ES2355437T3 - Procedimiento para un intermediario de inhibidores de proteasa del vhc. - Google Patents

Procedimiento para un intermediario de inhibidores de proteasa del vhc. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de dieno de la fórmula en donde, R 1 , es un grupo amino-protector y X, es un átomo de halógeno, que comprende las etapas de a) hacer reaccionar un dipéptido de la fórmula en donde, R 2 , es un grupo amino-protector, con carbonil-diimazol, y un compuesto de la fórmula en donde, X, es un tal y como ha definido anteriormente, arriba, o una sal de éste, en presencia de una amina terciaria y un disolvente orgánico, para formar un carbamato N-protegido de la fórmula en donde, R 2 , es un grupo amino-protector y, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba; b) desproteger el carbamato N-protegido de la fórmula IV, para formar el carbamato de la fórmula en donde, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y b) acoplar el carbamato de la fórmula V, con un ácido carboxílico de la fórmula o con una sal de éste, con un agente de acoplamiento, seleccionado entre cloroformiato de isobutilo ó cloruro de pivaloílo, para formar el compuesto de dieno de la fórmula I.

Description

La presente invención, se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos diana de la fórmula
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en donde, R1, es un grupo amino-protector y, X, es un átomo de halógeno, los cuales pueden servir como intermediarios para la fabricación de inhibidores macrocíclicos de proteasa del VHC, de la fórmula
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en donde, X, es un átomo de halógeno, particularmente, para el compuesto de la fórmula 25
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el cual se ha nominado para el desarrollo pre-clínico. 35
Los procedimientos conocidos hasta ahora para la prevención del compuesto de dieno de la fórmula I, sufren de intermediarios inestables, falta de etapas de purificación, el uso reactivos e intermediarios corrosivos, y reactivos de acoplamiento peligrosos y caros (publicación del texto internacional de prioridad PCT WO 2005 / 037 214). Así, por lo tanto, el procedimiento conocido, no es apropiado para la producción a gran escala.
Un objeto de la presente invención, por lo tanto, era el encontrar un procedimiento mejorado, el cual fuera 40 aplicable, a escala técnica, y que suministrara el dieno de la fórmula I, en una alta calidad y un alto rendimiento productivo.
Se encontró que, este objeto, podía alcanzarse mediante el procedimiento de la presente invención, de la forma que se explica, en términos generales, abajo, a continuación.
Las definiciones que se facilitan a continuación, se exhiben para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos utilizados para describir la presente invención.
El término “grupo amino-protector”, se refiere a cualesquiera sustituyentes convencionalmente utilizados para impedir la reactividad del grupo amino. Los grupos amino-protectores apropiados, se describen en Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis",Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc.,1991, 309-385. Los grupos amino-protectores 5 apropiados, son Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc ó Voc. El grupo amino-protector apropiado, según se define en R1 y R2, es Boc.
El término “halógeno”, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. La definición preferida de X, es flúor.
En una forma preferida de presentación, la porción de la fórmula
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significa
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El procedimiento para la preparación de un compuesto de dieno de la fórmula
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en donde, R1, es un grupo amino-protector y X, es un átomo de halógeno, comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un dipéptido de la fórmula
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en donde, R2, es un grupo amino-protector, con carbonil-diimazol, y un compuesto de la fórmula 35
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en donde, X, es un tal y como ha definido anteriormente, arriba, o una sal de éste, en presencia de una amina terciaria y un disolvente orgánico, para formar un carbamato N-protegido de la fórmula 40
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en donde, R2, es un grupo amino-protector y, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba;
b) desproteger el carbamato N-protegido de la fórmula IV, para formar el carbamato de la fórmula
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en donde, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y 15
c) acoplar el carbamato de la fórmula V, con un ácido carboxílico de la fórmula
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o con una sal de éste, con un agente de acoplamiento, seleccionado entre cloroformiato de isobutilo ó cloruro de pivaloílo, para formar el compuesto de dieno de la fórmula I.
En línea con la estructura del compuesto candidato preclínico de la fórmula VIII, el compuesto de dieno de la 25 fórmula I, tiene la estructura preferida de la fórmula
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El dipéptido de la fórmula 35
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el cual es el compuesto de partida del procedimiento de la presente invención, puede obtenerse procediendo a aplicar procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica. Un posible procedimiento, es el que explica, en términos generales, en el esquema que se facilita abajo, a continuación:
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Así, por ejemplo, el ciclopropilcarboxilato de vinilo, 1, se trata con un ácido apropiado, tal como el ácido sulfúrico, para formar 2 y, a continuación, se acopla con 3 y cloroformiato de isobutilo ó cloruro de pivaloílo, en presencia de una amina terciaria, como la N-metilmorfolina o el dipéptido 4. Se conoce la misma secuencia de reacción, 10 no si bien, con ligeras diferencias en las condiciones de reacción, a raíz de la publicación del documento internacional de prioridad, PCT WO 2005 / 037 214.
Etapa a)
La etapa a), requiere la reacción del dipéptido de la fórmula II, con carbonildiimidaol y con un compuesto de la fórmula III, para formar el carbamato N-protegido de la fórmula IV. Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, 15 R2, en el dipéptido de la fórmula II, de una forma preferible, es Boc.
El compuesto de la fórmula III, puede aplicarse como una base libre, o como una sal formada con un ácido inorgánico u orgánico, apropiado.
De una forma preferible, se utiliza un hidrohalogenuro, de una forma más preferible, un clorhidrato de un compuesto de la fórmula III. El compuesto mayormente preferido de la fórmula III, es el clorhidrato de 4-20 fluoroisoindolina.
Como norma, la reacción, se realiza en presencia de un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos apropiados, pueden seleccionarse de entre disolventes apróticos polares y los hidrocarburos alifáticos o aromáticos. El disolvente preferido, es el hidrocarburo tolueno.
La etapa a), comprende, en una primera secuencia, la adición de carbonildiimidazol, y en segunda secuencia 25 de reacción, la formación de carbamato. Para la formación de carbamato, se encuentra presente una amina terciaria.
Las aminas terciarias apropiadas, son las trialquilaminas, tales como la trietilamina o la diisopropil-etilamina, en donde, la trietilamina, es la que se prefiere.
La reacción, se realiza, usualmente, a una temperatura comprendida dentro unos márgenes que van desde los -40°C hasta los 130°C. De una forma usual, se requieren unas temperaturas inferiores, correspondientes a un valor 30 comprendido dentro de unos márgenes que van desde los 0°C hasta los 30°C, para la adición del carbonildiimidazol, y se aplican unas temperaturas ligeramente superiores, correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde los 20°C hasta los 80°C, para la formación del carbamato.
El carbamato N-protegido de la fórmula IV, puede aislarse a partir de mezcla de reacción, mediante la aplicación de procedimientos que son conocidos para aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, 35 tales como mediante la extracción, con un disolvente orgánico apropiado.
Los carbamatos N-protegidos de la fórmula IV, son compuestos no conocidos en el arte anterior de la técnica especializada, y son por lo tanto una forma adicional de presentación de la presente invención.
En un carbamato preferido de la fórmula IV, X, es fluoro, y R2, es Boc. Se prefiere, adicionalmente, el carbamato N-protegido de la fórmula 40
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Etapa b)
La etapa b), requiere el desproteger el carbamato N-protegido de la fórmula IV, para formar el carbamato de la fórmula V.
La desprotección, puede realizarse con un ácido, en un disolvente orgánico.
Los ácidos apropiados, pueden seleccionarse de entre los ácidos orgánicos, tales como los ácidos metano- ó p-toluenosulfónico, o ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico o el ácido sulfúrico. El ácido sulfúrico concentrado, es el ácido preferido.
Los disolventes orgánicos apropiados, pueden seleccionarse de entre los disolventes próticos o apróticos, 5 polares, o de entre hidrocarburos alifáticos o aromáticos,, o mezclas de éstos. Se encontró que, el acetato de etilo, era el disolvente preferido.
La reacción, de una forma usual, se realiza a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0°C a 80°C.
El carbamato de la fórmula V, puede aislarse a partir de la mezcla de reacción, aplicando procedimientos que 10 son conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, tal como mediante extracción con un disolvente orgánico apropiado.
Una purificación adicional del producto, puede obtenerse mediante la cristalización del producto, en un disolvente apropiado, tal como en disolventes próticos o apróticos, polares, o a partir de hidrocarburos alifáticos o aromáticos, o mezclas de éstos. Se encontró que, el tolueno, era el disolvente preferido. 15
Los carbamatos de la fórmula V, son compuestos no conocidos en el arte anterior de la técnica especializada y, así, por lo tanto, son una forma adicional de presentación de la presente invención.
En un carbamato preferido de la fórmula V, X, es fluoro. Se prefiere adicionalmente, el carbamato de la fórmula
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Etapa c)
La etapa c), requiere el acoplamiento del carbamato de la fórmula V, con el ácido carboxílico de la fórmula
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o con una sal de éste, para formar el compuesto de dieno de la fórmula I. 35
El ácido carboxílico de la fórmula VI, o las sales de éste, como norma, se encuentran comercialmente disponibles en el mercado.
Las sales apropiadas del ácido carboxílico de la fórmula VI, son las sales de amonio, formadas con aminas secundarias o terciarias, tales como la diciclohexilamina o la N-metilmorfolina.
La reacción de acoplamiento, como norma, se realiza en concordancia con procedimientos que se conocen el 40 arte especializado de la técnica, para la síntesis de péptidos (como por ejemplo, Houben Weyl "Synthesis of Peptides and Peptidomimetics", capítulo 3, Thieme Stuttgart New York, 2004, 425-588).
La reacción de acoplamiento, requiere un agente de acoplamiento, el cual es el cloroformiato de isobutilo o el cloruro de pivaloílo.
Las carbodiimidas, pueden utilizarse conjuntamente con aditivos, tal como con 1,2,3-benzotiazol-1-ol (HOBt) 45 ó N-hidroxisuccinimida. Puede encontrarse presente una amina terciaria, tal como la N-metilmorfolina, la trietilamina ó la dietilmetilamina, la dimetiletilamina, la trimetilamina, la dimetilpropilamina, la diisopropilmetilamina, la N,N’-dimetilpiperazina, la N-metilpiperidina, de una forma preferible, la N-metilmorfolina ó la trietilamina.
En una forma preferida de presentación, la reacción, puede realizarse sin la adición de una amina terciaria.
La reacción, se realiza en un disolvente orgánico apropiado, el cual puede seleccionarse de entre los disolventes los disolventes apróticos polares, o de entre los hidrocarburos alifáticos o aromáticos, o mezclas de éstos, tales como el acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloruro de metileno, tolueno, de una forma preferible, de entre el acetato de etilo y el tetrahidrofurano, o mezclas de éstos. 5
La reacción, se realiza, de una forma preferible, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde los -40°C hasta los 130°C, de una forma preferible, desde los -40°C hasta los 60°C.
El dieno de la fórmula I, puede aislarse a partir de la mezcla de reacción, procediendo a aplicar procedimientos que son conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, tal 10 como la extracción con un disolvente orgánico, como por ejemplo, con tolueno.
En una forma adicional de presentación de la presente invención, ésta comprende un procedimiento para la preparación del compuesto macrocíclico de la fórmula
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en donde, X, es un átomo de halógeno, el cual comprende el procedimiento de la presente invención.
Una vía apropiada para convertir el dieno de la fórmula I, en los compuestos macrocíclicos de la fórmula VII u VIII, se da a conocer en la publicación internacional del documento de prioridad PCT, WO 2005 / 037 214. 25
Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustrarán la invención, sin limitarla.
Ejemplos
Ejemplo 1
Éster etílico del ácido (1 R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropancarboxílico
Se procedió a enfriar una suspensión de 5,11 g (20, mmol) de éster etílico del ácido (1 R,2S)-1-tert.-butoxicar-30 bonilamino-2-vinil-ciclopropancarboxílico (comercialmente disponible en mercado, de procedencia de la firma Synthetec Oregon, USA), en 1,94 ml de acetato de etilo, a una temperatura de 8°C, utilizando un baño de hielo. A continuación, se procedió a añadir una solución de 2,17 g (2,10 mmol) de ácido sulfúrico, en 4,0 ml de acetato de etilo, en un transcurso de tiempo de 5 minutos. El baño de hielo, se retiró y, la mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente, y durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 50°C. La 35 mezcla de reacción, se enfrió, a continuación, a la temperatura ambiente, y se utilizó en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 2
Éster tert.-butílico del ácido (2S,4R)-2-(1 R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico 40
A una solución de 4,87 g (21,0 mmol) de Boc-(2S,4R)-hidroxiprolina, en 25 ml de THF, se le añadieron 2,03 ml (20,0 mmol) de N-metilmorfolina. Se formó una suspensión. Se procedió a enfriar la mezcla, a una temperatura de -23°C, y se añadieron 2,85 g (20,0 mmol) de cloroformiato de isobutilo. Después de agitar durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, se añadieron 4,25 g (42,0 mmol) adicionales de N-metilmorfolina. A esta mezcla, se le añadió la solución de éster etílico del ácido (1 R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico, preparada en el ejemplo 1, a una 45 temperatura de -15°C, en un transcurso de tiempo de 5 minutos. La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, a una temperatura de 0°C. Las sales, se filtraron y, el filtrado, se trató con 20 ml de HCl acuoso (0,5 N): Los disolventes, se retiraron, a una temperatura de 50°C, bajo la acción de presión reducida, utilizando un evaporador rotativo y, el residuo, se extrajo dos veces, con 50 ml de acetato de etilo. El extracto, se lavó con 40 ml de agua y 40 ml de una solución acuosa de carbonato sódico (10%, en peso), y se secó sobre sulfato sódico. Finalmente, 50 el disolvente, se retiró completamente, para proporcionar 8,19 g de éster tert.-butílico del ácido (2S,4R)-2-(1 R,2S)-1-
etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxí-lico, como un aceite de color amarillo. El producto, se utilizó, en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 3
Éster (3R,5S)-1-tert.-butoxicarbonil-5-((1 R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico 5
Se procedió a disolver 8,19 g de éster tert.-butílico del ácido (2S,4R)-2-(1 R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclo-propilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico, crudo, en 60 ml de tolueno, y se añadieron 4,25 g de carbonildiimidazol (26,2 mmol), en porciones, a una temperatura de 22-25°C. La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas, a la temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 3,66 g (21,0 mmol) de clorhidrato de 4-fluoroisoindol, en porciones, seguido de 3,1 ml de trietilamina. La suspensión resultante, se calentó, a 10 una temperatura de baño de 52°C. Después de agitar durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a esta temperatura, la mezcla de reacción, se enfrió con un baño de hielo, y se añadieron 70 ml de HCl acuoso (1 M). La mezcla, se extrajo con 50 ml de tolueno. La capa acuosa separada, se extrajo dos veces con 5 ml de tolueno. Los extractos combinados de tolueno, se lavaron con 30 ml de agua, y 30 ml de una solución acuosa de carbonato sódico (5%, en peso). El extracto de tolueno, se secó con sulfato sódico, se filtró y, el disolvente, se eliminó completamente. Se obtuvieron 9,21 g 15 de éster (3R,5S)-1-tert.-butoxicarbonil-5-((1 R,2S)-1-etoxi-carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, como un sólido de color gris, el cual se utilizó, en la siguiente etapa, sin purificación adicional.
MS: 532,3 (M++ H), 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6, 79,2 °C): 8,40 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,16 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 5,73-5,64 (m, 1H), 5,24 (dd, J=17,2, 1,6Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,08 (dd, J=10,4, 1,6Hz, 1H), 20 4,67 (m, 4H), 4,22 (t, J=7,7Hz, 1H), 4,11-4.00 (m, 2H), 3,66 (dd, J=11,9, 4,7Hz, 1H), 3,54 (d, br, 12,1Hz, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,63 (dd, J=7,95, 5,25Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (dd, J=9,4, 5,1Hz, 1H), 1,16 (t, J=7,0Hz, 3H).
Ejemplo 4
Éster (3R,5S)-5-((1 R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-25 dihidro-isoindol-2-carboxílico
Se procedió a añadir una solución de 2,15 g (2,10 mmol) de ácido sulfúrico, en 3,9 ml de acetato de etilo, a una suspensión de 9,21 g de éster (3R,5S)-1-tert.-butoxicarbonil-5-((1 R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, en 31 ml de acetato de etilo, el cual se enfrió con un baño de hielo. El baño de hielo, se retiró y, la mezcla de reacción, se calentó, a una temperatura de 50°C, durante un 30 transcurso de tiempo de 3 horas, hasta que el material de partida se hubiese consumido. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa de de carbonato sódico (10%, en peso). Las fases, se separaron y, la capa acuosa, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados, se evaporaron, hasta secado y, el residuo, se disolvió en 85 ml de tolueno, y se calentó a una temperatura de 102°C. La solución, se enfrió, lentamente, a una temperatura de 2°C. La cristalización, se inició, a una temperatura de 53°C. Los cristales, se filtraron y se secaron, bajo 35 la acción de presión reducida, para proporcionar 6,62 g (77% en cuatro etapas, partiendo de 20,00 mmol de éster etílico del ácido (1R,2S)-1-tert.-butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropancarboxílico; rendi-miento productivo no correcto para el ensayo; ensayo: HPLC con un área del 97,9%) de éster (3R,5S)-5-((1 R,2S)-1-etoxi-carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, como cristales de color gris.
MS: 432,2 (M++ H). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,17 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,08-6,95 (m, 2H), 40 5,82-5,73 (m, 1H), 5,31 (dd, J=16,4, 1,2 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,13 (dd, J=10,3, 1,7Hz), 4,82-4.65 (m, 2H), 4,23-4,07 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,28 (d, 13,0 Hz, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,30 (s, br, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (dd, J=7,9, 5,5 Hz, 1H), 1,6-1,56 (m, 1H), 1.24 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 5
Éster (3R,5S)-1-((S)-2-tert.-butoxicarbonilamino-non-8-enoil-5-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarba-45 moil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
Se procedió a añadir una solución de 1,15 g (2,55 mmol) de sal diciclohexilamónica del ácido (S)-2-tert.-butoxicarbo-nilamino-non-8-enóico (comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma Synthetech Oregon, USA) y 469 mg (4,64 mmol) de N-metilmorfolina, en 9,0 ml de THF, por procedimiento de goteo, a una solución de 302 mg (2,53 mmol) de cloruro de pivaloílo, en 1,5 ml de THF, manteniendo la temperatura, a un valor de 20-25°C. 50 La suspensión, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos y, a continuación, se enfrió, a una temperatura de 0°C. A continuación, se procedió a añadir una solución de éster (3R,5S)-5-((1 R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarba-moil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, en 13 ml de THF, al anhidro mezclado, a una temperatura de 0°C, en un transcurso de tiempo de 25 minutos. La mezcla, se agitó, en primer lugar, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, a una temperatura de 2°C y, a continuación, durante un transcurso de 55 tiempo de 19 horas, a una temperatura de 26°C. Se añadieron, entonces, 9,6 ml de agua y 14,8 ml de HCl acuoso (0,5
N). Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con 2 ml de agua, 5 ml de carbonato sódico acuoso (5%, en peso), y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente, se eliminó, a una temperatura de 50°C, bajo la acción de presión reducida, utilizando un evaporador rotativo. Finalmente, el aceite resultante, se secó, bajo la acción de una bomba de vacío accionada por aceite, obteniéndose un rendimiento productivo de 1,75 g (88,3%) de éster (3R,5S)-1-((S)-2-tert.-butoxicarbonilamino-non-8-enoil-5-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-5 fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, como una resina de color marrón, con un ensayo del 80,5%, en peso.
Ejemplo 6
Éster etílico del ácido (1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclo-propancarboxílico
Se procedió a dosificar una solución de 153,2 g (600 mmol) de éster etílico del ácido (1R,2S)-1-tert.-butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropancarboxílico (comer-cialmente disponible en el mercado, de procedencia de la 10 firma Synthetech Oregon, USA), en 80 ml de acetato de etilo, a una solución de 65,1 g (630 mmol) de ácido sulfúrico, en 480 ml de acetato de etilo, a una temperatura de 20-25°C. La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 60 minutos, a una temperatura de 42-48°C. Después de la conversión completa, la mezcla de reacción, se enfrió, a una temperatura de 18-22°C. A continuación, se dosificaron 127,5 g (1260 mmol) de trietilamina, a una temperatura de 20-30°C. Finalmente, se añadieron 100 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción, se utilizó en la 15 siguiente etapa, inmediatamente después de la preparación.
Ejemplo 7
Éster tert.-butílico del ácido (2S-4R)-2-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirro-lidin-1-carboxílico
A una suspensión de 138,8 g (600 mmol) de Boc(2S,4R)-hidroxiprolina, en 890 ml de acetato de etilo, se le 20 añadieron 63,7 g (630 mmol) de N-metilmorfolina, a una temperatura de 20-30°C. A esta mezcla, se le añadieron 72,3 g (600 mmol) de cloruro de pivaloílo, a una temperatura de 15-22°C, en un transcurso de tiempo de 10-20 minutos, seguido de 50 ml de acetato de etilo. La mezcla, se agitó, a una temperatura de 20-25°C, durante un transcurso de tiempo de 60 – 75 minutos. A continuación, se procedió a añadir, la emulsión de éster etílico del ácido (1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropancarboxílico, preparada en el ejemplo 6, a una temperatura de 20-30°C, en un transcurso de tiempo de 25 5-30 minutos. Se procedió a limpiar el embudo de dosificación, con 20 ml de dimetilformamida y 100 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a una temperatura de 20-25°C. Después de haberse completado la conversión, se procedió a añadir 450 ml de HCl acuoso (1 N). Las fases, se separaron y, la capa acuosa, se extrajo con 600 ml de acetato de etilo. La fase orgánica, se lavó con 200 ml de hidróxido sódico acuoso (2 M) y 200 ml de agua. Se procedió a concentrar las fases orgánicas combinadas, a 400 ml, 30 bajo la acción de presión reducida. Al residuo, se le añadieron 1500 ml de tolueno y, la mezcla, se concentró, a 1000 ml, bajo la acción de presión reducida. Al residuo, se le añadieron 720 ml de tolueno, para proporcionar el éster tert.-butílico del ácido (2S-4R)-2-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirro-lidin-1-carboxílico, como una solución al 12-13%, en peso, en tolueno.
Ejemplo 8 35
Éster (3R,5S)-1-tert.-butoxicarbonil-5-((1R,2S)-1-eto-xi-carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
A una solución de éster tert.-butílico del ácido (2S-4R)-2-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirro-lidin-1-carboxílico, en tolueno (tal y como se ha obtenido en el ejemplo 7), se le añadieron 121,1 g de carbonildiimidazol (724 mmol, 97% de pureza), en seis porciones, a una temperatura de 20-25°C. Después de la adición 40 de cada porción, la mezcla de reacción, se agitó, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. Se procedió a lavar el embudo, con 100 ml de tolueno y, la mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. A continuación, se añadieron 112,5 g (648 mmol) de clorhidrato de 4-fluoroisoindolina, seguido de 30,4 g (300 mmol) de trietilamina, y 100 ml de tolueno. La suspensión resultante, se calentó a una temperatura de 48-52°C, y se agitó, a esta temperatura, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. Después de haberse completado la conversión, 45 la mezcla de reacción, se calentó, a una temperatura de 57-62°C, y se añadieron 546 g de HCl acuoso (2M). Las fases, se separaron y, la capa orgánica, se lavó, con 500 ml de agua. La fase orgánica, se concentró, a continuación, a una temperatura de camisa de envoltura de 60°C, bajo la acción de presión reducida, a un volumen de 600 ml. Al residuo, se le añadieron 1140 ml de acetato de etilo. La solución obtenida de éster (3R,5S)-1-tert.-butoxicarbonil-5-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, se utilizó, 50 en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 9
Éster (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
Se procedió a añadir una solución de 64,4 g (630 mmol) de ácido sulfúrico en 120 ml de acetato de etilo, a 55 una suspensión de 1,7 l de éster (3R,5S)-1-tert.-butoxicarbonil-5-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-
pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (cantidad teórica: 600 mmol; según se obtiene en el ejemplo 8) en acetato de etilo, a una temperatura de 50-60°C. El embudo de goteo, se lavó con 80 ml de acetato de etilo y, la mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de 60°C. A la mezcla de reacción, se le añadieron 800 ml de una solución acuosa de carbonato sódico (10%, en peso). Las fases, se separaron y, la capa orgánica, se lavó con 400 ml de agua. la capa orgánica, se concentró, a una temperatura de la 5 doble manta o camisa de envoltura, de 105°C, a un volumen residual de 450 ml. Al residuo, se le añadieron 1000 ml de tolueno. Para iniciar la cristalización, la temperatura, se hizo bajar a un nivel de 60°C, y se mantuvo a este valor, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La suspensión, se enfrió a una temperatura de -2°C, y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a esta temperatura. Los cristales, se recolectaron en un filtro de succión, y se lavaron tres veces, con un total de 400 ml de tolueno. Después de proceder a secar a una temperatura de 53°C, bajo la acción 10 de presión reducida, se obtuvieron 198,2 g de éster (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, como cristales incoloros, en una pureza del 98,0%, y con un rendimiento productivo del 75%, en 4 etapas.
Ejemplo 10
Éster (3R,5S)-1-((S)-2-tert.-butoxicarbonilamino-non-8-enoil)-5-((1R,S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarba 15 moil)-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
Se procedió a añadir una solución de 57,7 g (128 mmol) de sal diciclohexilamónica del ácido (S)-2-tert.-butoxicarbo-nilamino-non-8-enóico (comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma Synthetech Oregon, USA), en 300 ml de THF, por procedimiento de goteo, a una solución de 15,1 g (125 mmol) de cloruro de pivaloílo, en 200 ml de THF, manteniendo la temperatura, a un valor de 0-5°C. Se procedió a lavar el embudo de 20 dosificación, con 5 ml de THF y, la suspensión, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 90 minutos, a una temperatura de la camisa o doble manta de envoltura, de 5°C. La temperatura, se bajó a un nivel de -5°C, y se añadieron 50,0 g (116 mmol) de éster (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirro-lidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, en cinco porciones, al anhídrido mezclado, a una temperatura de -5°C a 0°C, en un transcurso de tiempo de 30 minutos. El embudo, se lavó con 25 ml de THF. La suspensión, se agitó, 25 en primer lugar, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 0°C y, a continuación, durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a una temperatura de 23°C. Después de haberse completado la conversión, se añadieron 150 ml de agua. La mezcla de reacción, se concentró, a una temperatura de camisa o doble manta de envoltura, correspondiente a un valor de 50°C, bajo la acción de presión reducida, a un volumen residual de 300 ml. Se procedió a filtrar la suspensión y, el recipiente de reacción y la torta de filtrado, se lavaron con 220 ml de tolueno. Las 30 fases y el filtrado, se separaron y, la capa acuosa, se extrajo con 150 ml de tolueno. Las capas orgánicas, se lavaron separadamente con 200 ml de carbonato sódico acuoso (10%, en peso) y 58 ml de HCl acuoso (1M). Las capas orgánicas combinadas, se concentraron, a una temperatura de 50°C, bajo la acción de presión reducida, utilizando un evaporador rotativo, para proporcionar 143,3 g de éster (3R,5S)-1-((S)-2-tert.-butoxicarbonilamino-non-8-enoil)-5-((1R,S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirro-lidin-3-ílico del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, 35 crudo (54%, en peso), con un rendimiento productivo del 98,4%.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de dieno de la fórmula
    imagen1
    5
    10
    en donde, R1, es un grupo amino-protector y X, es un átomo de halógeno, que comprende las etapas de
    a) hacer reaccionar un dipéptido de la fórmula
    imagen1
    15
    en donde, R2, es un grupo amino-protector, con carbonil-diimazol, y un compuesto de la fórmula
    imagen1
    20
    en donde, X, es un tal y como ha definido anteriormente, arriba, o una sal de éste, en presencia de una amina terciaria y un disolvente orgánico, para formar un carbamato N-protegido de la fórmula
    imagen1
    25
    en donde, R2, es un grupo amino-protector y, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba; 30
    b) desproteger el carbamato N-protegido de la fórmula IV, para formar el carbamato de la fórmula
    imagen1
    35
    en donde, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y
    b) acoplar el carbamato de la fórmula V, con un ácido carboxílico de la fórmula
    imagen1
    5
    o con una sal de éste, con un agente de acoplamiento, seleccionado entre cloroformiato de isobutilo ó cloruro de pivaloílo, para formar el compuesto de dieno de la fórmula I.
  2. 2.- Procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, X, es fluoro, y R1 y R2, representan un grupo Boc. 10
  3. 3.-Procedimiento de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por el hecho de que, el compuesto de dieno de la fórmula I, tiene la estructura
    imagen1
    15
  4. 4.- Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la 20 desprotección del carbamato N-protegido de la fórmula IV, en la etapa b), se realiza con un ácido, en un disolvente orgánico.
  5. 5.- Procedimiento para la preparación de un compuesto macrocíclico de la fórmula
    imagen1
    25
    30
    en donde, X, es un átomo de halógeno, que comprende un procedimiento según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4. 35
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