ES2314583T4 - Proceso para sintesis de los derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindropil. - Google Patents
Proceso para sintesis de los derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindropil. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto cuya formula general (IVA) es, (Ver fórmula) donde R se selecciona a partir de grupos aralquílicos (arilalquílicos) sustituidos o sin sustituir; y HA representa un ácido capaz de formar una sal.
Description
Proceso para síntesis de los derivados del ácido
(2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico
y su utilización en la síntesis de perindropil.
La presente invención se refiere al
procedimiento para fabricar compuestos farmacéuticamente activos y
sus intermedios, en particular al procedimiento para fabricar el
ácido
(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(etoxicarbonil)butil]amino]-1-oxopropil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico,
frecuentemente conocido como perindopril; sus sales, como la sal de
terc-butilamina; y sus nuevos compuestos intermedios,
específicamente los ésteres aralquílicos del perindopril.
El perindopril (fórmula IA) y sus sales
farmacéuticamente aceptables, especialmente la sal de
terc-butilamina (fórmula IB), tienen propiedades
farmacológicamente valiosas. Su propiedad principal radica en la
inhibición de la enzima que convierte la angiotensina I (o cininasa
II), precursora para la formación de la enzima angiotensina II, lo
que permite, por una parte, impedir la conversión del decapéptido
angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor)
y, por otra parte, evitar la degradación de la bradicinina
(vasodilatador) en el péptido inactivo. Estas dos acciones
contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril o de sus
sales en las cardiovasculopatías, especialmente la hipertensión
arterial y la insuficiencia cardíaca. La utilización del
perindopril en estos tratamientos exige gran pureza del compuesto
final en la fabricación a gran escala.
El perindopril, su preparación y su utilización
terapéutica se describieron por primera vez en la especificación de
patente europea n.º EP 0049658.
En Tetrahedron Letters 23, (16),
1677-1680, (1982) se describió una vía alternativa
para sintetizar el perindopril, en la que el
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxilato
de terc-butilo se acopló con el éster etílico de la
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina
(fórmula III) en presencia de trietilamina, diciclohexilcarbodiimida
(DCC) y 1-hidroxi-benzotriazol
(HOBT) y, posteriormente, se desprotegió el grupo protector de éster
terc-butílico del intermedio resultante. La sal de
terc-butilamina (erbumina) del perindopril se describió por
primera vez en dicha publicación.
Posteriormente, la patente europea n.º EP
0308341 describe un procedimiento similar para el perindopril que
pretende ser un procedimiento industrial mediante la reacción de los
ésteres del ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
de fórmula II con el éster etílico de la
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina
de fórmula III utilizando trietilamina, DCC y HOBT para dar lugar
al compuesto de fórmula IV, seguido de la desprotección selectiva
del grupo éster por métodos conocidos en el estado de la técnica
para obtener el perindopril (fórmula IA). Los grupos formadores de
ésteres para el éster del ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
se seleccionan entre el bencilo y los grupos alquilo. La sal de
erbumina del perindopril (fórmula IB) se obtiene posteriormente al
combinar la terc-butilamina con el perindopril (fórmula
IA).
Sin embargo, como ya han observado otros, el
producto obtenido por el procedimiento anterior contiene muchas
impurezas, lo que dificulta el aislamiento del producto incluso a
escala de laboratorio. La mejora del procedimiento, abordando parte
de los problemas, ha sido objeto de las solicitudes de patente de
los Estados Unidos de América n.º US 2003/0069431 y la patente
internacional WO 0364388.
La solicitud de patente de los Estados Unidos de
América n.º 2003/0069431 describe un procedimiento modificado para
fabricar el perindopril y su sal de terc-butilamina con los
mismos reactivos. En ella se describe la reacción del
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxilato
de bencilo con el éster etílico de la
N-[(S)-1-carboxibutil-11-(S)-alanina
en el disolvente acetato de etilo, en presencia de pequeñas
cantidades molares de HOBT y DCC, y en presencia o ausencia de
trietilamina, por lo que las impurezas de fórmula VII y fórmula
VIII en el perindopril descienden por debajo del 0,1 y del 0,2%,
respectivamente, pero con purificaciones adicionales.
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De acuerdo con el procedimiento mencionado en la
solicitud de patente internacional n.º WO 03/064388, el compuesto
de fórmula III está N-protegido mediante derivados
adecuados del ácido carbónico. A continuación, el grupo de ácido
carboxílico se convierte en su cloruro ácido, y después se hace
reaccionar con el ácido
octahidroindol-2-carboxílico, lo que
produce perindopril de mayor pureza. También evita utilizar DCC. Se
han publicado otras patentes de procedimiento tales como las
patentes europeas EP 1371659, EP 1380591, EP 1380590, EP 1362864 y
EP 1367061, que reivindican la minimización de los problemas
relacionados con el estado anterior de la técnica, a saber, la
pureza del perindopril. En estas descripciones, la vía de síntesis y
los productos intermedios son diferentes de los procedimientos
descritos anteriormente.
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Un estudio exhaustivo del estado anterior de la
técnica indica que la vía de procedimiento descrita en
Tetrahedron Letters 1982, 23 (16), 1677-1680,
es la que mejor se adapta a la producción industrial y es,
comparativamente, más económica a la hora de producir perindopril o
su sal de erbumina, siempre y cuando evite la formación de
impurezas y elimine la necesidad de etapas de purificación
adicionales. La solicitud de patente internacional WO 01/58868
abordó este problema en cierta medida al reducir dos impurezas en
fórmula VII y fórmula VIII que proporcionan una mejora en la
calidad del producto.
Los procedimientos mencionados en la patente
europea EP 0308341 y en la patente internacional WO 01/58868
describen la utilización del acetato de etilo como disolvente en la
etapa de acoplamiento del aminoácido. En estas condiciones de
acoplamiento, se forma una impureza principal, a saber, el
N-acetil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxilato
de bencilo (fórmula V). Se ha identificado que la formación de esta
impureza está asociada con la utilización del acetato de etilo como
disolvente, ya que éste actúa como acilante para formar la impureza
de fórmula V. En esta etapa es muy difícil retirar dicha impureza,
ya que la naturaleza de la misma y los productos resultantes
acoplados es muy similar. También es difícil retirar la impureza en
la siguiente etapa, a saber, la desbencilación. El producto
acoplado (fórmula IV) da el perindopril (fórmula IA), mientras que
el compuesto de fórmula V también se obtiene desbencilado para
formar el ácido
N-acetil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
(fórmula VI), que de nuevo constituye una impureza en el
perindopril final. Puesto que la parte heterocíclica que contiene
el grupo de ácido carboxílico está presente tanto en el perindopril
(fórmula IA) como en su impureza (fórmula VI), durante la formación
de la sal del perindopril con la terc-butilamina, el
compuesto de fórmula VI permanece invariablemente contaminado con
la sal de erbumina final del perindopril (fórmula IB).
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Otro informe (WO 2004/099138) describió la
desbencilación del bencil-perindopril en presencia
de terc-butilamina para aislar directamente la sal de
erbumina del perindopril después de la desbencilación. Aunque este
procedimiento reduce una etapa del procedimiento, es decir, la
formación de la sal de terc-butilamina, el procedimiento no
acomete contra las impurezas generadas en la etapa de acoplamiento
peptídico, a saber, la formación del
bencil-perindopril, y no hay ningún informe sobre
medios eficaces para purificar el producto. Esto conduce de nuevo a
repetir la purificación de la sal de erbumina final del perindopril
para obtener una pureza farmacéuticamente aceptable.
Aunque se puede controlar hasta cierto punto la
formación de impurezas variando los disolventes o cambiando los
catalizadores del acoplamiento, los problemas de aislamiento y
purificación del bencil-perindopril, así como del
perindopril resultante, persisten. Puesto que no hay un medio eficaz
para purificar el bencil-perindopril, que es un
producto oleaginoso, es difícil garantizar la pureza del
bencil-perindopril y, por lo tanto, la del
perindopril. Por ello se necesitan purificaciones adicionales en la
etapa de formación de la sal de terc-butilamina, lo que
conlleva pérdidas importantes del producto final, el perindopril
erbumina.
A partir de la descripción anterior, queda
patente que la clave para el éxito del procedimiento está en la
pureza del éster bencílico del perindopril obtenido después de
acoplar los compuestos intermedios de fórmulas II y III. La
presente invención está pensada para abordar estos problemas, y en
ella se aporta un método para aislar el
bencil-perindopril de la fórmula IV, con el fin de
desprenderse de las impurezas originadas en la reacción de
acoplamiento peptídico. Por lo tanto, se traduce en perindopril
erbumina de pureza elevada, el objeto de la presente invención.
El principal objetivo de la presente invención
es proporcionar un procedimiento industrial capaz de ofrecer una
elevada pureza del perindopril o de sus sales, y mejoras de los
mismos. Un objetivo adicional es proporcionar compuestos
intermedios adecuados y útiles para la síntesis del perindopril o de
su sal de pureza elevada. Otro objetivo más es proporcionar un
procedimiento adecuado y métodos para purificar el
bencil-perindopril que ofrezcan una pureza mayor
para utilizarlo en la síntesis.
En consecuencia, en un aspecto, la presente
invención da a conocer nuevos ésteres aralquílicos del perindopril,
representados por la fórmula general IVA, para la síntesis de
perindopril erbumina. Los ácidos capaces de formar la sal del éster
aralquílico del perindopril incluyen ácidos orgánicos (quirales y
aquilares) e inorgánicos. Ejemplos de nuevas sales en la presente
invención son, pero no se limitan a, sal del ácido
bencil-perindopril-ftálico, sal del
ácido bencil-perindopril-tartárico,
fosfato de bencil-perindopril,
canfor-sulfonato de
bencil-perindopril, sal del ácido oxálico de
bencil-perindopril, citrato de
bencil-perindopril,
(-)-di-p-toluoil-tartrato de
bencil-perindopril,
(+)-di-p-toluoil-tartrato de
bencil-perindopril,
(+)-dibenzoil-tartrato de
bencil-perindopril o similares.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere a la utilización de nuevas sales intermedias del éster
aralquílico del perindopril de la presente invención para la
síntesis del perindopril erbumina con una pureza farmacéuticamente
aceptable y un mayor rendimiento.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar sales de los ésteres
aralquílicos del perindopril de fórmula IVA, cuyo procedimiento
implica la condensación de un éster aralquílico del octahidroindol
de fórmula IIA o su sal ácida con el compuesto de fórmula III en
presencia de un reactivo de acoplamiento como DCC, trietilamina o
HOBT en un disolvente no reactivo como el cloruro de metileno para
formar un mezcla de reacción que incluye el éster aralquílico del
perindopril, y tratar la masa de reacción que contiene el éster
aralquílico del perindopril con un ácido capaz de formar una sal y
aislar el éster aralquílico del perindopril de la masa de reacción
como un sólido con una mayor pureza en la HPLC. El éster aralquílico
del perindopril se puede separar de la mezcla mediante medios
convencionales tales como filtración, extracción, precipitación,
centrifugación, etc., y se puede purificar opcionalmente a
temperatura ambiente o elevada.
En otra realización de la presente invención,
las sales intermedias del éster aralquílico del perindopril
resultantes (fórmula IVA) se desprotegen en condiciones de
hidrogenación utilizando un catalizador metálico tal como el
paladio/C en disolventes tales como alcoholes C1-C4
de cadena lineal o ramificada. El producto se aísla como la
correspondiente sal por adición de ácido del perindopril o se
neutraliza con una base para aislar el perindopril libre o se
convierte directamente en la sal de terc-butilamina, a saber,
perindopril erbumina.
En una realización adicional de la presente
invención, se forma la sal de erbumina del perindopril al combinar
la base terc-butilamina con el ácido libre del perindopril o
su sal por adición de ácido en medio acuoso. La sal de erbumina se
aísla por extracción con un disolvente orgánico inmiscible en agua,
concentrando el disolvente de extracción y, opcionalmente,
lixiviando con un segundo disolvente orgánico para obtener
perindopril erbumina en su forma pura.
En otro aspecto, la invención se refiere al
perindopril preparado de acuerdo con el procedimiento de la
presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a proporcionar composiciones farmacéuticas con perindopril o su sal
de erbumina de grandes purezas preparadas de acuerdo con el nuevo
procedimiento descrito en el presente. Las composiciones
farmacéuticas pueden contener otros ingredientes utilizados
normalmente para preparar dichas formas farmacéuticas tales como
rellenos (carga o filler), aglutinantes, lubricantes,
estabilizantes, disgregantes, etc. Las formas farmacéuticas pueden
incluir comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar,
soluciones/suspensiones orales e inyectables.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para preparar la sal de erbumina del perindopril de
fórmula IB en forma pura, lo que mejora la mayor parte de los
problemas relacionados con los procedimientos industriales
descritos. El método es sencillo, funciona en condiciones de
reacción moderadas, produce perindopril erbumina de gran pureza y
es fácil de explotar a escala industrial. En el esquema 1 se ilustra
una realización preferente del procedimiento de la presente
invención, que se presenta a continuación:
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Esquema
1
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En las fórmulas IIA, IVB y IVA del esquema, 1 el
grupo R corresponde a grupos aralquilo sustituidos/sin sustituir
(la terminología arilalquilo es sinónima de aralquilo en esta
especificación) que, en cada caso, pueden ser grupos
fenil-metilo sustituidos o sin sustituir. Los grupos
aralquilo preferidos son bencilo, bencilo mono- o di- o
tri-alquil- o alcoxi- o halo- o
nitro-sustituido, difenil-metilo o
trifenil-metilo o similares. Aunque no hay una
limitación especial, el grupo aralquilo preferido es el bencilo. Con
fines ilustrativos, en la descripción siguiente se explica el grupo
'R' con respecto al grupo bencilo.
En la fórmula IVA del esquema 1, el ácido se
selecciona entre ácidos orgánicos quirales o aquirales y ácidos
inorgánicos. Si no se menciona específicamente, los ácidos capaces
de formar las sales de fórmula IV pueden ser los ácidos
monobásicos, dibásicos o polibásicos.
Los ácidos preferentes se seleccionan, pero sin
limitarse a ellos, entre el ácido ftálico, el ácido tartárico, el
ácido di-p-toluoil-tartárico, el ácido
dibenzoil-tartárico, el ácido
canfor-sulfónico, el ácido oxálico, el ácido
cítrico, el ácido fosfórico y el ácido
para-tolueno-sulfónico. El ácido más
preferido es el ácido oxálico o el ácido
di-p-toluoil-tartárico. En consecuencia, las
sales ácidas mencionadas del éster alquílico/aralquílico del
perindopril de la fórmula IVA, entre las que se incluyen ácido
bencil-perindopril-ftálico,
tartrato de bencil-perindopril, fosfato de
bencil-perindopril, canfor-sulfonato
de bencil-perindopril, sal del ácido oxálico de
bencil-perindopril, citrato de
bencil-perindopril,
(-)-di-p-toluoil-tartrato de
bencil-perindopril,
(+)-di-p-toluoil-tartrato de
bencil-perindopril,
(+)-dibenzoil-tartrato de
bencil-perindopril, de la presente invención son
nuevas y forman parte de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
nuevas sales de los ésteres alquílicos/aralquílicos del perindopril
(fórmula IVA) como productos intermedios para preparar el
perindopril o sus sales con mayor pureza y rendimiento. El
procedimiento de la presente invención para preparar el perindopril
o sus sales se describe con más detalle a continuación:
En una realización preferente del procedimiento
de la presente invención, se prepara un compuesto de fórmula IA o
IB mediante in proceso que comprende:
a) hacer reaccionar el éster del ácido
octahidrocarboxiindol-carboxílico (fórmula IIA;
donde R es un grupo alquilo/aralquilo) con un compuesto de fórmula
III, para obtener un compuesto de fórmula IVB; y
b) convertir dicho compuesto en una sal por
adición de ácido de fórmula IVA al hacerlo reaccionar con un ácido
capaz de formar una sal y aislar dicha sal de fórmula IVA en una
forma bastante pura, y
c) desproteger adicionalmente el compuesto de
fórmula IVA para recuperar la sal del perindopril con el
correspondiente ácido y convertirla luego en el producto de fórmula
IA o IB.
En el procedimiento, en una primera etapa, el
éster del ácido octahidroindol-carboxílico de
fórmula IIA o su sal ácida se hace reaccionar con el derivado de la
alanina de fórmula III en presencia de reactivos de acoplamiento
peptídico tales como DCC y HOBT, y con o sin una base como la
trietilamina. La sal ácida del éster
octahidroindol-carboxílico es preferentemente una
sal para-tolueno-sulfónica. La reacción de
acoplamiento se lleva a cabo idealmente en disolventes de
acoplamiento peptídico no reactivos seleccionados entre disolventes
de hidrocarburos clorados, disolventes de hidrocarburos o
disolventes apróticos polares o disolventes de éteres.
En una realización preferida del procedimiento
presente, la sal para-tolueno-sulfónica del
compuesto de fórmula IIA se acopla con el derivado de la alanina de
fórmula III en presencia de DCC, HOBT y trietilamina en disolventes
como dicloruro de metileno o similares. Preferentemente, la reacción
se lleva a cabo al mezclar los compuestos en medios de disolventes
no reactivos a una temperatura de unos 10 a 35ºC durante unas 12 a
24 h. En el procedimiento se optimiza la cantidad molar de reactivos
y reactantes para minimizar la generación de impurezas en la etapa
de acoplamiento. La proporción molar preferente del compuesto de
fórmula III por compuesto de fórmula IIA es de aproximadamente 1,0
a 2,0, en la que las cantidades de reactivos DCC y HOBT están en
una cantidad molar respecto al compuesto de fórmula IIA que va de
aproximadamente 1,0 a 2,0 moles. La trietilamina se utiliza en
proporción molar de 1,0 a 3,0 respecto al compuesto de fórmula
IIA.
Después de finalizar la reacción, la masa de
reacción que contiene el éster aralquílico del perindopril se
filtra para eliminar el subproducto
(diciclohexil-urea). Las trazas residuales de
diciclohexil-urea en la masa de reacción se
eliminan concentrando el disolvente de reacción, disolviendo el
residuo obtenido en disolventes no polares como hexano, ciclohexano
o diisopropiléter, y retirando la diciclohexil-urea
residual por filtración.
En la segunda etapa de la presente invención, el
intermediario oleaginoso obtenido, el éster aralquílico del
perindopril, se combina con un ácido orgánico o inorgánico capaz de
formar una sal. La formación de la sal se realiza preferiblemente
en un disolvente tal como cloruro de metileno, o en disolvente
cetónicos como acetona, alcohol C1-C4 o similares.
El ácido orgánico utilizado para aislar la sal del éster aralquílico
del perindopril se selecciona, pero sin limitarse a ellos, entre
ácido ftálico, ácido L-(+)-tartárico, ácido
di-p-toluoil-tartárico, ácido
(+)-dibenzoil-tartárico, ácido
canfor-sulfónico, ácido oxálico, ácido cítrico,
ácido fosfórico, ácido sulfónico tal como el ácido
metano-sulfónico y el ácido
para-tolueno-sulfónico. Los disolventes
especialmente útiles durante la formación de la sal son los
alcoholes, éteres, acetonitrilo, disolventes cetónicos tales como
la acetona, disolventes de hidrocarburos y disolventes de
hidrocarburos clorados.
En el procedimiento anterior se utiliza una
cantidad suficiente de ácido para formar la sal y es preferentemente
en una cantidad molar que va de 1 a 2 moles. Típicamente, se
utiliza un ligero exceso de ácido para asegurar la formación total
de la sal y es preferentemente de aproximadamente 1,0 a 1,8 moles
respecto al compuesto de partida de fórmula IVB. Preferentemente,
las sales se forman en condiciones de temperatura ambiente mediante
la agitación de la mezcla en el disolvente durante un tiempo
suficiente o mediante el calentamiento de la mezcla en el
disolvente durante un tiempo suficiente.
A continuación, la sal del éster aralquílico del
perindopril (fórmula IVA) se aísla del disolvente de reacción y, si
es necesario, se purifica adicionalmente mediante medios
convencionales como la cristalización, o se extrae por
precipitación con un antidisolvente y retrocristalización, o
evaporación del disolvente y formación de una suspensión lechosa
(slurry) en un segundo disolvente. En el presente,
antidisolvente quiere decir un disolvente en el que la sustancia
requerida (soluto) es insoluble o escasamente soluble, de tal forma
que la adición de tal disolvente separa el producto de elección de
la disolución del disolvente más soluble. Los disolventes
especialmente útiles para este propósito en esta invención son los
disolventes de hidrocarburos como el hexano, el ciclohexano, el
tolueno o similares.
A continuación, la sal precipitada del éster
aralquílico del perindopril se separa del disolvente o los
disolventes mediante medios convencionales tales como filtración,
centrifugación, etc., y opcionalmente se puede secar a temperatura
ambiente. En la mayoría de los casos, la pureza del éster
aralquílico del perindopril aislado supera el 99%, lo que es
suficiente para producir perindopril erbumina pura. La mayor pureza
del intermediario evita esencialmente la necesidad de purificar más
el perindopril o su sal después de la desprotección y, por lo
tanto, reduce las pérdidas posteriores. Además, esta mejora facilita
el aislamiento del perindopril o de las sales del perindopril en
forma cristalina pura.
Por último, según la presente invención, la sal
del éster aralquílico del perindopril (IVA) se desprotege
utilizando reactivos de desprotección convencionales para dar lugar
a perindopril o a sus sales. En una realización preferente de la
invención, la sal por adición de ácido aislada del éster
alquílico/aralquílico del perindopril se hidrogena mediante un
catalizador de hidrogenación, por ejemplo el paladio, para formar
perindopril o sus sales. El proceso de desprotección se realiza
preferentemente en un medio disolvente seleccionado entre, pero no
limitado a, alcoholes C1-C4 de cadena lineal o
ramificada o a sus mezclas. La eliminación del grupo del éster
aralquílico se realiza a una temperatura de hidrogenación que oscila
entre 25 y 40ºC y bajo una presión de hidrógeno que ronda entre 1 y
6 atmósferas. Después de la desprotección, el catalizador se elimina
mediante filtración, y tras la concentración, el filtrado da la sal
ácida del perindopril. La sal ácida del perindopril se puede aislar
en forma sólida tras la desprotección y se utiliza para la formación
directa de la sal de erbumina en el disolvente de extracción.
La perindopril erbumina (Fórmula IA) se prepara
posteriormente mediante la separación de esta sal, usando una base
en un medio acuoso y extrayendo el perindopril con la ayuda de un
disolvente orgánico. El perindopril obtenido de esta manera, tras
la evaporación del disolvente de extracción, se combina con la
terc-butilamina en un disolvente adecuado, por ejemplo el
acetato de etilo. MDC o alcoholes etc. y se cristaliza para obtener
la sal de erbumina del perindopril. La base preferentemente
utilizada para fraccionar la sal ácida del perindopril se
selecciona entre los carbonatos de metales alcalinos, los
bicarbonatos o las trialquilaminas.
Alternativamente, la sal ácida del perindopril
obtenida antes se trata con un exceso de terc-butilamina en
un medio acuoso. La sal de erbumina del perindopril así obtenida se
extrae de forma directa con un disolvente orgánico, por ejemplo
cloruro de metileno o similar. La sal de erbumina del perindopril
pura (Fórmula IB) se aísla posteriormente, ya sea mediante la
eliminación del disolvente o sustituyendo el disolvente de
extracción por otro, por ejemplo el acetato de etilo, y
cristalizando perindopril puro mediante la aplicación de frío. El
proceso de precipitación también se lleva a cabo en una mezcla de un
primer y un segundo disolvente y en dicho caso, el segundo
disolvente actúa como antidisolvente. En este contexto se entiende
por antidisolvente un disolvente para el que la perindopril
erbumina presenta poca o nula solubilidad.
La sal precipitada de erbumina del perindopril
puede entonces separarse de la mezcla de disolventes mediante
medios convencionales tales como la filtración, centrifugación,
etc., y opcionalmente se puede secar a temperatura ambiente o a
altas temperaturas. Al utilizar este procedimiento, la pureza de la
perindopril erbumina es del 99,5% como mínimo.
En una variante del procedimiento, según la
invención, en el paso de hidrogenación de la sal del éster
aralquílico del perindopril (fórmula IVA), se realiza una mezcla de
hidrogenación al combinar la sal del éster aralquílico del
perindopril, una base, un catalizador de paladio y un disolvente
orgánico, que se somete a condiciones de hidrogenación. En este
paso la base es la terc-butilamina, que se utiliza en
cantidad suficiente como para formar la sal de erbumina del
perindopril tras la hidrogenación. Es preferible utilizar la base
en cantidades molares entre 1 y 4 equivalentes molares respecto a la
sal del éster aralquílico del perindopril. Esta variante del
procedimiento tiene la ventaja de que bien neutraliza la mezcla de
la reacción para liberar el ácido libre del perindopril o crea la
sal de erbumina del perindopril directamente sin la necesidad de un
paso adicional para la formación de la sal. La sal de erbumina del
perindopril obtenida se vuelve a cristalizar a partir de acetato de
etilo.
La ventaja de crear una sal por adición de ácido
al aralquil del perindopril, de conformidad con esta invención, es
la posibilidad de eliminar diversas impurezas, tanto polares como no
polares, de forma muy eficaz. Además, este aislamiento del producto
intermedio en forma cristalina facilita la eliminación de otros
isómeros quirales y produce la sal del éster bencílico de
perindopril y un perindoprilato o perindopril erbumina final con
mayor pureza quiral.
Los siguientes ejemplos, que incluyen
realizaciones preferentes, servirán para ilustrar la práctica de
esta invención, entendiendo que se trata de ejemplos cuya finalidad
es exponer de forma ilustrativa las realizaciones preferentes de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 100 g de sulfonato de
paratolueno del éster bencílico del ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
en 2,0 litros de cloruro de metileno, se le añaden 70,3 g de
trietilamina a 20-25ºC. Tras agitar, se añaden 34,5
g de 1-hidroxibenzotriazol. Se agregan 60,4 g de
N-[(S)-carbetoxi-1-butil]1(S)-alanina
y 57,4 g de diciclohexilcarbodiimida en la misma secuencia con un
intervalo de 15 minutos. La masa heterogénea se agita hasta la
finalización de la reacción a 20-25ºC. Luego se
filtra la diciclohexil-urea y el filtrado se lava
con agua. Se elimina el disolvente al vacío. Se añade
aproximadamente un 1.0 litro de éter di-isopropílico
a la masa anterior y se agita durante unos 15 minutos, el
disolvente se filtra y destila al vacío para dar 105 g (99%) de
producto en forma de aceite (pureza del 90%)
En un matraz de reacción, se mezclan 20 g del
aceite obtenido en el ejemplo 1 con 60 ml de diclorometano. Se
agregan 7,07 g de ácido oxálico y se mezclan a temperatura ambiente
durante unas 2-3 horas. A dicha mezcla se añaden
500 ml de hexano, y se continúa agitando durante otras 2 horas. El
sólido obtenido se filtra y seca para obtener 24,5 g de sal del
ácido oxálico de bencil-perindopril (punto de fusión
108-118ºC).
Se añaden 15 g de la sal del ácido oxálico de
bencil-perindopril obtenido en el ejemplo 2 a 150 ml
de etanol en autoclave. Se cargaron 1,5 g de Pd/C al 5% como
catalizador en una autoclave y se realizó una desbencilación a
aproximadamente 5 kg/cm^{2} de presión de hidrógeno y a una
temperatura de unos 30ºC. La desbencilación finalizó transcurridas
3-4 horas, y posteriormente se filtró el catalizador
y se destiló el filtrado para eliminar el disolvente y obtener 12,0
g de oxalato de perindopril.
Se añadieron 10 g de la sal del ácido oxálico de
bencil-perindopril obtenida en el ejemplo 2 a 200
ml de etanol y se mezclaron con 5,0 g de terc-butilamina. La
mezcla se cargó en la autoclave. En una autoclave se cargó 1,0 g de
Pd/C al 5% como catalizador, y se realizó una desbencilación a unos
5 kg/cm^{2} de presión de hidrógeno y a una temperatura de unos
30ºC. La desbencilación finalizó transcurridas 3-4
horas; luego se filtraron el catalizador y la sal insoluble, y se
destiló el filtrado para eliminar el disolvente. El residuo se
cristalizó a partir del acetato de etilo para obtener 5,0 g de
perindopril erbumina.
A 10 g de sal del ácido oxálico de perindopril,
obtenido en el ejemplo 3, se añadieron 100 ml de diclorometano y se
mezclaron con 9,3 ml de terc-butilamina. Tras la agitación,
se precipitó una masa espesa que fue filtrada. El filtrado obtenido
se destiló para eliminar el disolvente. El sólido obtenido se
disolvió en 150 ml de acetato de etilo a una temperatura de
reflujo, y posteriormente se enfrió hasta los 30ºC. El precipitado
se filtró para obtener 4,9 g de perindopril erbumina.
Se añadieron 30 ml de agua a 10 g de sal del
ácido oxálico de perindopril, obtenido en el ejemplo 3. A dicha
mezcla se añadieron 8,0 g de terc-butilamina. La sal de
erbumina del perindopril así obtenida se extrajo de la capa acuosa
con diclorometano. Posteriormente, se destiló la capa orgánica para
eliminar el disolvente. El residuo obtenido se disolvió en 100 ml
de acetato de etilo a temperatura de reflujo. Se enfrió y filtró la
solución para obtener 4,8 g de perindopril erbumina.
Se añadieron 20 g de sal del ácido oxálico de
bencil-perindopril, obtenido en el ejemplo 2, a 200
ml de etanol en autoclave. Se cargaron 2,0 g de Pd/C al 5% como
catalizador en la autoclave, y se realizó una desbencilación a
aproximadamente 5 kg/cm^{2} de presión de hidrógeno y a una
temperatura de unos 30ºC. La desbencilación finalizó transcurridas
unas 3 horas y luego se filtró el catalizador. Al filtrado se
añadieron 12 g de terc-butilamina y se filtró la sal
precipitada. El filtrado se destiló para eliminar el disolvente y
se cristalizó el residuo a partir de 200 ml de acetato de etilo para
obtener 10,0 g de perindopril erbumina.
En un matraz de reacción, se añadieron 20 g del
aceite, obtenido en el ejemplo 1, a 200 ml de acetona. A ello, se
agregaron 20 g de ácido
di-p-toluoil-tartárico
[(-)-DPTTA], y se mezclaron a temperatura ambiente
durante unas 2-3 horas. Posteriormente se destiló la
acetona, se añadieron 400 ml de hexano, y se continuó con la
agitación otras 2 horas. Se filtró y secó el precipitado para
obtener 38,9 g de sal del ácido
di-p-toluoil-tartárico del
bencil-perindopril; es decir, la sal del
(-)-DPTTA de bencil-perindopril
(punto de fusión 69-74ºC).
En una autoclave se añadieron 15 g de la sal del
(-)-DPTTA de bencil-perindopril,
obtenida en el ejemplo 8, a 150 ml de etanol. Se cargaron 1,5 g de
Pd/C al 5% como catalizador en la autoclave y se realizó una
desbencilación a aproximadamente 5 kg/cm^{2} de presión de
hidrógeno. La desbencilación finalizó transcurridas unas 3 horas,
tras lo cual se filtró el catalizador y el filtrado obtenido se
destiló para eliminar el disolvente. Se añadieron 150 ml de
ciclohexano al residuo y se preparó una suspensión lechosa
(slurry) en ciclohexano y se agitó durante 2 horas. Se
filtró el sólido para obtener 13,5 g de sal del ácido
(-)-di-p-toluoil tartárico de perindopril,
es decir, sal del (-)-DPTTA del perindopril. El
producto crudo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de
etilo-hexano (1:1,5) para obtener 9,0 g de tartrato
(-)-di-p-toluoil, es decir, sal del
(-)-DPTTA del perindopril (punto de fusión
150-153ºC).
De un modo similar al ejemplo 6, se preparó
perindopril erbumina a partir de 10 g de la sal del
(-)-DPTTA de perindopril obtenida según el ejemplo
anterior (obtención de 3,2 g).
En un matraz de reacción, se añadieron 20 g del
aceite obtenido en el ejemplo 1 a 200 ml de acetona. A ello, se
agregaron 20 g de ácido
(+)-di-p-toluoil-tartárico
[(+)-DPTTA], y se mezclaron a temperatura ambiente
durante unas 2-3 horas. Posteriormente se destiló la
acetona, se añadieron 400 ml de hexano, y se continuó con la
agitación otras 2 horas. Se filtró y secó el precipitado para
obtener 38,9 g de sal del ácido
(+)(-)di-p-toluoil-tartárico de
bencil-perindopril; es decir, la sal del
(+)-DPTTA del
bencil-perindopril.
Se añadieron 20 g de la sal del
(+)-DPTTA de bencil-perindopril
obtenida en el ejemplo 10 a 200 ml etanol en una autoclave. Se
cargaron 2,0 g de Pd/C al 5% como catalizador en la autoclave y se
realizó una desbencilación a aproximadamente 5 kg/cm^{2} de
presión de hidrógeno. La desbencilación finalizó transcurridas unas
3 horas, tras lo cual se filtró el catalizador y el filtrado
obtenido se destiló para eliminar el disolvente. Se añadieron 200
ml de ciclohexano al residuo y se preparó una suspensión lechosa en
ciclohexano y se agitó durante 2 horas. Se filtró el sólido para
obtener 16,8 g de la sal del ácido
(+)-di-p-toluoil tartárico de perindopril;
es decir, la sal del (+)-DPTTA del perindopril
(punto de fusión 86-92ºC).
En un matraz de reacción, se añadieron 15 g del
aceite obtenido en el ejemplo 1 a 150 ml de diclorometano. A ello,
se agregaron 14 g de ácido (\pm)-dibenzoil
tartárico (DBTA), y se mezclaron a temperatura ambiente durante
unas 2-3 horas. Posteriormente, se destiló el
diclorometano, se añadieron 400 ml de hexano, y se continuó con la
agitación otras 2 horas. Se filtró y secó el precipitado para
obtener 29 g de sal del ácido (\pm)-dibenzoil
tartárico de bencil-perindopril; es decir, la sal
del (\pm)-DBTA del
bencil-perindopril.
Se añadieron 15 g de la sal del
(\pm)-DBTA de bencil-perindopril,
obtenida en el ejemplo 12, a 150 ml de etanol en una autoclave; se
cargó 1 g de Pd/C al 5% como catalizador en la autoclave y se
realizó una desbencilación a aproximadamente 5 kg/cm^{2} de
presión de hidrógeno y a temperatura ambiente. La desbencilación
finalizó en unas 3 horas. Se filtró el catalizador y se destiló el
filtrado para eliminar el disolvente y obtener 13,4 g de sal del
ácido (\pm)-dibenzoil tartárico del perindopril;
es decir, la sal del (\pm)-DBTA del
bencil-perindopril.
\global\parskip0.900000\baselineskip
- (a)
- En un matraz de reacción, se añadieron 10 g del aceite obtenido en el ejemplo 1 a 150 ml de acetona. A ello, se agregaron 3,6 g de ácido L-(+)-tartárico, y se mezclaron a temperatura de reflujo durante unas 2-3 horas. Se destiló la acetona para obtener 13,5 g de tartrato de bencil-perindopril.
- (b)
- Se añadieron 9,0 g de sal de ácido tartárico de bencil-perindopril a 100 ml de etanol en autoclave. Se cargaron 1,5 g de Pd/C al 5% como catalizador en la autoclave y se realizó una desbencilación a aproximadamente 5 kg/cm^{2} de presión de hidrógeno y a temperatura ambiente. La desbencilación finalizó en unas 3 horas. Se filtró el catalizador y se destiló el filtrado para eliminar el disolvente y obtener 7,5 g de sal del ácido tartárico de perindopril.
- (a)
- En un matraz de reacción, se añadieron 25 g del aceite obtenido en el ejemplo 1 a 250 ml de acetona. A ello, se agregaron 7,5 g de ácido orto-fosfórico, y se mezclaron a temperatura ambiente durante unas 2-3 horas. Luego, se destiló la acetona para obtener 31 g de sal de fosfato de bencil-perindopril.
- (b)
- se añadieron 30 g de sal de fosfato de bencil-perindopril, obtenida anteriormente, a 300 ml de etanol y se cargaron en autoclave. Se cargaron 3 g de Pd/C al 5% como catalizador en la autoclave y se realizó una desbencilación a aproximadamente 5 kg/cm^{2} de presión de hidrógeno y a temperatura ambiente. La desbencilación finalizó transcurridas unas 3 horas, tras lo cual se filtró el catalizador y el filtrado obtenido se destiló para obtener 25,3 g. de sal de fosfato de bencil-perindopril.
- (c)
- Se añadieron 7,0 g sal de fosfato de bencil-perindopril a 21 ml de agua. A dicha mezcla se añadieron 6,7 ml de terc-butilamina. Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y posteriormente se extrajo la perindopril erbumina en diclorometano. Se destiló el disolvente y el residuo obtenido se disolvió en 75 ml de acetato de etilo a temperatura de reflujo. Se enfrió y filtró la solución para obtener 3,8 g de perindopril erbumina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
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\bullet EP 0308341 A [0005] [0010]
\bullet US 20030069431 A [0006]
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\bullet WO 03064388 A [0008]
\bullet EP 1371659 A [0008]
\bullet EP 1380591 A [0008]
\bullet EP 1380590 A [0008]
\bullet EP 1362864 A [0008]
\bullet EP 1367061 A [0008]
\bullet WO 0158868 A [0009] [0010]
\bullet WO 2004099138 A [0011]
\bulletTetrahedron Letters,
1982, vol. 23 (16), 1677-1680 [0004]
[0009]
Claims (23)
1. Un compuesto cuya formula general (IVA)
es,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R se selecciona a partir de
grupos aralquílicos (arilalquílicos) sustituidos o sin sustituir; y
HA representa un ácido capaz de formar una
sal.
2. Un compuesto, según reivindicación 1, donde R
es un grupo fenil-metilo sustituido o sin
sustituir.
3. Un compuesto, según reivindicación 1 o
reivindicación 2, donde R se selecciona a partir de bencilo, bencilo
mono- o di-, o tri-alquil- o alcoxi- o halo- o
nitro-sustituido, difenil-metilo o
trifenil-metilo.
4. Una sal, según reivindicación 3, que puede
ser: sal del ácido
bencil-perindopril-ftálico, sal del
ácido bencil-perindopril-tartárico,
fosfato de bencil-perindopril,
canfor-sulfonato de
bencil-perindopril, sal del ácido oxálico de
bencil-perindopril, citrato de
bencil-perindopril,
(-)-di-p-toluoil-tartrato de
bencil-perindopril,
(+)-di-p-toluoil-tartrato de
bencil-perindopril o
(+)-dibenzoil-tartrato de
bencil-perindopril.
5. Un procedimiento para la preparación de
perindopril o de sus sales que comprende los siguientes pasos:
- i)
- preparación de un éster aralquílico crudo del perindopril de fórmula IV;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa cualquiera de
las reivindicaciones 1 a
3;
\newpage
ii) conversión de dicho éster en una sal ácida
orgánica de Fórmula IVA;
y
iii) eliminación del grupo éster arilalquílico
de dicha sal de éster para obtener perindopril o sus sales.
6. Un procedimiento, según reivindicación 5, en
el que el paso 5(i) comprende los siguientes pasos:
- a)
- preparación de una mezcla de reacción que contenga éster aralquílico del perindopril mediante la mezcla de
- i)
- un compuesto de fórmula II, ya sea como sal de sulfonato de paratolueno o como una base libre, donde R está definida en la reivindicación 5,
\vskip1.000000\baselineskip
- ii)
- un compuesto de fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
- iii)
- uno o más disolventes de acoplamiento peptídico no reactivos, y
\global\parskip0.980000\baselineskip
- iv)
- una combinación de catalizadores elegidos entre DCC y HOBT;
- \quad
- una base orgánica (opcional); y
- b)
- aislamiento del éster aralquílico crudo y oleoso de perindopril.
7. Un procedimiento, según reivindicación 5 o
reivindicación 6, en las que la etapa 5(ii) comprende los
siguientes pasos:
- c)
- tratamiento del éster aralquílico crudo y oleoso de perindopril con un ácido en un disolvente; y
- d)
- aislamiento de la sal ácida correspondiente del mencionado éster aralquílico del perindopril de pureza suficiente en forma sólida.
8. Un procedimiento, según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en las que la etapa 5(iii) comprende
los siguientes pasos:
- e)
- hidrogenación de la sal ácida del éster aralquílico del perindopril, ya sea de forma directa o en presencia de una base
- \quad
- o
- \quad
- hidrogenación del éster aralquílico del perindopril libre obtenido tras el tratamiento con una base; y
- f)
- aislamiento del perindopril o de sus sales a partir de la masa de hidrogenación.
9. El procedimiento, según reivindicación 8, en
el que el disolvente de acoplamiento peptídico no reactivo se
selecciona de entre disolventes de hidrocarburos clorados,
disolventes de hidrocarburos, disolventes apróticos polares o
disolventes de éteres.
10. El procedimiento, según reivindicación 9, en
el que el disolvente es cloruro de metileno.
11. El procedimiento, según reivindicación 6, en
el que la base orgánica es la trietilamina.
12. El procedimiento, según reivindicación 7, en
el que el ácido se selecciona de entre el ácido ftálico, el ácido
tartárico, el ácido di-p-toluoil-tartárico,
el ácido dibenzoil-tartárico, el ácido
canfor-sulfónico, el ácido oxálico, el ácido
cítrico, el ácido fosfórico y el ácido
para-tolueno-sulfónico.
13. El procedimiento, según reivindicación 7,
en el que el disolvente es cloruro de metileno o disolventes
cetónicos como la acetona, alcohol C1-C4, agua o
similares.
14. El procedimiento, según reivindicación 8, en
el que el éster aralquílico del perindopril en
fórmula-IVA se hidrogena en presencia de un
catalizador de paladio en la ausencia de una base.
15. El procedimiento, según reivindicación 14,
en el que el perindopril se aísla como sal ácida.
16. El procedimiento, según reivindicación 15,
en el que la sal ácida del perindopril se convierte en perindopril
erbumina.
17. El procedimiento, según reivindicación 8, en
el que la hidrogenación del éster aralquílico de perindopril se
produce en presencia de una base orgánica.
18. El procedimiento según reivindicación 17, en
el que la base orgánica es la terc-butilamina.
19. El procedimiento, según reivindicación 18,
en el que el perindopril se aísla como perindopril erbumina.
20. El procedimiento, según reivindicación 16 o
reivindicación 19, en el que la perindopril erbumina se aísla
mediante un proceso de extracción que comprende:
- i)
- la eliminación del catalizador de hidrogenación de la masa de hidrogenación;
- ii)
- la eliminación del disolvente de hidrogenación;
- iii)
- la disolución del residuo en agua;
- iv)
- la extracción de la perindopril erbumina del agua en un disolvente orgánico; y
- v)
- el aislamiento de la perindopril erbumina gracias a métodos como la evaporación o precipitación mediante la adición de un anti-disolvente.
21. El procedimiento, según reivindicación 20,
en el que el disolvente de extracción es el cloruro de metileno o el
acetato de etilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
22. La utilización de la sal del ácido ftálico
de perindopril, la sal del ácido tartárico de perindopril, el
fosfato de perindopril, el canfor-sulfonato de
perindopril, el oxalato de perindopril, el citrato de perindopril,
el (-)-di-p-toluoil
tartrato de perindopril, el
(+)-di-p-toluoil
tartrato de perindopril y el
(-)-di-benzoil-tartrato
de perindopril,
(+)-di-benzoil-tartrato
de perindopril, en la preparación de sus sales de erbumina o una
composición farmacéutica de los mismos.
23. La utilización de compuestos con fórmula
IVA, donde los grupos R y HA son como se han definido en la
reivindicación 1, para la preparación de perindopril o de su sal de
erbumina o una composición farmacéutica de los mismos.
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