PL211508B1 - Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli - Google Patents

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 379628 (22) Data zgłoszenia: 27.08.2004 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

27.08.2004, PCT/FR04/002197 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

17.03.2005, WO05/023842 (11) 211508 (13) B1 (51) Int.Cl.

C07K 5/06 (2006.01)

C07K 5/02 (2006.01)

C07D 209/42 (2006.01) (54) Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli

(30) Pierwszeństwo: 29.08.2003, EP, 03292132.2	(73) Uprawniony z patentu: LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie, FR
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 30.10.2006 BUP 22/06	(72) Twórca(y) wynalazku: THIERRY DUBUFFET, Autretot, FR JEAN-PIERRE LECOUVE, Le Havre, FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Maciej A. Klassek

PL 211 508 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania perindoprilu o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Perindopril i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a uściślając jego sól tert-butylaminowa, posiadają cenne właściwości farmaceutyczne.

Ich główną własnością jest to, że są inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę I (lub kininazę II), co umożliwia z jednej strony ochronę dekapeptydu angiotensyny I przed przekształceniem w oktapeptyd angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony chroni przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) w nieaktywny peptyd.

Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego, a szczególnie w nadciśnieniu tętniczym i zaburzeniach pracy serca.

Perindopril, jego otrzymywanie i jego stosowanie w terapii zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.

Z punktu widzenia wł asnoś ci farmaceutycznych zwią zku, waż ne był o uzyskiwanie go w efektywnym procesie syntezy, który można łatwo przenieść na skalę przemysłową, dzięki któremu uzyskuje się perindopril z dobrą wydajnością i z wybitną czystością przy wykorzystaniu materiałów startowych, które nie mają wysokiej ceny.

Zgłoszenie patentowe EP 0 308 341 opisuje przemysłową syntezy perindoprilu poprzez sprzęgnięcie estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)oktahydroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(5)-1-karboksybutylo]-(5)alaniny, po uprzednim odbezpieczeniu grupy karboksylowej heterocyklu przez uwodornienie katalityczne.

Wynalazek dotyczy nowy sposobu otrzymywania perindoprilu.

Uściślając, wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym związek o wzorze (II), gdzie Bn oznacza grupę benzylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) posiadającym konfigurację S, gdzie X oznacza atom chlorowca i BOC oznacza grupę tert-butoksykarbonylową , w obecnoś ci zasady, do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji aminowej, związku o wzorze (IV), gdzie Bn oznacza grupę benzylową, który poddaje się reakcji z 2-oksopentanianem etylowym pod ciśnieniem wodoru, w obecności katalizatora palladowo-węglowego, do bezpośredniego otrzymania związku o wzorze (I).

Spośród zasad, które można zastosować w reakcji pomiędzy związkami o wzorach (II) i (III) można wymienić, bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, aminy organiczne, takie jak trójetyloamina, pirydyna, N-metylomorfolina lub dwuizopropropyloetyloamina oraz zasady nieorganiczne, takie jak NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.

Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (IV) i 2-oksopentanianem etylowym korzystnie przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku alkoholowym pod ciśnieniem wodoru od 1 do 5 barów, w temperaturze od 20 do 60°C.

P r z y k ł a d

Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Etap A (2S)-1-{(2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propionylo)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy

Do reaktora wprowadza się 200 g (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego i 1,5 litra dwuchlorometanu, następnie doprowadza się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 0°C i dodaje 107 ml trójetyloaminy, a następnie 162 g chlorku (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propionylowego. Następnie, doprowadza się mieszaninę do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, płucze się mieszaninę wodą, a następnie rozcieńczonym roztworem kwasu octowego. Otrzymany w ten sposób roztwór (2S)-1-{(2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego stosuje się jak to opisano w nastę pują cym etapie.

Etap B (2S)-1-{(2S)-2-aminopropionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy

Do reaktora wprowadza się roztwór otrzymany w powyższym etapie, a następnie dodaje 133 g kwasu trójfluorooctowego. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, płucze się miePL 211 508 B1 szaninę wodą, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i odparowuje rozpuszczalniki do otrzymania (2S)-1-{(2S)-2-aminopropionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego.

Etap C

Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy

Do naczynia do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 88 g 2-oksopentanianu etylowego w roztworze etanolu, a następnie wprowadza się 5 g 10% Pd/C. Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze 30°C, dopóki teoretyczna ilość wodoru nie zostanie zaabsorbowana. Katalizator usuwa się przez odsączenie i następnie odparowuje się rozpuszczalnik. Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy w otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 85%.

Etap D

Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Związek otrzymany w powyższym etapie (200 g) rozpuszcza się w 2,8 litra acetonitrylu, a następnie 40 g tert-butylaminy i dodaje się 0,4 litra octanu etylu. Otrzymaną zawiesinę następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do zakończenia rozpuszczania, a otrzymany roztwór następnie odsącza się, gdy jest gorący i schładza, mieszając, do temperatury od 15 do 20°C. Powstały przesącz następnie odsącza się, ponownie doprowadza do postaci pasty acetonitrylem, osusza i następnie rekrystalizuje z octanu etylu do otrzymania pożądanego produktu z wydajnością 95% i o czystości enancjometrycznej 99%.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze (II):

   gdzie Bn oznacza grupę benzylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) posiadającym konfigurację S:

   gdzie X oznacza atom chlorowca i BOC oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, w obecności zasady, do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji aminowej, związku o wzorze (IV):

   PL 211 508 B1 gdzie Bn oznacza grupę benzylową, którą poddaje się reakcji z 2-oksopentanianem etylowym pod ciśnieniem wodoru, w obecności katalizatora palladowo-węglowego, do otrzymania związku o wzorze (I):
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadą zastosowaną w reakcji pomiędzy związkami o wzorach (II) i (III) jest organiczna amina wybrana spośród trójetyloaminy, pirydyny, N-metylomorfoliny i dwuizopropyloetyloaminy lub zasada nieorganiczna, taka jak NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
3. 3. Sposób według albo zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję uwodornienia przeprowadza się w rozpuszczalniku alkoholowym.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję uwodornienia przeprowadza się pod ciśnieniem od 1 do 5 barów.
5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję uwodornienia przeprowadza się w temperaturze od 20 do 60°C.
6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, albo zastrz. 5, znamienny tym, że perindoprilu otrzymuje się w postaci jego soli tert-butyloaminowej.

   Rysunki