ES2256689T3

ES2256689T3 - Nuevo procedimiento de sintesis del perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Info

Publication number: ES2256689T3
Application number: ES03291601T
Authority: ES
Inventors: Thierry Dubuffet; Jean-Pierre Lecouve
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2003-06-30
Filing date: 2003-06-30
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2023-06-30
Also published as: WO2005003153A1; MY139159A; US20060178421A1; PL380408A1; PL211161B1; AU2004253721A1; EA200501925A1; EP1367061B1; ZA200510330B; NZ544003A; AR044944A1; JP2007537974A; DK1367061T3; JP4347341B2; CN1802384A; ATE315043T1; CN1802384B; EP1367061A1; HK1089188A1; SI1367061T1

Abstract

Procedimiento de síntesis industrial de los compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II): (Ver fórmula) con un compuesto de fórmula (III): (Ver fórmula) donde R1 representa un grupo imidazolilo, bencimidazolilo o tetrazolilo, para conducir al compuesto de fórmula (IV): (Ver fórmula) que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V): (Ver fórmula) donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o su sal de adición de un ácido inorgánico u orgánico, para conducir, después de separación, al compuesto de fórmula (VI): (Ver fórmula) donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, que se hidrogena en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio, platino, rodio o níquel, bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 30 bar, para conducir, después de la desprotección de la función ácida si es el caso, al perindopril de fórmula (I), que se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable tal como su sal de terc-butilamina.

Description

Nuevo procedimiento de síntesis del perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial de perindopril, de fórmula:

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y de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El perindopril, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal terc-butilamina, presentan propiedades farmacológicas interesantes.

Su principal propiedad es inhibir la enzima de conversión de angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en péptido inactivo.

Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares, muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.

El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049 658.

Habida cuenta del interés farmacéutico por este compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento de síntesis industrial ventajoso, que fuese fácilmente trasladable a escala industrial, que condujese al perindopril con un alto rendimiento y una excelente pureza, a partir de materias primas de buen precio.

La patente EP 0 308 341 describe la síntesis industrial del perindopril por acoplamiento de tipo peptídico del bencil éster del ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico con el etil éster de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina, seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por hidrogenación catalítica.

Este procedimiento presenta la ventaja de conducir al perindopril con un alto rendimiento, a partir de materias primas cuya síntesis industrial está descrita.

Sin embargo presenta también inconvenientes relacionados con la utilización de diciclohexilcarbodiimida en la etapa de acoplamiento: formación de impurezas de acoplamiento, así como de diciclohexilurea, un subproducto difícil de eliminar.

La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un nuevo procedimiento de síntesis industrial de perindopril que evita la formación de estos productos secundarios.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial de perindopril, y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):

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con un compuesto de fórmula (III):

(III)Cl ---

\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R_{1}

: donde R_{1} representa un grupo imidazolilo, bencimidazolilo o tetrazolilo,

para conducir al compuesto de fórmula (IV):

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el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V):

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: donde R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,

o con su sal de adición de un ácido inorgánico u orgánico,

para conducir, después de separación, al compuesto de fórmula (VI):

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: donde R_{2} es como se ha definido anteriormente,

que se hidrogena en presencia de un catalizador tal como paladio, platino, rodio o níquel,

bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 30 bar, de preferencia entre 1 y 10 bar, para conducir, después de desprotección de la función ácida si es el caso, al perindopril de fórmula (I), que se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable por ejemplo su sal de terc-butilamina.

El ejemplo dado a continuación ilustra la invención, pero no la limita en modo alguno.

Ejemplo

Sal de terc-butilamina del ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico

Fase A

(2S)-2-[(4S)-4-metil-2-óxido-5-oxo-1,2,3-oxatiazolidin-3-il]pentanoato de etilo

En un reactor se colocaron 200 g N-[(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina y 1,5 l de diclorometano, luego, a 0ºC, se añadieron 325 g de cloruro de 1H-imidazol-1-sulfinilo. Seguidamente el medio de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente, y luego, después de 1 hora de agitación, se filtró el precipitado formado. El filtrado obtenido se evaporó a sequedad para conducir al producto esperado en forma de un aceite.

Fase B

Ácido (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxílico

En un reactor se colocaron 200 g de ácido (2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxílico y 1,5 l de diclorometano, y luego 180 ml de trietilamina.

Seguidamente se añadió lentamente una solución de 315 g del compuesto obtenido en la fase precedente en 500 ml de diclorometano, después se agitó 1 hora más a temperatura ambiente.

Después de adición de agua, la mezcla de reacción se refrigeró seguidamente a 15ºC y el pH se llevó a 4,2 mediante adición de una disolución de ácido clorhídrico 2N. Después de la extracción, las fases orgánicas se lavaron y luego se evaporaron para conducir al producto esperado.

Fase C

Ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico

En un hidrogenador se colocaron 200 g del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido acético, y luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenaron bajo una presión de 5 bar a temperatura ambiente hasta absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.

Se eliminó el catalizador por filtración, luego se refrigeró entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por filtración. Se lavó la torta y se secó hasta obtener un peso constante.

Fase D

El liofilizado obtenido en la fase precedente (200 g) se puso en solución en 2,8 l de acetato de etilo, luego se añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de acetato de etilo.

La suspensión obtenida se colocó seguidamente a reflujo hasta disolución total, la solución obtenida se filtró en caliente y se enfrió bajo agitación hasta una temperatura de 15-20ºC.

Entonces se filtró el precipitado obtenido, se reempastó con acetato de etilo, se secó y luego se trituró para conducir al producto esperado con un rendimiento del 95%.

Claims

1. Procedimiento de síntesis industrial de los compuestos de fórmula (I):

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y de sus sales farmacéuticamente aceptables,

caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II):

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con un compuesto de fórmula (III):

(III)Cl ---

\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R_{1}

donde R_{1} representa un grupo imidazolilo, bencimidazolilo o tetrazolilo,

para conducir al compuesto de fórmula (IV):

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que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V):

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donde R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,

o su sal de adición de un ácido inorgánico u orgánico,

para conducir, después de separación, al compuesto de fórmula (VI):

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donde R_{2} es tal como se ha definido anteriormente,

que se hidrogena en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio, platino, rodio o níquel,

bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 30 bar, para conducir, después de la desprotección de la función ácida si es el caso, al perindopril de fórmula (I), que se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable tal como su sal de terc-butilamina.

2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la presión de hidrógeno de la reacción de hidrogenación se encuentra comprendida entre 1 y 10 bar.

3. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1 de perindopril bajo su forma de sal de terc-butilamina.