EA008836B1 - Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA008836B1 EA008836B1 EA200501925A EA200501925A EA008836B1 EA 008836 B1 EA008836 B1 EA 008836B1 EA 200501925 A EA200501925 A EA 200501925A EA 200501925 A EA200501925 A EA 200501925A EA 008836 B1 EA008836 B1 EA 008836B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- perindopril
- compound
- synthesis
- acceptable salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Способ синтеза периндоприла формулы (I)и его фармацевтически приемлемых солей.
Description
Настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла формулы (I) н
и его фармацевтически приемлемых солей.
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в особенности его трет-бутиламиновая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, позволяет предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор) а, с другой стороны, предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида. Эти два действия обуславливают положительное влияние периндоприла на сердечнососудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность.
Периндоприл, его получение и его применение для лечения описаны в заявке на европейский патент ЕР 0 049 658.
Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, важной является возможность его получения при помощи эффективного способа синтеза, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, что приводит к получению периндоприла с хорошим выходом и с отличной чистотой при использовании исходных веществ с приемлемой стоимостью. В патентной заявке ЕР 0 308 341 описан синтез периндоприла путем пептидного сочетания бензилового эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром И-[(8)-1-карбоксибутил]-(8)-аланина с последующим снятием защиты с карбоксильной группы гетероцикла посредством каталитической гидрогенизации.
Преимущество этого способа состоит в получении периндоприла с хорошим выходом из исходных веществ, для которых уже описан способ промышленного синтеза.
Тем не менее, у этого способа также есть недостатки, связанные с применением дициклогексилкарбодиимида на этапе сочетания: образование примесей сочетания и дициклогексилмочевины, побочного продукта, который тяжело удалить.
В настоящее время заявителем был разработан новый способ синтеза периндоприла, который позволяет избежать образования этих вторичных продуктов.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II)
СН3 (II)
ЕЮ2С (8) ΝΗ (8) СО2Н подвергают реакции с соединением формулы (III)
О
С1—5—К, (|Н) в которой К1 представляет собой имидазолильную, бензимидазолильную или тетразолильную группу, получая соединение формулы (IV)
(IV) которое подвергают реакции с соединением формулы (V)
(V) в которой К2 представляет собой атом водорода, или бензил или линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, или его солью присоединения с минеральной или органической кислотой, получая, после выделения, соединение формулы (VI)
- 1 008836
в которой К2 имеет значения, указанные выше, которое гидрируют в присутствии катализатора, такого как, например, палладий, платина, родий или никель, под давлением водорода от 1 до 30 бар, предпочтительно от 1 до 10 бар, получая после снятия защиты, при необходимости, с кислотной функциональной группы периндоприл формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль, такую как трет-бутиламиновая соль.
Пример, приведенный ниже, иллюстрирует изобретение, но никоим образом его не ограничивает.
Пример. трет-Бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Этил (28)-2-[(48)-4-метил-2-оксидо-5-оксо-1,2,3-оксатиазолидин-3-ил]пентаноат.
В реактор вносили 200 г И-[(8)-этоксикарбонил-1-бутил]-(8)-аланина и 1,5 л дихлорметана и затем, при 0°С, добавляли 325 г 1Н-имидазол-1-сульфинилхлорида.
После этого температуру реакционной смеси доводили до температуры окружающей среды и затем, после перемешивания в течение 1 ч, образованный осадок отфильтровывали. Полученный фильтрат упаривали насухо, получая ожидаемый продукт в виде масла.
Стадия Б. (28)-1-{(28)-2-[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}-2,3,4,5,6,7-гексагидро1Н-индол-2-карбоновая кислота.
В реактор вносили 200 г (28)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 1,5 л дихлорметана и после этого 180 мл триэтиламина.
Затем медленно добавляли раствор 315 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в 500 мл дихлорметана и после этого перемешивали дополнительно в течение 1 ч при температуре окружающей среды.
После добавления воды реакционную смесь охлаждали до 15 °С и значение рН устанавливали на 4,2 путем добавление 2н. раствора соляной кислоты. После экстрагирования органические фазы промывали и затем упаривали, получая ожидаемый продукт.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Ниндол-2-карбоновая кислота.
В емкость для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в растворе в уксусной кислоте, и затем 5 г 10% Ρΐ/С. Гидрировали под давлением 5 бар при температуре окружающей среды до абсорбирования теоретического количества водорода.
Катализатор удаляли путем фильтрации и затем охлаждали до температуры от 0 до 5°С и полученное твердое вещество восстанавливали путем фильтрации. Осадок промывали и высушивали до постоянного веса.
Стадия Г. трет-Бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Соединение, полученное на вышеописанной стадии (200 г), растворяли в 2,8 л этилацетата и затем добавляли 40 г трет-бутиламина и 0,4 л этилацетата.
Затем полученную суспензию нагревали в колбе с обратным холодильником до полного растворения, после этого полученный раствор фильтровали в нагретом состоянии и охлаждали, при перемешивании, до температуры от 15 до 20°С. Затем полученный осадок отфильтровывали, снова превращали в пасту с этилацетатом, высушивали и после этого разрушали, получая ожидаемый продукт с выходом 95%.
Claims (4)
1. Способ синтеза периндоприла формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II)
- 2 008836 подвергают реакции с соединением формулы (III)
О
С1—8—К1 (Н|) в которой Κι представляет собой имидазолильную, бензимидазолильную или тетразолильную группу, получая соединение формулы (IV) (V) которое подвергают реакции с соединением формулы (V)
СО2К2 в которой К2 представляет собой атом водорода, или бензил, или линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, или его солью присоединения с минеральной или органической кислотой, получая после выделения соединение формулы (VI) в которой К2 имеет значения, указанные выше, которое гидрируют в присутствии катализатора под давлением водорода от 1 до 30 бар, получая после снятия защиты, при необходимости, с кислотной функциональной группы периндоприл формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором давление водорода при осуществлении реакции гидрирования составляет от 1 до 10 бар.
3. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор выбирают из палладия, платины, родия и никеля.
4. Способ в соответствии с п.1 для синтеза периндоприла в виде трет-бутиламиновой соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03291601A EP1367061B1 (fr) | 2003-06-30 | 2003-06-30 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| PCT/FR2004/001637 WO2005003153A1 (fr) | 2003-06-30 | 2004-06-28 | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501925A1 EA200501925A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA008836B1 true EA008836B1 (ru) | 2007-08-31 |
Family
ID=29414888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501925A EA008836B1 (ru) | 2003-06-30 | 2004-06-28 | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7179833B2 (ru) |
| EP (1) | EP1367061B1 (ru) |
| JP (1) | JP4347341B2 (ru) |
| CN (1) | CN1802384B (ru) |
| AR (1) | AR044944A1 (ru) |
| AT (1) | ATE315043T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004253721B2 (ru) |
| DE (1) | DE60303101T2 (ru) |
| DK (1) | DK1367061T3 (ru) |
| EA (1) | EA008836B1 (ru) |
| ES (1) | ES2256689T3 (ru) |
| HK (1) | HK1089188A1 (ru) |
| MY (1) | MY139159A (ru) |
| NZ (1) | NZ544003A (ru) |
| PL (1) | PL211161B1 (ru) |
| SI (1) | SI1367061T1 (ru) |
| WO (1) | WO2005003153A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200510330B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2286393T3 (es) * | 2003-06-30 | 2007-12-01 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| ATE310012T1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-12-15 | Servier Lab | Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren salzen |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| US7615571B2 (en) * | 2004-05-31 | 2009-11-10 | Ipca Laboratories Ltd. | Process for manufacture of pure (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl) butyl]amino]-1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and its tert. butyl amine salt |
| WO2006044882A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Ethicon, Inc. | A reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing and method of making |
| US9358318B2 (en) * | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| EP1987828A1 (en) | 2005-01-06 | 2008-11-05 | IPCA Laboratories Limited | salts of perindopril and their use in the therapy of hypertension |
| US7291745B2 (en) | 2005-03-21 | 2007-11-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of perindopril |
| JP2008019214A (ja) * | 2006-07-13 | 2008-01-31 | Shiono Chemical Co Ltd | ペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法 |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996033984A1 (en) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Centro Genesis Para La Investigacion, S.L. | N-sulfoxy anhydrides, a process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action |
| EP1321471A1 (fr) * | 2003-03-12 | 2003-06-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US20050171165A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-08-04 | Bhirud Shekhar B. | Process for the preparation of perindopril |
-
2003
- 2003-06-30 AT AT03291601T patent/ATE315043T1/de active
- 2003-06-30 ES ES03291601T patent/ES2256689T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-30 DE DE60303101T patent/DE60303101T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-30 SI SI200330154T patent/SI1367061T1/sl unknown
- 2003-06-30 DK DK03291601T patent/DK1367061T3/da active
- 2003-06-30 EP EP03291601A patent/EP1367061B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-28 EA EA200501925A patent/EA008836B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-28 NZ NZ544003A patent/NZ544003A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-28 PL PL380408A patent/PL211161B1/pl unknown
- 2004-06-28 CN CN2004800160147A patent/CN1802384B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-28 AU AU2004253721A patent/AU2004253721B2/en not_active Ceased
- 2004-06-28 ZA ZA200510330A patent/ZA200510330B/xx unknown
- 2004-06-28 WO PCT/FR2004/001637 patent/WO2005003153A1/fr active Application Filing
- 2004-06-28 MY MYPI20042540A patent/MY139159A/en unknown
- 2004-06-28 US US10/562,490 patent/US7179833B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-28 JP JP2006515295A patent/JP4347341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-29 AR ARP040102277A patent/AR044944A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-30 HK HK06109654.2A patent/HK1089188A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996033984A1 (en) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Centro Genesis Para La Investigacion, S.L. | N-sulfoxy anhydrides, a process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action |
| EP1321471A1 (fr) * | 2003-03-12 | 2003-06-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060178421A1 (en) | 2006-08-10 |
| DE60303101D1 (de) | 2006-03-30 |
| JP4347341B2 (ja) | 2009-10-21 |
| WO2005003153A1 (fr) | 2005-01-13 |
| CN1802384A (zh) | 2006-07-12 |
| AR044944A1 (es) | 2005-10-12 |
| ES2256689T3 (es) | 2006-07-16 |
| ATE315043T1 (de) | 2006-02-15 |
| CN1802384B (zh) | 2010-06-16 |
| EP1367061A1 (fr) | 2003-12-03 |
| DE60303101T2 (de) | 2006-09-28 |
| PL211161B1 (pl) | 2012-04-30 |
| EP1367061B1 (fr) | 2006-01-04 |
| HK1089188A1 (en) | 2006-11-24 |
| PL380408A1 (pl) | 2007-01-22 |
| EA200501925A1 (ru) | 2006-06-30 |
| SI1367061T1 (sl) | 2006-04-30 |
| AU2004253721A1 (en) | 2005-01-13 |
| MY139159A (en) | 2009-08-28 |
| DK1367061T3 (da) | 2006-05-15 |
| US7179833B2 (en) | 2007-02-20 |
| JP2007537974A (ja) | 2007-12-27 |
| ZA200510330B (en) | 2007-05-30 |
| AU2004253721B2 (en) | 2007-12-20 |
| NZ544003A (en) | 2009-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100507616B1 (ko) | 페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| EA008836B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| EA009458B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
| EA008626B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| EP1420029B1 (fr) | Procédé de synthèse du perindopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| JP4279871B2 (ja) | （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| JP4563372B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩を合成する新規な方法 | |
| EA008644B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| EA008685B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| EA010318B1 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО-1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |