PT1380590E - Novo processo de síntese do perindopril e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. - Google Patents
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Description
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Descrição "Novo processo de síntese do perindopril e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" A presente invenção diz respeito a um processo de síntese do perindopril de fórmula (I):
H
(I) e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 perindopril, assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e mais particularmente o seu sal de terc.-butilamina, possuem propriedades farmacológicas interessantes. A sua propriedade principal é a de inibirem a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II) , o que permite, por um lado, impedir a transformação do decapeptido angiotensina I em octapeptido angiotensina II (vasoconstritor) e, por outro lado, prevenir a degradação da bradiquinina (vasodilatador) em péptido inactivo.
Estas duas acções contribuem para os efeitos benéficos do perindopril nas doenças cardiovasculares, muito particularmente a hipertensão arterial e a insuficiência cardíaca. 0 perindopril, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritos na patente de invenção europeia EP 0 049 658. 2
Tendo em conta o interesse farmacêutico deste composto, era importante ter-lhe acesso com um processo de síntese performante, facilmente transponível à escala industrial, que conduzisse ao perindopril com um bom rendimento e uma excelente pureza, a partir de matérias--primas baratas. A patente de invenção EP 0 308 341 descreve a síntese industrial do perindopril mediante acoplamento do éster benzílico do ácido (25, 3aS, 7a5)-octa-hidroindole-2-carboxí-lico com o éster etílico da N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)--alanina, seguido pela desprotecção do grupo carboxílico do heterociclo mediante hidrogenação catalítica. A Requerente pôs presentemente em prática um novo processo de síntese do perindopril.
Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo de síntese do perindopril e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto de fórmula geral (II) :
na qual o símbolo Rx representa um átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo ou alquilo (Cx-C6) de cadeia linear ou ramificada, com um composto de fórmula geral (III), de configuração S:
x (iii) o na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R2 representa um grupo protector da função amino, 3 na presença de uma base, para se obter, após desprotecção da função amino, um composto de fórmula geral (IV):
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, que se faz reagir com o composto de fórmula geral (V):
G
na qual o símbolo G representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo ou um grupo p-tolueno-sulfoniloxi, metano--sulfoniloxi ou trifluorometano-sulfoniloxi, na presença de uma base, para se obter um composto de fórmula geral (VI):
C07Eí na qual o símbolo Rx tem os significados definidos antes, que se hidrogena na presença de um catalisador tal como o paládio, a platina, o ródio ou o níquel, para se obter, após desprotecção neste último caso, o composto de fórmula (I). 4
De entre os grupos protectores da função amino utilizáveis no processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar a titulo não limitativo os grupos terc.--butiloxicarbonilo e benzilo. 0 símbolo Ri representa de preferência o grupo benzilo. Neste caso, o grupo protector da função amino é de preferência o grupo terc.-butiloxicarbonilo.
De entre as bases utilizáveis na reacção entre os compostos de fórmulas gerais (II) e (III) ou entre os compostos de fórmula gerais (IC) e (V), pode-se citar, a título não limitativo, as aminas orgânicas tais como a trietilamina, a piridina, a N-metilmorfolina ou a diisopropiletilamina, e as bases minerais tais como NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaHC03 ou KHC03. EXEMPLO 1: Sal de terc.-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS)-—1—{(2S)-2-[(IS)-1-(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}--octa-hidro-lff-indole-2-carboxilico
Estádio A: (2S)-l-{ (2S)-2-[ (Terc.-butiloxicarbonil)--amino ] -propionil )-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-lH-indole-2-car-boxilato de benzilo
Num reactor, carregam-e 200 g de (2S)-2,3,4,5,6,7--hexa-hidroxi-lH-indole-2-carboxilato de benzilo e 1,5 1 de diclorometano e depois leva-se a temperatura da mistura reaccional até 0°C e adicionam-se 107 ml de trietilamina e depois 162 g de cloreto de (2S)-2-[(terc.-butiloxicarbonil) -amino] -propionilo. Leva-se em seguida a mistura até à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora de agitação a esta temperatura, lava-se a mistura com água e depois com uma solução diluída de ácido acético. A solução de (2S)-1--{ (2 S)—2—[(terc.-butiloxicarbonil)-amino]-propionil}-2,3,4, 5,6,7-hexa-hidro-lH-indole-2-carboxilato de benzilo assim obtida é utilizada tal e qual na etapa seguinte. 5
Estádio B: (2S)-l-{ (2S) -2-Aminopropionil )-2,3,4,5,6,7--hexa-hidro-lH-indole-2-carboxilato de benzilo
Num reactor, carrega-se a solução obtida no estádio anterior e depois adicionam-se 133 g de ácido trifluoroacético. Decorridas 1 hora e 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, lava-se a mistura com água, depois com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e evapora-se os solventes para se obter o (2S)-1--{(2S)-2-aminopropionil}-2,3,4,5,6,7-hexa-hidroxi-lH-indo-le-2-carboxílato de benzilo.
Estádio C: (2S) -l-{ (2S) -2-[(lS) -1- (Etoxicarbonil) - -butilamino]-propionil}-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-lH-indole-2--carboxilato de benzilo
Num reactor, carregam-se 200 g do composto obtido no estádio anterior, 106 ml de diisopropiletilamina e 1,5 1 de tetra-hidrofurano, depois 183 g de (2R)-2-p-tolueno-sulfoniloxi-pentanoato de etilo e depois aquece-se à temperatura de 70°C durante 2 horas. Após retorno à temperatura ambiente, lava-se o meio com água e depois leva-se à secura. Retoma-se o residuo com diclorometano. Adiciona-se uma solução de ácido clorídrico (2M) até pH igual a cerca de 7,5. Após decantação, evaporam-se os solventes para se obter o (2S)—1—{ (2S)—2—[ (IS)—1 — -(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}-2,3,4,5, 6, 7-hexa--hidroxi-lH-indole-2-carboxilato de benzilo.
Estádio D: Ácido (2S,3aS,7aS)-l-{ (2S)-2-[ (IS)-1- - (etoxicarbonil) -butilamino] -propionil} -octahidro-lH-indo-le-2-carboxílico
Num hidrogenador, colocam-se 200 g do composto obtido no estádio anterior, em solução em ácido acético, e depois 5 g de Pt/C a 10%. Hidrogena-se sob uma pressão de 5 bars a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°C, até à absorção da quantidade teórica de hidrogénio. 6
Elimina-se o catalisador mediante filtração, depois arrefece-se até uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C e recolhe-se o produto sólido obtido mediante filtração. Lava-se o bolo e seca-se o mesmo até peso constante.
Obtém-se assim o ácido (2S,3aS,7aS)-l-{ (2S}-2-[ (1S)-1-- (etoxicarbonil) -butilamino] -propionil}-octa-hidro-líf-indo-le-2-carboxílico com um rendimento de 85% e uma pureza enantiométrica de 98%.
Estádio E: Sal de terc.-butilamina do ácido (2S,3aS, 7aS)-l-{ (2S) -2-[ (IS) -1- (etoxicarbonil) -butilamino] -propionil }-octa-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico
Solubilizam-se 200 g do precipitado obtido no estádio anterior em 2,8 1 de acetonitrilo e depois adicionam-se 40 g de terc.-butilamina e 0,4 1 de acetato de etilo. Aquece-se em seguida a suspensão obtida a refluxo até à dissolução total e depois filtra-se a solução obtida a quente e arrefece-se sob agitação até uma temperatura de 15-20°C. Filtra-se então o precipitado obtido, reempasta-se com acetonitrilo, seca-se e depois recristaliza-se em acetato de etilo para se obter o produto pretendido com um rendimento de 95% e uma pureza enantiométrica de 99%. EXEMPLO 2: Sal de terc.-butilamina do ácido (2S,3aS,7aS)-1--{(2S)-2-[(IS)-1-(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}--octa-hidro-lH-indole-2-carboxílico
Estádios A e B : idênticos aos estados A e B descritos no exemplo 1.
Estádio C: (2S) -1- { (2S) -2-[ (IS) -1- (Etoxicarbonil) -butilamino ] -propionil} -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-lH-indole-2- -carboxilato de benzilo
Num reactor, carregam-se 200 g do composto obtido no estádio anterior, 106 ml de diisopropiletilamina e 1,5 1 de acetato de etilo, depois 165 g de (2R)-2-cloro-pentanoato de etilo e depois aquece-se à temperatura de 50°C durante 3 horas. Após retorno à temperatura ambiente, lava-se o meio com água e depois leva-se à secura. Retoma-se o resíduo com diclorometano. Adiciona-se uma solução de ácido clorídrico (2M) até um valor do pH de cerca de 7,5. Após decantação, evaporam-se os solventes para se obter o (2S)-1-{ (2S)-2--[(IS) -1-(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidroxi-lH-indole-2-carboxilato de benzilo.
Estádios D e E: idênticos aos estádios D e E descritos no exemplo 1.
Lisboa, 26 de Outubro de 2006
Claims (6)
1 Reivindicações 1. Processo de síntese dos compostos de fórmula (I): H e dos seus farmacêutico, caracterizado fórmula geral
(1) o ponto de vista pelo facto de se fazer (II) reagir o composto de
na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo ou alquilo (Ci-Cê) de cadeia linear ou ramificada, com um composto de fórmula geral (III), de configuração S:
na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R.2 representa um grupo protector da função amino, na presença de uma base, para se obter, após desprotecção da função amino, um composto de fórmula geral (IV): 2
Ο 'COjR, (IV) ‘2 na qual o símbolo Rx tem os significados definidos antes, que se faz reagir com o composto de fórmula geral (V):
(V) na qual o símbolo G representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo ou um grupo p-tolueno-sulfoniloxi, metano--sulfoniloxi ou trifluorometano-sulfoniloxi, na presença de uma base, para se obter um composto de fórmula geral (VI):
(VI) GO,Et na qual o símbolo Rx tem os significados definidos antes, que se hidrogena na presença de um catalisador tal como o paládio, a platina, o ródio ou o níquel, para se obter, após desprotecção neste último caso, o composto de fórmula (I).
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grupo protector da função amino ser um grupo terc.-butiloxicarbonilo ou benzilo. 3
3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o símbolo Ri representar um grupo benzilo, e o grupo protector da função amino ser um grupo terc.-butiloxicarbonilo.
4. Processo de síntese de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de a base utilizada para a reacção entre os compostos de fórmulas gerais (II) e (III) ser uma amina orgânica escolhida de entre a trietilamina, a piridina, a N- -metilmorfolina e a diisopropiletilamina, ou uma base mineral tal com NaOH, KOH, Na2C03, K2CO3, NaHC03 ou KHCO3.
5. Processo de síntese de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de a base utilizada para a reacção entre os compostos de fórmulas gerais (IV) e (V) ser uma amina orgânica escolhida de entre a trietilamina, a piridina, a N-metilmorfolina e a diisopropiletilamina, ou uma base mineral tal como NaOH, KOH, Na2C03, K2CO3, NaHC03 ou KHC03.
6. Processo de síntese de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 do perindopril sob a sua forma de sal de terc.-butilamina. Lisboa, 26 de Outubro de 2006
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