ES2252633T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus bases farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus bases farmaceuticamente aceptables.Info
- Publication number
- ES2252633T3 ES2252633T3 ES03292132T ES03292132T ES2252633T3 ES 2252633 T3 ES2252633 T3 ES 2252633T3 ES 03292132 T ES03292132 T ES 03292132T ES 03292132 T ES03292132 T ES 03292132T ES 2252633 T3 ES2252633 T3 ES 2252633T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- perindopril
- pharmaceutically acceptable
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims description 12
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FZONPMWWFYVPPU-GWCFXTLKSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1N(C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C)[C@H](C(O)=O)C2 FZONPMWWFYVPPU-GWCFXTLKSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMSPQCYWHXSMDK-XVKPBYJWSA-N (2S)-1-[(2S)-2-aminopropanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1N(C(=O)[C@@H](N)C)[C@H](C(O)=O)C2 RMSPQCYWHXSMDK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101500011832 Aedes aegypti Decapeptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-BHXKXTMWSA-N CC(C)(C)N.CCC[C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(O)=O)C(=O)OCC Chemical compound CC(C)(C)N.CCC[C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(O)=O)C(=O)OCC IYNMDWMQHSMDDE-BHXKXTMWSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- SDBQPOCLUYDXKE-YFKPBYRVSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C SDBQPOCLUYDXKE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I): y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II): en la cual Bn representa el grupo bencilo, con un compuesto de fórmula (III), de configuración S: en la cual X representa un átomo de halógeno y BOC representa el grupo terc-butiloxicarbonilo, en presencia de una base, para conducir, después de la desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (IV).
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de perindopril y
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de perindopril de fórmula:
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite
por una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina
I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra
parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento
de síntesis que diese rendimiento, que fuese fácilmente trasladable
a escala industrial, que condujese al perindopril con un alto
rendimiento y una excelente pureza, a partir de materias primas a
buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis
industrial de perindopril por acoplamiento del bencil éster del
ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por
hidrogenación catalítica.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de perindopril.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, y de sus
sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace
reaccionar el compuesto de fórmula (II):
en la cual Bn representa el grupo
bencilo,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración S:
donde X representa un átomo de
halógeno y BOC representa el grupo
terc-butiloxicarbonilo,
en presencia de una base,
para conducir, después de la desprotección de la
función amino, al compuesto de fórmula (IV):
en la cual Bn representa el grupo
bencilo,
que se hace reaccionar con
2-oxopentanoato de etilo, bajo presión de hidrógeno,
en presencia de paladio sobre carbono,
para conducir directamente al compuesto de
fórmula (I).
Entre las bases a utilizar en la reacción entre
los compuestos de fórmulas (II) y (III), se pueden citar, a título
no limitativo, aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina,
N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, y bases
inorgánicas como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
La reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y
el 2-oxopentanoato de etilo se realiza
preferentemente en un disolvente alcohólico, bajo una presión de
hidrógeno comprendida entre 1 y 5 bar, a una temperatura entre 20 y
60ºC.
Fase
A
En un reactor se cargaron 200 g
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo, 1,5 l de diclorometano, luego se llevó la temperatura
de la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron 107 ml de
trietilamina, a continuación 162 g de cloruro de
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionilo.
Seguidamente se llevó la mezcla a temperatura ambiente. Después de
1 h de agitación a esa temperatura, la mezcla se lavó con agua y
luego con una disolución diluida de ácido acético. La solución de
(2S)-1-{(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo así obtenida se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
Fase
B
En un reactor se cargó la solución obtenida en la
fase precedente y se le se añadieron 133 g de ácido
trifluoroacético. Después de 1h 30min de agitación a temperatura
ambiente, se lavó la mezcla con agua, a continuación con una
disolución saturada de bicarbonato sódico y se evaporaron los
disolventes para conducir a
(2S)-1-{(2S)-2-aminopropionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo.
Fase
C
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente y 88 g de
2-oxopentanoato de etilo en solución en etanol, y
luego 5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogenó a presión atmosférica a 30ºC
hasta absorción de la cantidad teórica de hidrógeno. Se eliminó el
catalizador por filtración, luego se evaporó el disolvente. Se
obtuvo así
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]priopionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
con un rendimiento del 85%.
\newpage
Fase
D
El compuesto obtenido en la fase precedente (200
g) se puso en solución en 2,8 l de acetonitrilo y luego se
añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de acetato
de etilo.
La suspensión obtenida se llevó seguidamente a
reflujo hasta disolución total, luego se filtró en caliente y se
enfrió bajo agitación hasta una temperatura de
15-20ºC. El precipitado obtenido se filtró entonces,
se reempastó con acetonitrilo, se secó y luego se recristalizó en
acetato de etilo para conducir al producto esperado con un
rendimiento del 95% y una pureza enantiomérica del 99%.
Claims (6)
1. Procedimiento de síntesis de los compuestos de
fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar el
compuesto de fórmula (II):
en la cual Bn representa el grupo
bencilo,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración S:
en la cual X representa un átomo de
halógeno y BOC representa el grupo
terc-butiloxicarbonilo,
en presencia de una base,
para conducir, después de la desprotección de la
función amino, al compuesto de fórmula (IV):
donde Bn representa el grupo
bencilo,
que se hace reaccionar con
2-oxopentanoato de etilo, bajo presión de hidrógeno,
en presencia de paladio sobre carbono,
para conducir directamente al compuesto de
fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la base utilizada
para la reacción entre los compuestos de fórmulas (II) y (III) es
una amina orgánica seleccionada entre trietilamina, piridina,
N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, o una base
inorgánica como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
NaHCO_{3} o KHCO_{3}.
3. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado
porque la reacción de hidrogenación se realiza en un disolvente
alcohólico.
4. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque la reacción de hidrogenación se realiza bajo una presión
comprendida entre 1 y 5 bar.
5. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado
porque la reacción de hidrogenación se realiza a una temperatura
comprendida entre 20 y 60ºC.
6. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 de perindopril bajo su
forma de sal de terc-butilamina.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03292132A EP1380591B1 (fr) | 2003-08-29 | 2003-08-29 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2252633T3 true ES2252633T3 (es) | 2006-05-16 |
Family
ID=29724624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03292132T Expired - Lifetime ES2252633T3 (es) | 2003-08-29 | 2003-08-29 | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus bases farmaceuticamente aceptables. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7534896B2 (es) |
EP (1) | EP1380591B1 (es) |
JP (1) | JP4331206B2 (es) |
CN (1) | CN100383160C (es) |
AR (1) | AR045516A1 (es) |
AT (1) | ATE310012T1 (es) |
AU (1) | AU2004270428B2 (es) |
DE (1) | DE60302287T2 (es) |
DK (1) | DK1380591T3 (es) |
EA (1) | EA008668B1 (es) |
ES (1) | ES2252633T3 (es) |
HK (1) | HK1096408A1 (es) |
MY (1) | MY136638A (es) |
NZ (1) | NZ545336A (es) |
PL (1) | PL211508B1 (es) |
SI (1) | SI1380591T1 (es) |
WO (1) | WO2005023842A1 (es) |
ZA (1) | ZA200601429B (es) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1371659T3 (da) * | 2003-08-29 | 2005-11-21 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
ES2314583T4 (es) | 2005-01-06 | 2009-05-18 | Ipca Laboratories Limited | Proceso para sintesis de los derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindropil. |
AU2009263737B2 (en) * | 2008-06-24 | 2013-10-24 | Mylan Laboratories Ltd. | Novel polymorphic forms of Perindopril (L)-Arginine and process for the preparation thereof |
WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
JP6753699B2 (ja) * | 2016-05-27 | 2020-09-09 | ミネベアミツミ株式会社 | 転がり軸受 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1321471T1 (es) | 2003-03-12 | 2005-08-31 | Servier Lab | |
PT1319668E (pt) * | 2003-03-12 | 2005-02-28 | Servier Lab | Novo processo de sintese de derivados do acido (2s,3as,7as)-1-[(s)-alanil]-octa-hidro-1h-indole-2-carboxilico e aplicacao a sintese de perindopril |
DE60303101T2 (de) * | 2003-06-30 | 2006-09-28 | Les Laboratoires Servier | Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren Salzen |
DK1371659T3 (da) * | 2003-08-29 | 2005-11-21 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
EP1380590B1 (fr) * | 2003-08-29 | 2006-09-06 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
ES2282586T3 (es) * | 2003-11-19 | 2007-10-16 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
-
2003
- 2003-08-29 DK DK03292132T patent/DK1380591T3/da active
- 2003-08-29 ES ES03292132T patent/ES2252633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 DE DE60302287T patent/DE60302287T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 SI SI200330124T patent/SI1380591T1/sl unknown
- 2003-08-29 EP EP03292132A patent/EP1380591B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 AT AT03292132T patent/ATE310012T1/de active
-
2004
- 2004-08-26 MY MYPI20043495A patent/MY136638A/en unknown
- 2004-08-27 ZA ZA200601429A patent/ZA200601429B/en unknown
- 2004-08-27 EA EA200600454A patent/EA008668B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 AU AU2004270428A patent/AU2004270428B2/en not_active Ceased
- 2004-08-27 US US10/569,537 patent/US7534896B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 AR ARP040103079A patent/AR045516A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-27 JP JP2006524395A patent/JP4331206B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 PL PL379628A patent/PL211508B1/pl unknown
- 2004-08-27 CN CNB2004800235355A patent/CN100383160C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 NZ NZ545336A patent/NZ545336A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 WO PCT/FR2004/002197 patent/WO2005023842A1/fr active Application Filing
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101186A patent/HK1096408A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4331206B2 (ja) | 2009-09-16 |
US20070010572A1 (en) | 2007-01-11 |
EP1380591B1 (fr) | 2005-11-16 |
WO2005023842A1 (fr) | 2005-03-17 |
AU2004270428B2 (en) | 2008-08-21 |
DK1380591T3 (da) | 2006-01-23 |
NZ545336A (en) | 2009-03-31 |
US7534896B2 (en) | 2009-05-19 |
SI1380591T1 (sl) | 2006-02-28 |
DE60302287T2 (de) | 2006-08-10 |
AU2004270428A1 (en) | 2005-03-17 |
EA008668B1 (ru) | 2007-06-29 |
MY136638A (en) | 2008-11-28 |
CN1835966A (zh) | 2006-09-20 |
JP2007526902A (ja) | 2007-09-20 |
ZA200601429B (en) | 2007-05-30 |
PL379628A1 (pl) | 2006-10-30 |
ATE310012T1 (de) | 2005-12-15 |
EP1380591A1 (fr) | 2004-01-14 |
DE60302287D1 (de) | 2005-12-22 |
CN100383160C (zh) | 2008-04-23 |
AR045516A1 (es) | 2005-11-02 |
PL211508B1 (pl) | 2012-05-31 |
EA200600454A1 (ru) | 2006-08-25 |
HK1096408A1 (en) | 2007-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2291307T3 (es) | Procedimiento de sistesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2282586T3 (es) | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2286393T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2250853T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2252633T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus bases farmaceuticamente aceptables. | |
ES2256689T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2272922T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2287114T3 (es) | Procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion en la sintesis de perindopril. | |
ES2240919T3 (es) | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2300555T3 (es) | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2271497T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2271498T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2250846T3 (es) | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
ES2282587T3 (es) | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
JP2007537996A (ja) | (2S,3aS,7aS)−1−[(S)−アラニル]オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸の誘導体を合成する方法、およびペリンドプリルの合成のためのその使用 |