EA009458B1 - Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
EA009458B1
EA009458B1 EA200501900A EA200501900A EA009458B1 EA 009458 B1 EA009458 B1 EA 009458B1 EA 200501900 A EA200501900 A EA 200501900A EA 200501900 A EA200501900 A EA 200501900A EA 009458 B1 EA009458 B1 EA 009458B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
synthesis
formula
perindopril
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200501900A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501900A1 (ru
Inventor
Тьерри Дюбюффе
Жан-Пьер Лекув
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200501900A1 publication Critical patent/EA200501900A1/ru
Publication of EA009458B1 publication Critical patent/EA009458B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Способ синтеза периндоприла формулы (I)и его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла формулы (I) н
и его фармацевтически приемлемых солей.
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в особенности его трет-бутиламиновая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, позволяет предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор), а с другой стороны, предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида. Эти два действия обуславливают положительное влияние периндоприла на сердечно-сосудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность.
Периндоприл, его получение и его применение для лечения описано в заявке на европейский патент ЕР 0 049 658. Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, важной является возможность его получения при помощи эффективного способа синтеза, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, что приводит к получению периндоприла с хорошим выходом и с отличной чистотой при использовании исходных веществ с приемлемой стоимостью.
В патентной заявке ЕР 0 308 341 описан синтез периндоприла путем пептидного сочетания бензилового эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром Ν-[(8)-1карбоксибутил]-(8)-аланина с последующим снятием защиты с карбоксильной группы гетероцикла посредством каталитической гидрогенизации.
Преимущество этого способа состоит в получении периндоприла с хорошим выходом из исходных веществ, для которых уже описан способ промышленного синтеза.
Тем не менее, у этого способа также есть недостатки, связанные с применением дициклогексилкарбодиимида на этапе сочетания: образование примесей сочетания и дициклогексилмочевины, побочного продукта, который тяжело удалить.
В настоящее время заявителем был разработан новый способ синтеза периндоприла, который позволяет избежать образования этих вторичных продуктов.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II)
СН3
ЕЮгС (3) ΝΗ ® СО2Н подвергают реакции с соединением формулы (III) (III)
О
в которой Х1 и Х2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой уходящую группу, получая соединение формулы (IV)
о которое подвергают реакции с соединением формулы (V)
(V) в которой В представляет собой атом водорода, или его солью присоединения с минеральной или органической кислотой, получая, после выделения, соединение формулы (VI)
- 1 009458
в которой К имеет значения, указанные выше, которое гидрируют в присутствии катализатора, такого как, например, палладий, платина, родий или никель, под давлением водорода от 1 до 30 бар, предпочтительно от 1 до 10 бар, получая, периндоприл формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль, такую как трет-бутиламиновая соль.
Подходящими уходящими группами Х1 и Х2, которые могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими, являются атомы галогена и такие группы, как тозилат, мезилат, линейная или разветвленная С1-С6-алкоксигруппа, линейная или разветвленная С1-С6-алкилтиогруппа, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, бензотетразолил, линейная или разветвленная тригало-С1-С6-алкильная группа, линейная или разветвленная тригало-С1-С6-алкоксигруппа и сукцинимидилокси.
Предпочтительными уходящими группами Х1 и Х2, которые могут быть упомянуты, являются атом хлора, а также имидазолильная и трихлорметокси группы.
Пример, приведенный ниже, иллюстрирует изобретение, но никоим образом его не ограничивает.
Пример. Трет-бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Этил (28)-2-[(48)-4-метил-2,5-диоксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пентаноат.
При 0°С в реактор вносили 200 г И-[(8)-этоксикарбонил-1-бутил]-(8)-аланина, 1,5 л толуола и затем 184 г 1,1'-карбонилдиимидазола, после этого температуру реакционной смеси доводили до 20°С. После перемешивания в течение 1 ч при 20°С смесь снова охлаждали до 0°С, полученный осадок отфильтровывали, затем фильтрат упаривали, получая указанный в заглавии продукт с выходом 90%.
Стадия Б. (28)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}-2,3,4,5,6,7-гексагидро1Н-индол-2-карбоновая кислота.
В реактор вносили 200 г (28)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 1,5 л дихлорметана, затем 180 мл триэтиламина. После этого медленно добавляли раствор 290 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в 500 мл дихлорметана и потом дополнительно перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После добавления воды реакционную смесь охлаждали до 15°С и значение рН доводили до 4,2 путем добавления 2н. раствора соляной кислоты. После экстракции органические фазы промывали и затем упаривали, получая ожидаемый продукт.
Стадия В. (28,3а8, 7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Ниндол-2-карбоновая кислота.
В емкость для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в растворе в уксусной кислоте и затем 5 г 10% Ρί/С. Гидрировали под давлением 5 бар при температуре окружающей среды до абсорбирования теоретического количества водорода.
Катализатор удаляли путем фильтрации и затем охлаждали до температуры от 0 до 5°С и полученное твердое вещество восстанавливали путем фильтрации. Осадок промывали и высушивали до постоянного веса.
Стадия Г. Трет-бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Соединение, полученное на вышеописанной стадии (200 г), растворяли в 2,8 л этилацетата и затем добавляли 40 г трет-бутиламина и 0,4 л этилацетата.
Затем полученную суспензию нагревали в колбе с обратным холодильником до полного растворения, после этого полученный раствор фильтровали в нагретом состоянии и охлаждали при перемешивании до температуры от 15 до 20°С.
Затем полученный осадок отфильтровывали, снова превращали в пасту с этилацетатом, высушивали и после этого разрушали, получая ожидаемый продукт с выходом 95%.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза периндоприла формулы (I)
    - 2 009458 и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II) подвергают реакции с соединением формулы (III) в которой X, и Х2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой уходящую группу, получая соединение формулы (IV) которое подвергают реакции с соединением формулы (V) в которой Я представляет собой атом водорода, или его солью присоединения с минеральной или органической кислотой, получая после выделения соединение формулы (VI) в которой Я имеет значение, указанное выше, которое гидрируют в присутствии катализатора, под давлением водорода от 1 до 30 бар, получая периндоприл формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль.
  2. 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что давление водорода при осуществлении реакции гидрирования составляет от 1 до 10 бар.
  3. 3. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор выбирают из палладия, платины, родия и никеля.
  4. 4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором Х1 и Х2 каждый представляет собой атом хлора или имидазолильную или трихлорметоксигруппу.
  5. 5. Способ в соответствии с любым из пп.1-4 для синтеза периндоприла в виде его третбутиламиновой соли.
EA200501900A 2003-06-30 2004-06-28 Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей EA009458B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03291600A EP1362864B1 (fr) 2003-06-30 2003-06-30 Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
PCT/FR2004/001638 WO2005005461A2 (fr) 2003-06-30 2004-06-28 Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501900A1 EA200501900A1 (ru) 2006-06-30
EA009458B1 true EA009458B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=29266055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501900A EA009458B1 (ru) 2003-06-30 2004-06-28 Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7220776B2 (ru)
EP (1) EP1362864B1 (ru)
JP (1) JP4347342B2 (ru)
CN (1) CN100383159C (ru)
AR (1) AR044943A1 (ru)
AT (1) ATE360638T1 (ru)
AU (1) AU2004255899B2 (ru)
CY (1) CY1106471T1 (ru)
DE (1) DE60313391T2 (ru)
DK (1) DK1362864T3 (ru)
EA (1) EA009458B1 (ru)
ES (1) ES2286393T3 (ru)
HK (1) HK1089187A1 (ru)
MY (1) MY136938A (ru)
NZ (1) NZ544004A (ru)
PL (1) PL211491B1 (ru)
PT (1) PT1362864E (ru)
SI (1) SI1362864T1 (ru)
WO (1) WO2005005461A2 (ru)
ZA (1) ZA200510324B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2361862C2 (ru) 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
ES2314583T4 (es) 2005-01-06 2009-05-18 Ipca Laboratories Limited Proceso para sintesis de los derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindropil.
CA2614282A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
US8053603B2 (en) 2006-01-06 2011-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
KR101294014B1 (ko) 2006-01-06 2013-08-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
PT2816024T (pt) 2006-03-31 2017-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Aminas quirais
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
JP2008019214A (ja) * 2006-07-13 2008-01-31 Shiono Chemical Co Ltd ペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
RU2470011C2 (ru) 2007-05-31 2012-12-20 Сепракор Инк. Циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.
CN111116709B (zh) * 2019-12-31 2022-06-24 北京鑫开元医药科技有限公司 一种培哚普利制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1321471A1 (fr) * 2003-03-12 2003-06-25 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
DK1367061T3 (da) * 2003-06-30 2006-05-15 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1321471A1 (fr) * 2003-03-12 2003-06-25 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUH J.T. ET AL.: "ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS: N-SUBSTITUTED GLYCINE DERIVATIVES", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 20, no. 6, 1985, pages 563-570, XP001106728, ISSN: 0223-5234, voir schema 2, route D. page 565, page 566, left-hand column, paragraph 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE360638T1 (de) 2007-05-15
WO2005005461A2 (fr) 2005-01-20
EP1362864A1 (fr) 2003-11-19
MY136938A (en) 2008-11-28
CY1106471T1 (el) 2012-01-25
PT1362864E (pt) 2007-07-23
AU2004255899A1 (en) 2005-01-20
JP2008500263A (ja) 2008-01-10
SI1362864T1 (sl) 2007-08-31
AR044943A1 (es) 2005-10-12
CN1805972A (zh) 2006-07-19
DE60313391T2 (de) 2008-01-17
PL379630A1 (pl) 2006-10-30
HK1089187A1 (en) 2006-11-24
AU2004255899B2 (en) 2008-03-13
CN100383159C (zh) 2008-04-23
DE60313391D1 (de) 2007-06-06
DK1362864T3 (da) 2007-09-17
EP1362864B1 (fr) 2007-04-25
PL211491B1 (pl) 2012-05-31
WO2005005461A3 (fr) 2005-03-31
US20060148884A1 (en) 2006-07-06
JP4347342B2 (ja) 2009-10-21
NZ544004A (en) 2009-03-31
ZA200510324B (en) 2007-03-28
US7220776B2 (en) 2007-05-22
ES2286393T3 (es) 2007-12-01
EA200501900A1 (ru) 2006-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100507616B1 (ko) 페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 방법
EA009458B1 (ru) Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
KR100607556B1 (ko) (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도
EA008836B1 (ru) Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
EA008485B1 (ru) Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
EA008626B1 (ru) Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
CN1331883C (zh) (2S,3aS,7aS)－1－[(S)－丙氨酰]－八氢－1H－吲哚－2－甲酸衍生物的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用
EP1420029B1 (fr) Procédé de synthèse du perindopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables
EA008668B1 (ru) Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
JP4563372B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩を合成する新規な方法
EA008644B1 (ru) Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
EA008685B1 (ru) Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
EA010318B1 (ru) НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО-1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА
AU2007203451A1 (en) Pharmaceutical composition containing a crystalline form of perindopril tert-butylamine salt

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU