EA009066B1 - Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
EA009066B1
EA009066B1 EA200501258A EA200501258A EA009066B1 EA 009066 B1 EA009066 B1 EA 009066B1 EA 200501258 A EA200501258 A EA 200501258A EA 200501258 A EA200501258 A EA 200501258A EA 009066 B1 EA009066 B1 EA 009066B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
mol
perindopril
group
Prior art date
Application number
EA200501258A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501258A1 (ru
Inventor
Тьерри Дюбюффе
Паскаль Ланглуа
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200501258A1 publication Critical patent/EA200501258A1/ru
Publication of EA009066B1 publication Critical patent/EA009066B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Предложен способ синтеза периндоприла формулы (I)а также его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла формулы (I)
а также его фармацевтически приемлемых солей.
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в частности его соль трет-бутиламина, обладают ценными фармакологическими свойствами.
Их принципиальное свойство заключается в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, предотвращает превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензина II (вазоконстриктора), а с другой стороны, предотвращает разложение брадикинина (вазодилятора) с образованием неактивного пептида.
Эти два действия вносят свой вклад в благоприятные эффекты периндоприла, проявляемые при кардиоваскулярных заболеваниях, в частности при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.
Периндоприл, его получение и применение в терапевтических средствах были рассмотрены в описании к европейскому патенту ЕР 0049658.
С точки зрения фармацевтической ценности этого соединения важно получать периндоприл с помощью эффективного процесса синтеза, который можно легко использовать на промышленной основе, что приводит к получению периндоприла с хорошим выходом и с отличной чистотой, используя в качестве исходных материалов соединения по разумной цене.
В описании к патенту ЕР 0308341 рассматривается промышленный синтез периндоприла с помощью конденсации бензилового эфира (28,3а8,7а8)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром Н-[(8)-1-карбоксибутил]-(8)-аланина, после чего осуществляют снятие защиты с группы карбоновой кислоты гетероцикла с помощью каталитического гидрирования.
Однако эфир (28,3а8,7а8)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты не является коммерчески доступным и его получение требует осуществления нескольких этапов синтеза (включая этап разделения), при этом в качестве исходного соединения используют индол-2-карбоновую кислоту.
В настоящее заявителем время разработан новый процесс для синтеза периндоприла при использовании в качестве исходного материала соединений по разумной цене.
В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что 1-(1-циклогексен-1ил)пирролидин формулы (II)
подвергают реакции с соединением формулы (III)
СОД
I
ΝΗ-ΕΕ 2 (III) где Κ1 - это защитная группа для кислотной группы, представляющая собой атом водорода или бензильную группу;
К2 - это защитная группа для группы амина, представляющая собой трет-бутоксикарбонильную группу, с получением соединения формулы (IV)
где Κ1 и К2 являются такими, как определено выше, с группы амина которого снимается защита перед осуществлением циклизации, после чего осуществляют дегидратацию с получением соединения формулы (V)
(V) где Κ1 является таким, как определено выше, или аддитивной соли с неорганической или органической кислотой, которую подвергают реакции с соединением формулы (VI)
- 1 009066
<=ч
А Л
ЕЮ2С (5) ΝΗ<^ СО2Н (VI) в этилацетате, в присутствии количества 1-гидроксибензотриазола, которое составляет от 0,4 до 0,6 моль/моль используемого соединения формулы (V), и количества дициклогексилкарбодиимида, которое составляет от 1 до 1,2 моль/моль используемого соединения формулы (V), в присутствии количества триэтиламина, которое составляет от 0,25 до 1,2 моль/моль используемого соединения формулы (V), при температуре от 20 до 77°С, с полученим после изоляции соединения формулы (VII)
где К1 является таким, как определено выше, которое подвергают гидрированию в присутствии катализатора, такого, как, например, палладий, платина, родий или никель, в условиях давления водорода от 1 до 30 бар, предпочтительно от 1 до 10 бар, с получением после снятия защиты с кислотной группы периндоприла формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль, такую, как соль трет-бутиламина.
Пример, представленный ниже, иллюстрирует изобретение, но не ограничивает его каким-либо образом.
Пример. Соль трет-бутиламина (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Этап А. Бензил (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат.
Вводили 200 г 1-(1-циклогексен-1-ил)пирролидина, 535 г бензил (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-иодпропаноата и 1,5 л ацетонитрила в реактор, оснащенный колонкой для кипячения с обратным холодильником.
Кипятили в течение 1 ч, затем охлаждали смесь до комнатной температуры. После выпаривания растворителя прибавляли 2 л воды, а потом уксусную кислоту. Экстрагировали с помощью этилацетата и выпаривали до осушения.
Бензил (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат получали, таким образом, с выходом 80%.
Этап В. Бензил (28)-2-амино-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат.
Вводили 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, 1,5 л дихлорметана и 60 г трифторуксусной кислоты в реактор. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре прибавляли 2 л насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Экстрагировали при использовании дихлорметана и выпаривали до осушения.
Бензил (28)-2-амино-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат получали, таким образом, с выходом 90%.
Этап С. Бензил (28)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-2-карбоксилат пара-толуолсульфонат.
Кипятили в реакторе 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, 151,9 г п-толуолсульфоновой кислоты и 1 л толуола, образовавшуюся воду удаляли посредством азеотропной дистилляции. Когда прекращалось дальнейшее отделение воды, выпаривали толуол. Бензил (28)-2,3,4,5,6,7гексагидро-1Н-индол-2-карбоксилат пара-толуолсульфонат получали, таким образом, с 97% выходом сырьевого продукта.
Этап Ό. Бензил (28)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}-2,3,4,5,6,7гексагидро-1Н-индол-2-карбоксилат.
Вводили 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, 46 г триэтиламина и 1 л этилацетата в реактор, а потом после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре прибавляли 104 г П-[(8)-этоксикарбонил-1-бутил]-(8)-аланина, 30 г 1-гидроксибензотриазола и 100 г дициклогексилкарбодиимида. После этого гетерогенную смесь нагревали при температуре 30°С в течение 3 ч при перемешивании, а потом ее охлаждали до 0°С и фильтровали. Фильтрат промывали и затем выпаривали до осушения, получая предполагаемый продукт с выходом 95%.
- 2 009066
Этап Е. (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Ниндол-2-карбоновая кислота.
Вводили 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, растворенного в уксусной кислоте, а потом 5 г Ρΐ/С 10% в устройство для гидрирования. Подвергали гидрированию под давлением 5 бар при комнатной температуре до тех пор, пока не было поглощено теоретическое количество водорода. Удаляли катализатор с помощью фильтрования, потом охлаждали до температуры от 0 до 5°С и собирали полученное твердое вещество с помощью фильтрования. Промывали осадок на фильтре и высушивали его до постоянного веса. (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1 -(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил }-октагидро1Н-индол-2-карбоновую кислоту получали, таким образом, с выходом 85% и со степенью энантиомерной чистоты 99%.
Этап Е. трет-Бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-11-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил} октагидро-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Соединение, полученное на предыдущем этапе (200 г), растворяли в 2,8 л этилацетата, а потом прибавляли 40 г бутиламина и 0,4 л этилацетата. Полученную суспензию кипятили до тех пор, пока не завершалось растворение, а потом фильтровали полученный раствор, пока он был горячим, после чего охлаждали до температуры 15-20°С при перемешивании. Полученный преципитат потом фильтровали, снова разводили до пастообразного состояния с помощью этилацетата, высушивали, а потом растирали для получения ожидаемого продукта с выходом 95%.

Claims (4)

1. Способ синтеза периндоприла формулы (I) а также его фармацевтически приемлемых солей, характеризующийся тем, что 1-(1-циклогексен-1ил)пирролидин формулы (II) подвергают реакции с соединением формулы (III) соЛ Ι'^ΝΗ-Κ2 (III) где Кд - это защитная группа для кислотной группы представляющая собой атом водорода или бензильную группу, а К2 - это защитная группа для группы амина, представляющая собой третбутоксикарбонильную группу, с получением соединения формулы (IV) в которой Κι и К2 являются такими, как определено выше, с группы амина которого снимается защита перед осуществлением процесса циклизации, после чего осуществляют дегидратацию с получением соединения формулы (V)
СО2Р1 (V) где К! является таким, как определено выше, или его аддитивной соли с неорганической или органической кислотой, которое подвергают реакции с соединением формулы (VI)
- 3 009066 в этилацетате, в присутствии количества 1-гидроксибензотриазола, которое составляет от 0,4 до 0,6 моль/моль используемого соединения формулы (V), и количества дициклогексилкарбодиимида, которое составляет от 1 до 1,2 моль/моль используемого соединения формулы (V), в присутствии количества триэтиламина, которое составляет от 0,25 до 1,2 моль/моль используемого соединения формулы (V), при температуре от 20 до 77°С, с получением после изоляции соединения формулы (VII) где1 является таким, как определено выше, которое подвергают гидрированию в присутствии катализатора, в условиях давления водорода от 1 до 30 бар, с получением после снятия защиты с кислотной группы периндоприла формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль, такую, как соль третбутиламина.
2. Способ синтеза в соответствии с п.1, характеризующийся тем, что давление водорода в процессе осуществления реакции гидрирования составляет от 1 до 10 бар.
3. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор является выбранным из палладия, платины, родия и никеля.
4. Способ в соответствии с п.1 для синтеза периндоприла в форме его соли трет-бутиламина.
EA200501258A 2003-02-28 2004-02-27 Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей EA009066B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03290485A EP1403275B1 (fr) 2003-02-28 2003-02-28 Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
PCT/FR2004/000446 WO2004078107A2 (fr) 2003-02-28 2004-02-27 Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501258A1 EA200501258A1 (ru) 2006-04-28
EA009066B1 true EA009066B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=31970533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501258A EA009066B1 (ru) 2003-02-28 2004-02-27 Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7166633B2 (ru)
EP (1) EP1403275B1 (ru)
JP (1) JP4563372B2 (ru)
CN (1) CN1326871C (ru)
AR (1) AR043409A1 (ru)
AT (1) ATE307139T1 (ru)
AU (1) AU2004217599B2 (ru)
DE (1) DE60301930T2 (ru)
DK (1) DK1403275T3 (ru)
EA (1) EA009066B1 (ru)
ES (1) ES2250846T3 (ru)
HK (1) HK1086281A1 (ru)
MY (1) MY136989A (ru)
NZ (1) NZ541424A (ru)
PL (1) PL215131B1 (ru)
SI (1) SI1403275T1 (ru)
WO (1) WO2004078107A2 (ru)
ZA (1) ZA200505781B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1403275T3 (da) * 2003-02-28 2005-12-05 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf
EP1833789B1 (en) * 2004-12-28 2011-07-06 DSM IP Assets B.V. Process for the preparation of enantiomerically enriched indoline-2-carboxylic acid
CN105828892B (zh) 2013-12-27 2018-05-15 株式会社宝登 球
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933361A (en) * 1981-12-29 1990-06-12 Hoechst Aktiengesellschaft Derivatives of bicyclic aminoacids agents containing these compounds and their use
WO2001058868A1 (fr) * 2000-04-06 2001-08-16 Les Laboratoires Servier Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
WO2003016336A1 (fr) * 2001-07-24 2003-02-27 Les Laboratoires Servier NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE L'ACIDE (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-ALANYL]-OCTAHYDRO-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
EP1472094B1 (en) * 2002-02-07 2011-09-14 Ricoh Company, Ltd. Pressure adjustment mechanism and inkjet printing apparatus
DK1403275T3 (da) * 2003-02-28 2005-12-05 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933361A (en) * 1981-12-29 1990-06-12 Hoechst Aktiengesellschaft Derivatives of bicyclic aminoacids agents containing these compounds and their use
WO2001058868A1 (fr) * 2000-04-06 2001-08-16 Les Laboratoires Servier Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
WO2003016336A1 (fr) * 2001-07-24 2003-02-27 Les Laboratoires Servier NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE L'ACIDE (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-ALANYL]-OCTAHYDRO-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VINCENT M. ET AL.: "Stereoselective Synthesis of a New Perhydroindole Derivative of Chiral Iminodiacid, a Potent Inhibitor of Agiotensin Converting Enzyme", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 23, no. 16, 1982, pages 1677-1680, XP002155080, ISSN: 0040-4020, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1403275T3 (da) 2005-12-05
PL215131B1 (pl) 2013-10-31
WO2004078107A2 (fr) 2004-09-16
US7166633B2 (en) 2007-01-23
ATE307139T1 (de) 2005-11-15
AR043409A1 (es) 2005-07-27
JP2006519177A (ja) 2006-08-24
JP4563372B2 (ja) 2010-10-13
MY136989A (en) 2008-12-31
EP1403275A1 (fr) 2004-03-31
ZA200505781B (en) 2006-11-29
AU2004217599B2 (en) 2009-07-30
ES2250846T3 (es) 2006-04-16
AU2004217599A1 (en) 2004-09-16
WO2004078107A3 (fr) 2004-10-21
EP1403275B1 (fr) 2005-10-19
HK1086281A1 (en) 2006-09-15
DE60301930D1 (de) 2006-03-02
SI1403275T1 (sl) 2006-02-28
CN1326871C (zh) 2007-07-18
DE60301930T2 (de) 2006-07-27
US20060149081A1 (en) 2006-07-06
CN1753906A (zh) 2006-03-29
EA200501258A1 (ru) 2006-04-28
NZ541424A (en) 2008-03-28
PL377238A1 (pl) 2006-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG65984B1 (bg) Метод за синтез на периндоприл и негови фармацевтично приемливи соли
JPH01110696A (ja) ペルインドプリルの工業的製造法
EA005490B1 (ru) НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО -1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА
EA009458B1 (ru) Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
EA008836B1 (ru) Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
EA008626B1 (ru) Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
AU2004270427B2 (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof
CN1331883C (zh) (2S,3aS,7aS)－1－[(S)－丙氨酰]－八氢－1H－吲哚－2－甲酸衍生物的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用
EA009066B1 (ru) Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
JP4331206B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法
JP4563371B2 (ja) （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸およびそのエステル類を合成する新規方法ならびにペリンドプリル合成のためのその使用
EA008644B1 (ru) Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
EA010318B1 (ru) НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО-1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU