ES2252633T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus bases farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus bases farmaceuticamente aceptables.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I): y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II): en la cual Bn representa el grupo bencilo, con un compuesto de fórmula (III), de configuración S: en la cual X representa un átomo de halógeno y BOC representa el grupo terc-butiloxicarbonilo, en presencia de una base, para conducir, después de la desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (IV).
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de perindopril y
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de perindopril de fórmula:
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite
por una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina
I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra
parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento
de síntesis que diese rendimiento, que fuese fácilmente trasladable
a escala industrial, que condujese al perindopril con un alto
rendimiento y una excelente pureza, a partir de materias primas a
buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis
industrial de perindopril por acoplamiento del bencil éster del
ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por
hidrogenación catalítica.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de perindopril.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, y de sus
sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace
reaccionar el compuesto de fórmula (II):
en la cual Bn representa el grupo
bencilo,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración S:
donde X representa un átomo de
halógeno y BOC representa el grupo
terc-butiloxicarbonilo,
en presencia de una base,
para conducir, después de la desprotección de la
función amino, al compuesto de fórmula (IV):
en la cual Bn representa el grupo
bencilo,
que se hace reaccionar con
2-oxopentanoato de etilo, bajo presión de hidrógeno,
en presencia de paladio sobre carbono,
para conducir directamente al compuesto de
fórmula (I).
Entre las bases a utilizar en la reacción entre
los compuestos de fórmulas (II) y (III), se pueden citar, a título
no limitativo, aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina,
N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, y bases
inorgánicas como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
La reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y
el 2-oxopentanoato de etilo se realiza
preferentemente en un disolvente alcohólico, bajo una presión de
hidrógeno comprendida entre 1 y 5 bar, a una temperatura entre 20 y
60ºC.
Fase
A
En un reactor se cargaron 200 g
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo, 1,5 l de diclorometano, luego se llevó la temperatura
de la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron 107 ml de
trietilamina, a continuación 162 g de cloruro de
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionilo.
Seguidamente se llevó la mezcla a temperatura ambiente. Después de
1 h de agitación a esa temperatura, la mezcla se lavó con agua y
luego con una disolución diluida de ácido acético. La solución de
(2S)-1-{(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo así obtenida se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
Fase
B
En un reactor se cargó la solución obtenida en la
fase precedente y se le se añadieron 133 g de ácido
trifluoroacético. Después de 1h 30min de agitación a temperatura
ambiente, se lavó la mezcla con agua, a continuación con una
disolución saturada de bicarbonato sódico y se evaporaron los
disolventes para conducir a
(2S)-1-{(2S)-2-aminopropionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo.
Fase
C
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente y 88 g de
2-oxopentanoato de etilo en solución en etanol, y
luego 5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogenó a presión atmosférica a 30ºC
hasta absorción de la cantidad teórica de hidrógeno. Se eliminó el
catalizador por filtración, luego se evaporó el disolvente. Se
obtuvo así
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]priopionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
con un rendimiento del 85%.
\newpage
Fase
D
El compuesto obtenido en la fase precedente (200
g) se puso en solución en 2,8 l de acetonitrilo y luego se
añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de acetato
de etilo.
La suspensión obtenida se llevó seguidamente a
reflujo hasta disolución total, luego se filtró en caliente y se
enfrió bajo agitación hasta una temperatura de
15-20ºC. El precipitado obtenido se filtró entonces,
se reempastó con acetonitrilo, se secó y luego se recristalizó en
acetato de etilo para conducir al producto esperado con un
rendimiento del 95% y una pureza enantiomérica del 99%.
Claims (6)
1. Procedimiento de síntesis de los compuestos de
fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar el
compuesto de fórmula (II):
en la cual Bn representa el grupo
bencilo,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración S:
en la cual X representa un átomo de
halógeno y BOC representa el grupo
terc-butiloxicarbonilo,
en presencia de una base,
para conducir, después de la desprotección de la
función amino, al compuesto de fórmula (IV):
donde Bn representa el grupo
bencilo,
que se hace reaccionar con
2-oxopentanoato de etilo, bajo presión de hidrógeno,
en presencia de paladio sobre carbono,
para conducir directamente al compuesto de
fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la base utilizada
para la reacción entre los compuestos de fórmulas (II) y (III) es
una amina orgánica seleccionada entre trietilamina, piridina,
N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, o una base
inorgánica como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
NaHCO_{3} o KHCO_{3}.
3. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado
porque la reacción de hidrogenación se realiza en un disolvente
alcohólico.
4. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque la reacción de hidrogenación se realiza bajo una presión
comprendida entre 1 y 5 bar.
5. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado
porque la reacción de hidrogenación se realiza a una temperatura
comprendida entre 20 y 60ºC.
6. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 de perindopril bajo su
forma de sal de terc-butilamina.
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