲苯磺酸根合-KO)苯基碘、双(2，2-二甲基丙酸根合-KO)苯基碘、苯基双(三氯乙酸根合-O)碘、双(苯甲酸根合-KO)苯基碘、苯基双(2，2，2，-三氟乙酸根合-KO)碘和二氯碘苯。在第二个实施方案中，高价碘氧化剂为苯基碘二乙酸盐。

在第一个方面的第三个实施方案中

n为1；

R¹为卤代；和

R²为烷氧基，其中烷氧基为甲氧基。

本公开的其它实施方案可包括本文中公开的两或更多个实施方案和/或方面的适当组合。

根据以下提供的描述，本公开的其它实施方案和方面将变得显而易见。

本公开的化合物也作为互变异构体；因此本公开也涵盖所有互变异构形式。

如在本申请中所用的，下列术语具有指明的意义：

如本文中所用的术语“酸”指在反应过程中能够贡献质子的试剂。酸的实例包括强酸诸如H₂SO₄、H₃PO₄、HNO₃和HCl，及弱酸诸如乙酸和苯甲酸。

如本文中所用的术语“烷氧基”指通过氧原子连接于母体分子部分的烷基。

如本文中所用的术语“烷基”指自包含一至六个碳原子的直链或分支链饱和烃衍生的基团。

如本文中所用的术语“氨基”指-NH₂。

如本文中所用的术语“芳基”指苯基，或其中一或两个环为苯基的二环稠环系统。二环稠环系统由稠合至四员至六员芳香族或非芳香族碳环的苯基组成。本公开的芳基可通过所述基团中的任何可取代的碳原子连接于母体分子部分。芳基的典型实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。

如本文中所用的术语“芳烷基”指由一个、两个或三个芳基所取代的烷基。

如本文中所用的术语“碱”指在反应过程中能接受质子而在反应中不充当亲核试剂的试剂。碱的实例包括醇盐诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠；二甲硅烷基酰胺诸如六甲基二甲硅烷基氨化锂和六甲基二甲硅烷基氨化钾；非亲核胺诸如三乙胺、二异丙基乙胺和二异丙胺；杂环胺诸如咪唑、吡啶、哒嗪和嘧啶；和二环胺诸如DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)和DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。用于特定转换所选择的碱取决于初始物质的性质、反应在其中进行的一或多种溶剂，及反应进行的温度。

如本文中所用的术语“溴化剂”指能用溴原子置换分子上的特定基团的试剂。在本公开中，所述溴化剂用于经溴原子置换α-酮氢原子来产生α-卤代酮。典型的溴化剂包括Br₂、NBS和CBr₄。

如本文中所用的术语“氯化剂”指能用氯原子置换分子上的特定基团的试剂。在本公开中，所述氯化剂用于经氯原子置换烯醇羟基来产生氯乙烯。典型的氯化剂包括POCl₃、PCl₅和PCl₃。

如本文中所用的术语“氰基”指-CN。

如本文中所用的术语“卤代”及”卤化物”指F、Cl、Br或I。

如本文中所用的术语“卤代烷氧基”指通过氧原子连接于母体分子部分的卤烷基。

如本文中所用的术语“巯基”指-SH。

如本文中所用的术语“硝基”指-NO₂。

如本文中所用的术语“钯催化系统”指钯催化剂和需要用于催化剂反应的必要的配体和/或碱。典型的钯催化系统包括四(三苯基膦)钯；具有三-邻-甲苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯；和具有三苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯。

如本文中所用的术语“相转移催化剂”指促进非均匀系统中的反应物从一种相转移至反应可发生的另一种相的催化剂。典型的相转移催化剂包括十六烷基三丁基溴化甲基三辛基氯化铵和四丁基溴化铵。

如本文中所用的术语“甲氧基化条件”指用甲氧基置换烯醇羟基来形成烯醇醚的条件。典型的甲氧基化条件包括在二氧六环中的盐酸的甲醇溶液和在甲醇中的甲磺酸。

如本文中所用的术语“甲基化条件”指用甲基置换羟基的氢的条件。典型的甲基化条件包括在用碱脱质子后，在碱存在下，用硫酸二甲酯及甲基碘处理。

如本文中所用的术语“处理”指将底物与一或多种试剂和/或其它底物接触。可添加试剂和/或其它底物至起始底物中，或者作为选择可将起始底物添加至所述试剂和/或其它底物中。

本公开的所有方法可以连续法进行。如本文中所用的术语”连续法”表示进行步骤时不分离中间体。

起始原料可从商业来源获得或由本领域技术人员已知的已确立的文献方法制备。本领域技术人员显而易见式(I)化合物可经取代如下显示的合成法中的适宜的反应物及试剂而合成。特定反应条件(诸如溶剂及温度)可随成功地完成以下合成的变数的性质而定，这是本领域技术人员显而易见的。

流程1

流程1显示一种合成式(I)化合物的方法。式(B)化合物可经草酰氯和氢氧化铵先后处理转换成式(B′)化合物。式(B′)化合物可经N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇处理，然后用碱处理转换成式(A)化合物。用于该反应的碱的实例包括叔戊醇钾、叔丁醇钾和六甲基二甲硅烷基氨化钾。

式(A)化合物可在甲醇及高价碘氧化剂如苯基碘二乙酸盐、双(4-甲基苯磺酸根合-KO)苯基碘、双(2，2-二甲基丙酸根合-KO)苯基碘、苯基双(三氯乙酸根合-O)碘、双(苯甲酸根合-KO)苯基碘、苯基双(2，2，2，-三氟乙酸根合-KO)碘或二氯碘苯存在下，经无水酸处理转换成式(F)化合物。式(F)化合物可依次经氯化剂(诸如POCl₃或PCl₅)处理转换成式(I)化合物。

流程2

流程2显示式(I)化合物的备选合成法。式(C)化合物可在钯催化系统存在下，经正丁基乙烯醚处理，接着在水存在下用强酸处理而转换成式(C′)化合物。钯催化系统的实例包括具有三-邻-甲苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯和具有三苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯。典型的强酸包括H₃PO₄、H₂SO₄和HCl。在一实施方案中，强酸为H₃PO₄。

式(C′)化合物可经溴化剂处理而转换成式(D)化合物。溴化剂的实例包括溴和N-溴代琥珀酰亚胺。

式(D)化合物可在相转移催化剂存在下，经二甲酰胺处理并随后用甲醇处理而转换成式(E)化合物。在一实施方案中，相转移催化剂为四丁基溴化铵。

式(E)化合物可使起始乙烯基氢氧化物经受或者甲氧基化或者甲基化条件转换成式(F)化合物。甲基化条件的一个实例为在碱存在下，用硫酸二甲酯处理式(E)化合物。甲氧基化条件的实例包括用在二氧六环中的盐酸的甲醇溶液处理和用在甲醇中的甲磺酸处理乙烯基氢氧化物。

利用如上所述的氯化条件，可完成式(F)化合物转化成式(I)化合物。

实施例

下列非限制性实施例说明本发明。

实施例1

名称	克
		5-氯-2-甲基苯甲酸	20.00
草酰氯	14.88
		二甲基甲酰胺	0.21
氢氧化铵	96.50
		2-甲基四氢呋喃	171.76
2-甲基四氢呋喃-双相淬冷剂	85.88
		水-MeTHF洗液	100.00

·将下列试剂分别添加至500ml配有搅拌棒、氮气入口及测温探头的三颈圆底烧瓶(烧瓶A)中：

1)5-氯-2-甲基苯甲酸

2)MeTHF---＞均质溶液

3)DMF

4)草酰氯(历时4分钟添加)

·该反应在室温下持续约1hr，此时，LC分析(在MeOH中的淬冷的等分液)显示＞99.5％的起始原料转换；

·在另一烧瓶(烧瓶B)中，在室温下，合并MeTHF和5N NH₄OH并激烈搅拌。

·然后，将烧瓶A中的微浊反应溶液转移至加料漏斗并以约7分钟滴加至烧瓶B。

·添加一经完成，将双相溶液又搅拌10分钟后，将烧瓶B的全部内容物转移至分液漏斗。

·然后分离各层及剩余有机层以1×100ml H₂O洗涤。

·然后分离层并分析。

实施例2

名称	克
		起始酰胺	19.58
甲胺、1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-	15.13
		叔戊醇钾	122.42
甲苯	341.16
		N-甲基吡咯烷酮	151.11
水	146.85
		氯化氢	23.89
庚烷	66.92
		甲醇	7.77

·对以上5-氯-2-甲基苯甲酰胺的溶液，经气压转换溶剂为甲苯。

·然后将该所得溶液冷却至50℃。

·将DMF/DMA加入该反应溶液中。

·加热至回流。

·使该溶液回流约3hrs以将全部5-氯-2-甲基苯甲酰胺转换成所需d脒中间体。

·然后经蒸馏除去甲醇副产物。

·然后将所得的温热均质溶液反过来添加至包含预加热至85℃的25重量％叔戊醇钾/甲苯溶液的分离反应器中。维持添加速率范围≤12L/min。

·添加一经完成，将现为非均质的溶液保持加热直至观察到脒中间体完全转换。

·然后将反应物冷却至约50℃。

·添加甲醇，溶液保持非均质。

·开始真空蒸馏(体积减小包括除去2-甲基-2-丁醇及甲苯)至约10ml/g的浓度。

·温度减至室温，然后将正庚烷添加至该非均质溶液中。

·然后，经加料漏斗快速添加预先配制的50∶50NMP/H₂O的溶液。

·然后在转移至分液漏斗前，将所得双相溶液搅拌约10分钟。

·快速且干净地分离各层。

·切离含水NMP层并转移至装配有机械搅拌器、氮气入口及测温探头的另一个1L三颈圆底烧瓶中。

·搅拌时，经加料漏斗添加酸以中和该反应及随后从溶液沉淀所需产物。

·然后将总计100ml H₂O滴加至所得浆液中。

·在过滤前，将该非均质溶液在室温下搅拌1小时。

·用100ml 20％NMP/H₂O、然后用3×100ml H₂O洗涤所得滤饼。

·将该滤饼在真空下于玻璃料上干燥数小时后，转移至真空干燥炉继续于30″Hg及50℃下干燥过夜。

一般结果提供89％单离产率(≥98％LCAP(250nm波长))。

实施例3

名称	当量	克
			起始物	1.00	15.00
亚碘酰苯二乙酸盐	1.10	30.19
			甲磺酸	1.00	8.05
甲醇	88.75	237.51

·将下列试剂分别添加至500ml配有顶端搅拌、氮气入口、加热罩和测温探头的三颈圆底烧瓶(烧瓶A)中：

1)起始羟基异喹啉(isocarbostyril)

2)甲醇(10ml/g-体积(bulk)-LR)

3)甲磺酸

·经冰浴冷却烧瓶A至约0℃。

·在30℃下，在250ml配有搅拌棒、氮气入口、测温探头及加热罩的另一个三颈圆底烧瓶(烧瓶B)中，将氧化剂(10ml/g-体积-LR)溶解于甲醇中。

·然后将完全均质的氧化剂溶液转移至加料漏斗并滴加至烧瓶A的内容物中，其产生均质溶液。

·移开冰浴，并使反应物在室温下老化约1小时后，加热至回流。

·然后反应物在回流下老化直至观察到完全转换(3-5小时)。

·转换一经完成，即通过常压蒸馏减少反应体积(收集约92ml馏出物)。

·然后，将反应冷却至室温及所得浆液在rt老化过夜。

·次日早晨，经加料漏斗缓慢地滴加总计45ml作为反溶剂的H₂O。

·所得浆液在室温下老化约l小时的后过滤。

·用100ml 50∶50H₂O/MeOH和2×100ml H₂O先后洗涤所得滤饼。

·将该固体在真空下于玻璃料上干燥数小时，然后转移至真空干燥炉于50℃及30″Hg下干燥过周末。一般结果范围为75-85％单离产率(≥97LCAP(250nm波长))。

实施例4

名称	当量	克
			起始羟基异喹啉	1.00	10.00
磷酰氯	3.00	21.94
			乙腈	n/a	39.16
水-反相淬冷剂	n/a	200.00
			磷酸三钾，N-水合物		100.24
四氢呋喃		101.90
			甲苯		30.49
四氢呋喃-碳滤饼洗涤液		49.62
			庚烷-溶剂转换及滤饼洗涤液		314.46

·将下列试剂分别添加至250ml配有搅拌棒、氮气入口、测温探头、加热罩及回流冷凝器的三颈圆底烧瓶(烧瓶A)中：

1)起始羟基异喹啉

2)乙腈

3)POCl₃(在添加期间保持30℃以下的温度)

·开始加热至回流，随后通过LC分析转换。

·将下列试剂分别添加至配有搅拌棒、测温探头、及具有冷却性能的另一个三颈圆底烧瓶(烧瓶B)中：

1)水-反相淬冷剂

2)磷酸三钾，N-水合物

·转换一经完成，就将反应溶液冷却至室温。

·然后将烧瓶A的内容物转移至烧瓶B，并在反向添加期间保持10℃以下的温度。

·转移一经完成，将所得浆液在0-10℃之间老化30分钟。

·再加入下列溶剂以开始萃取操作(workup)：

1)四氢呋喃

2)甲苯

·当合并混合物的温度增加到室温时，搅拌合并的双相溶液(Vmax＝～45ml/g-体积-LR)30分钟。

·停止搅拌，各层留待分离(given time to separate)。

·分离各层并抛弃水层。

·搅拌下，将有机层经受碳处理(约10wt％加料wrt体积-LR)1小时。

·然后加入MgSO₄(1∶1加料wrt体积-LR)及再搅动溶液1小时。

·然后过滤固体及所得滤饼用四氢呋喃-碳滤饼洗涤液洗涤。

·然后合并有机层及将溶剂转换成正庚烷以从溶液结晶产物。

·在转换成正庚烷后，在冷却至～7℃前，所得浆液在搅动下保持在50℃约1小时。

·然后将所得”冷”浆液在搅动下老化另外1小时。

·过滤浆液及固体用正庚烷洗涤。

·一般结果范围为77-87％单离产率；≥98％LCAP(250nm波长)。

实施例5

名称	克
		2-溴-5-氯苯甲酸甲酯	1000.00
丁基乙烯醚	802.92
		乙腈	3916.50
Pd(OAc)₂	27.00
		三-邻-甲苯基膦	243.99
二异丙基乙胺	621.64
		甲苯	4356.00
水	1000.00
		5％w/v碳酸钾	2000.00
磷酸	3556.00
		半盐水水溶液	1000.00
磷酸	1778.00
		甲苯	2178.00
甲苯	1742.40
		甲苯	871.20

用于监测的高效液相层析法：

柱Symmetry Shield RP83.5um，4.6×150mm

流动相A：MeOH∶H₂O 10∶90-0.01M NH₄OAc，

流动相B：MeOH∶H₂O 90∶10-0.01M NH₄OAc。

方法：25％，10min/100％，20min/100％，220nm

1.将2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(1000g；1.00当量；4.01摩尔；1.00kg)及乙腈(3.92kg)加入10L配有吹拂装置的反应器。以1L/分钟(LPM)，用氩气净化无色溶液1小时，并在120RPM下搅拌。

2.添加三-邻-甲苯基膦(243.99g)至脱气溶液，添加二异丙基乙胺(1621.64g)及丁基乙烯醚(802.92g)至轻悬浮液中。获得无色轻悬浮液。

3.在1LPM@15℃下，用氩气吹拂轻悬浮液0.5小时，以使挥发物损失减到最小。

4.在氩气(吹拂装置上表面)下，添加Pd(OAc)₂(27.00g)至溶液中。获得橙色轻悬浮液。

5.溶液在80-82℃下加热。1小时后，反应温度为48℃。

6.当温度达到81℃时，HPLC显示相对起始原料为约55面积百分比。

7.在氩气下，在80-82℃搅拌0.75小时。观察到完全转换。

8.在分析期间，在氩气下，在80-82℃再搅拌反应混合物0.5小时。

9.使之在35-45℃下冷却。

10.利用20L蒸发器，蒸发乙腈成黑色油性固体混合物。

11.添加甲苯(2.18kg)及再次蒸发成黑色油性固体混合物；大量稠密固体由二异丙基乙胺溴氢酸盐及钯组成。

12.添加甲苯(4.36kg)。

13.在20-25℃搅拌悬浮液14小时。该搅拌时间有利于完成盐的沉淀。

14.于滤纸上过滤固体。滤饼尺寸：32cm直径×4cm高，未称重。

滤饼用甲苯(2×1L)洗涤；最后洗液呈浅红而且显示极小量产物。由于受烧瓶体积限制，浓缩洗涤液成油且将其添加至主溶液。

膦的水解及移除

注意：水解及萃取过程必须在最短时间内完成。在+20，25℃(利用HPLC系统B，RT12.6及12.8min)下，延长时间静置，可观察到降解，其影响产率及质量。

15.将滤液置于+5，7℃下的22L三颈圆底烧瓶，逐渐添加磷酸(3.56kg)。添加于30分钟完成及使温度升至+15，16℃。

16.在+15，20℃下搅拌0.25小时。HPLC显示完全反应(膦的水解及溶解)。

17.分离底部酸性层。注意：相需要在+20，25℃下进行相分离。在较低温度下，分离用时较长且无效率。

18.用甲苯，4X甲苯(1.74kg)萃取酸性层。注意：需要在+20，25℃下进行相分离。在较低温度下，分离用时较长且无效率。注意：在该反应中，第三次萃取后的酸性层分析显示剩余大约10％的所需酮。进行第四次萃取以将其减少为低于所需的8％。

在萃取过程中对2kg试验物(run)进行一般分析

19.合并的有机层以第二份磷酸(1.78kg)洗涤及搅拌5分钟。

20.分离底部酸性层(10分钟)。注意：需要在+20，25℃下进行相分离。在较低温度下，分离用时较长且无效率。

21.用甲苯1X甲苯(871.20g)萃取酸性层。注意：需要在+20，25℃下进行相分离。在较低温度下，分离用时较长且无效率。

22.添加合并的甲苯层至5％w/v碳酸钾(2.00kg)中，搅拌5分钟，分离。

23.有机层用半盐水水溶液(1000g)洗涤。注意：水溶液的最终pH为6-8。

24.分析甲苯溶液(两个样本的平均)、2-乙酰基-5-氯苯甲酸甲酯(744.1g、3.50摩尔；87.3％产率)。

25.蒸发甲苯以移除残余水，使橙色油溶于甲苯(1.74kg)，过滤并移除剩余盐(氯化钠)。利用甲苯(1.74kg)蒸发成油直至KF＜0.2％。

26.以甲苯使最终体积为10L(KF＝0.006％)，及转移包含2-乙酰基-5-氯苯甲酸甲酯(744.1g；3.50摩尔；87.3％产率)的溶液以进一步处理。

对2kg试验物(run)进行一般分析。

	分析(g)	产率(％)
			合并的有机萃取物1-5	1598.4	93.8
H₃PO₄主要层	98.4	5.8
			Wshd有机萃取物1-5	1477.1	86.7
H₃PO₄洗液	58.7	3.4
			萃取以后的H₃PO₄洗液	32.7	1.9
H₃PO₄洗液的甲苯萃取物	29.1	1.7
			所需产物	1488.1	87.3

实施例6

名称	克
		起始酮	1000.00
溴	676.41
		甲苯	8712.00
溴	150.31
		溴(若需要)	75.16
碳酸钾	649.98
		水	3000.00
水	1500.00
		氯化钠(半盐水)	1710.00

·接受的溶液包含1000g于甲苯中的起始酮。

注意：

反应后接着经GC监测，因为所需产物具有与反应溶剂(甲苯)相同的HPLC保留时间。

应事先制备碳酸钾及半盐水溶液。

·将初始酮溶液转移至20L反应器中及调整甲苯体积以产生于甲苯中的酮浓度95mg/mL-108mg/mL。

注意：如果反应浓度较高，则在反应期间形成至多12面积百分比的环化苯乙酮杂质(FW：180，5.35min，通过GC监测)。反应必须在特定范围内进行以减少杂质形成。

·反应器配有机械搅拌器、测温探头、冷凝器、氩气入口及加料漏斗。

注意：

使用含有4L 2N NaOH的捕集器来中和在反应期间形成的HBr。

将空烧瓶置于反应器及氢氧化钠捕集器之间以防溴从冷凝器损失，及确保无NaOH进入反应器。

·冷却反应器中的起始酮溶液至0℃和-3.0℃之间。

·保持温度低于3℃下，迅速添加0.9当量溴(676.41g)。

注意：快速添加溴可减少杂质水平。

·在-3℃及3℃之间搅拌10分钟及通过GC监测(起始原料(5.65min)：18.6AP；所需溴化物(7.32min)：63.7AP；二溴化物杂质(8.56min)：1.35AP；环化苯乙酮杂质(5.34min)：1.06AP；未知杂质(7.21min)：1.24AP。

注意

上述五种化合物在反应期间需要紧随(follow closely)。剩余起始酮的量通过GC监测应低于4AP。如果反应在低于1AP起始原料下进行，二溴化物杂质的量将增加。

为确保未过量加入溴，可按份添加试剂以避免形成高水平的二溴化物杂质。

反应期间可形成固体。形成的固体为所需产物。当淬冷(quench)后加热反应时，固体将溶解于溶液中。其可改变GC监测剩余起始酮的含量的结果。如果在反应混合物中的二溴化物杂质的水平与存在的固体含量大于3AP及起始原料的含量约4-5AP时，则反应应视为完全。

·保持温度低于3℃下，迅速添加0.2当量溴(150.31g)。

注意：快速添加溴可减少杂质含量。

·将其在-3℃及3℃之间搅拌10分钟及通过GC监测(起始酮(5.65min)：3.7AP；所需溴化物(7.32min)：77.4AP；二溴化物杂质(8.56min)：2.4AP；环化苯乙酮杂质(5.34min)：2.3AP；未知杂质(7.21min)：1.0AP。

·反应在总计1.1eq溴下完成。

淬冷及后处理

注意：

一旦反应完成，需要将反应混合物在碳酸钾溶液中淬冷以使反应混合物中存在的HBr淬灭。如果不迅速淬冷，在7.2min时杂质将明显增加。

必须将反应混合物添加至碳酸钾溶液中以避免形成CO₂。

·在22L/三颈圆底烧瓶中，用碳酸钾(649.98g)与水(3.00kg)制备溶液。

注意：必须预先制备该溶液。

·冷却碳酸钾溶液至0-5℃。

注意：该溶液在淬冷前必须预冷却以减少时间。

·在真空下将反应混合物转移至碳酸钾溶液中。

注意：在约15-20min内进行该转移。淬冷不是强烈放热的。最高温度从2℃增加到10℃。固体可保留在反应器中，其不需要转移至淬冷溶液中。当反应混合物返回反应器并随着温度增加时，它们将溶解。

·将淬冷的反应混合物返回至反应器。

·加热该反应混合物达20-25℃并在20-25℃下搅拌30min。进行GC监测以观察是否存在任何分解。

起始酮(5.65min)：3.8AP

所需产物(7.32min)：76.6AP

二溴化物杂质(8.56min)：2.6AP

环化苯乙酮杂质(5.34min)：3.0AP

未知杂质(7.21min)：1.1AP

注意：在15-25℃下搅拌18小时后，在小样本中未观察到分解。

·停止搅拌，以便相分离。

注意：

在水层中可见一些碎物，但不存在所需产物。

需要耗时约20min获得干净的相分离。

水层pH为9。

·加水(1.50kg)并搅拌15min。

·停止搅拌，以便相分离。

注意：

需要耗时约15min获得干净的相分离。水层pH为8。

在水层中不存在所需产物。

·加入氯化钠(半盐水)(1.71kg)并搅拌15min。

·停止搅拌，以便相分离。

注意：较佳的相分离需要耗时15min。水层pH为6-7。

·在处理后定量地进行GC监测，以了解存在于甲苯溶液中的所需产物的量。

起始酮(5.65min)：3.8AP

所需产物(7.32min)：74.4AP

二溴化物杂质(8.56min)：2.5AP

环化苯乙酮杂质(5.34min)：2.6AP

未知杂质(7.21min)：1.1AP

注意：存在的溴化物的量为1031g。

注意：针对下列步骤，含量是基于在以上前述步骤中获得的所需产物的量计的含量：

·在40℃下用蒸发器将该溶液浓缩至(2ml/g×1031(所需产物的含量)+1031(所需产物的含量)＝3093ml)。

注意：当浓缩完成时，化合物迅速结晶。下一步需要快速完成。

·将所需产物的浓溶液转移至20L反应器中。

注意：在转移该溶液前，已将反应器夹套预热至40℃。

·在温度保持介于28-40℃之间下，快速加入庚烷(5.64kg)。

注意：

由于稠密橙黄色固体将在添加期间结晶，所以必须快速搅拌。

若在添加10％体积后未出现结晶，则可添加少量种晶。

·冷却浆液至20-25℃并搅拌过夜。

注意：反应器侧壁无固体粘着。

·在搅拌过夜后，对上清液进行定量GC监测。

注意：在搅拌过夜后，在上清液中约有12-14％产率。

·过滤该浆液并用2×1mL/g(基于以上溴化物含量计)的庚烷洗涤。

·无需加热在真空下干燥至恒重。

注意：极快地干燥该化合物。

结果：

数量：825g(60％产率，未校正)。

外观：晶状橙黄色固体。

HPLC：98.9AP

GC：99.6AP

实施例7

名称	克
		起始溴化物	10.00
二甲酰胺钠	4.89
		四-N-丁基溴化铵	1.11
乙腈	62.66
		四氢呋喃	17.72
甲醇	23.75
		水(淬冷系统)	100.00
甲基叔丁基醚(50∶50份数比的洗涤液)	7.42
		乙腈	7.83
乙腈	3.45
		乙酸(淬冷系统)	1.26
水(滤饼洗涤液)	40.00
		甲醇(50∶50部分比的MTBE∶MeOH洗涤液)	7.92
甲基叔丁基醚(滤饼洗液)	37.08

·将二甲酰胺钠加入反应器A中并在1ml乙腈/g-体积LR(KF＜0.05％)和2ml THF/g-体积LR(KF＜0.05％)中制成浆液。

·冷却该浆液至0℃。

·在另一烧瓶中，将起始溴化物溶于8ml乙腈/g-体积LR(KF＜0.05％)，随后转移至反应器A中。

·用约15分钟将溶于0.44ml乙腈/g-体积LR(KF＜0.05％)的四-N-丁基溴化铵澄清溶液添加至反应混合物(反应器A)中。

·添加完成后，反应升温至约15℃。

注意：该起始黄/橙色浆液随反应进行慢慢变黑。

·在15-25℃下，反应伴随搅拌老化直至完全转换起始溴化物(＜0.5％LCAP)。

注意：此通常需要约10-12hr。

·起始溴化物转换成二甲酰胺中间体一经完成，用约1hr以表面下的方式添加3ml甲醇/g-体积LR。

·然后反应在20-25℃下老化约8-10hrs。

·中间体的转换一经完成，逆向将反应混合物在乙酸(0.12ml/g-体积LR)/水(10ml/g-体积LR)的溶液中淬冷。

·将淬冷的反应混合物在20-25℃下搅拌约1hr(最终pH＝4-5)。

·然后过滤浆液。

·再用2×2ml H₂O/g-体积LR洗涤滤饼。

·在施用真空前，该滤饼接着用50∶50MTBE/甲醇(2ml/g-体积LR)溶液覆盖约30min。

·再用2ml MTBE/g-体积LR洗涤滤饼。

·随后用2×1.5ml MTBE/g-体积LR洗涤滤饼。

·然后将固体在氮气流下经抽吸于过滤罐上干燥。

·干燥一经完成，米色/褐色固体以约78％产率分离。

实施例8

名称	克
		起始醇	483.60
甲磺酸	2376.08
		甲醇	2680.06
甲醇	197.92
		氢氧化铵	3094.46
水	5000.00

·添加起始醇(483.6g)和甲醇(2.68kg)至12L RBF(配有二醇冷却冷凝器、气体入口接头、搅拌棒和加热罩)。

·将褐色固体浆液在冰/水浴中冷却至3℃。

·用约25分钟经加料漏斗添加甲磺酸(2.38kg)(强烈放热)。在添加期间，固体出现部分溶解及反应混合物变成红棕色。

·加热该反应混合物至60℃。

·在60℃下继续加热且反应通过HPLC监测。

·HPLC结果：

时间(h)	SM(AP)	产物(AP)
			2.5	86	13
24	14	84
			46.5	3.7	95.1

·在47小时以后，将该反应混合物冷却至室温。

·由于经加料漏斗可发生反向淬冷及残留固体会阻塞旋塞阀，所以通过硅藻土过滤该混合物以除去固体。

·于22L烧瓶中利用冰/水将氢氧化铵(3.09kg)冷却至1.6℃。

·在保持温度＜30℃下，经滴液漏斗将该反应混合物添加至氢氧化铵中。

添加体积(L)	时间	温度(℃)
			0	12:01	1.6
1	12:11	22.3
			3	12:38	27.0
4	12:48	28.3
			5.1	13:03	25.4

·反应烧瓶用250ml甲醇清洗以除去剩余反应混合物并将清洗液转移至淬冷容器。

·将所得浆液保持在室温。在1小时、3小时和5小时后定量取出的上清液样品，所有样品显示相同含量产物残留在母液中并有相同的杂质分布。将来，在冷却至室温和之后2小时后取出样品以确定结晶是否完成。

·于瓷漏斗上通过#54厄特曼滤纸(Whatman paper，直径24cm)过滤该浆液。

·滤饼用5L水洗涤；每次洗涤耗时约10分钟。

·在压缩前，滤饼尺寸为25cm直径、5.5cm厚(2700ml体积)。

·固体脱液(diliquor)速度极慢，因滤饼极易破裂。结晶极精细并形成不易于释放溶剂的滤饼。

·在真空，于40℃下干燥固体。这需要数日完成。

·单离所需产物(466.2g；89.95％产率)。固体LOD为0.46％。2.1P起始原料和2种其它未知杂质的HPLC AP为97.33。

实施例9

·在25℃下，将POCl₃添加至在CH₃CN(13L/kg)中的起始7-氯-4-甲氧基异喹啉酮溶液中。(温度增加：约4℃)。反应加热至回流。

·在9h后通过HPLC(250Bm)检查转换：转换至所需产物＞99％。若未完成，反应在回流下放置16h。如果仍未完成，可添加0.5当量POCl₃，并在2h后可检查反应转换。

·温度减至25℃。

·将该反应混合物缓慢地转移至在38℃平衡的K₂HPO₄(18重量％)(40L/kg)溶液中。控制添加，最高温度：45℃。pH控制：如果在淬冷期间pH＜5，则添加5L/kg K₂HPO₄。

·在添加完成后，在38℃下搅拌1h。

·添加30L/kg乙酸乙酯并搅拌30min。

·相经分离：老化15分钟。在此阶段：Vmax：73L/kg(有机物：43L/kg)。

·校正处理：如果存在无机盐，则添加10L/kg水。

·校正处理：如果存在碎物层：则添加10L/kg乙酸乙酯：Vmax：83L/kg(Vmax：88L/kg，有机物：53L/kg)。

·如果采用两种校正处理，则Vmax：103L/kg(有机物：53L/kg)。

·分离的水/有机相。在水相中检查产物。＜3％总产率。如果未实现，可用10L/kg乙酸乙酯萃取水相直至产物已被萃取。有机相：43L/kg，如果校正：53L/kg，经HPLC校准检查产率。

·添加10重量％的木炭Darco G60的所需产物。该木炭预先在乙酸乙酯(5L/kg)中搅拌过。

·在25℃搅拌2h。抽样(1ml)、过滤，经HPLC检查颜色及产率。如果溶液透明(目测)，则过滤该混合物。如果未添加10重量％，则另外放置2h。进行同样程序。如果非透明溶夜，再添加10重量％并放置整夜。

·于硅藻土垫上过滤，用20L/kg乙酸乙酯洗涤。68L/kg＜Vmax＜78L/kg。

·蒸发乙酸乙酯并干燥。

·基于10g规模，总产率为75％(经选择性结晶分离的物质；63％产率；效力：102％(HPLC：RAP＞99.9))。

Claims

1.一种制备式(I)化合物的方法，

(I)，

其中

n为0、1、2、3或4；和

该方法包括：

(a) 在钯催化系统存在下，用正丁基乙烯醚处理式(C)化合物；

(C)，

(b) 在水存在下，用强酸处理步骤(a)的产物；

(c) 用溴化剂处理步骤(b)的产物以提供式(D)化合物

(D)；

(d) 在相转移催化剂存在下，用二甲酰胺处理式(D)化合物，然后用甲醇处理所得混合物以提供式(E)化合物

(E)；

(e) 使式(E)化合物经受甲氧基化或甲基化条件以形成式(F)化合物

(F)；和

(f) 用氯化剂处理式(F)化合物；

其中：

术语“烷氧基”指通过氧原子连接于母体分子部分的烷基；

术语“烷基”指得自包含一至六个碳原子的直链或分支链饱和烃的基团；

术语“芳基”指苯基，或由稠合至四员至六员芳香族或非芳香族碳环的苯基组成的二环稠环系统；

术语“钯催化系统”选自四(三苯基膦)钯；具有三-邻-甲苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯；或具有三苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯；和

术语“强酸”选自H₂SO₄、H₃PO₄、HNO₃或HCl。

2.权利要求1的方法，其中(a)的钯催化系统选自具有三-邻-甲苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯及具有三苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯。

3.权利要求2的方法，其中所述钯催化系统为具有三-邻-甲苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯。

4.权利要求1的方法，其中步骤(b)中的强酸为H₃PO₄。

5.权利要求1的方法，其中步骤(c)中的溴化剂选自溴和N-溴代琥珀酰亚胺。

6.权利要求5的方法，其中所述溴化剂为溴。

7.权利要求1的方法，其中步骤(d)的相转移催化剂为四丁基溴化铵。

8.权利要求1的方法，其中在步骤(e)中，使式(E)化合物经受甲基化条件。

9.权利要求8的方法，其中所述甲基化条件是在碱存在下，用硫酸二甲酯处理式(E)化合物。

10.权利要求1的方法，其中在步骤(e)中，使式(E)化合物经受甲氧基化条件。

11.权利要求10的方法，其中所述甲氧基化条件是用在二氧六环中的盐酸的甲醇溶液处理式(E)化合物。

12.权利要求10的方法，其中所述甲氧基化条件是用在甲醇中的甲磺酸处理式(E)化合物。

13.权利要求1的方法，其中步骤(f)的氯化剂选自POCl₃及PCl₅。

14.权利要求13的方法，其中所述氯化剂为POCl₃。

15.权利要求1的方法，其中

n为1；和

R¹为卤代。