ES2329923T3 - Procedimiento mejorado para la purificacion de perindopril. - Google Patents
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Abstract
La sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I, es decir, perindopril, que tiene un diagrama de difracción de rayos X (polvo) con los siguientes picos característicos (2 zeta): 8,462, 10,624, 18,693, 9,424, 17,272, 14,177, 19,499, 20,765, 21,409 y 14,540.
Description
Procedimiento mejorado para la purificación de
perindopril.
La presente invención se refiere a perindopril
en forma de sal con diciclohexilamina, a un proceso para su
producción y uso en la purificación de perindopril impurificado y a
un proceso para la purificación de perindopril que comprende la
formación de su sal con diciclohexilamina. La presente invención
también se refiere a la preparación de la sal de
terc-butilamina de perindopril directamente a partir
de la sal de diciclohexilamina de perindopril sin aislar la base
libre.
El perindopril, ácido
(2S)-2-[(1S)-1-carbetoxibutilamino]-1-oxopropil-(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico,
conocido genéricamente como perindopril y representado por la
fórmula (I), es un inhibidor valioso de la enzima de conversión de
la angiotensina, una familia de fármacos usados para tratar la
hipertensión arterial y algunos tipos de fallo cardíaco.
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El perindopril se comercializa con el nombre
comercial ACEON®. Se vende comercialmente en forma de sal de
erbumina (II) y fue lanzado en Francia en 1987, en Alemania en 1989,
en Bélgica, Dinamarca, Irlanda, Países Bajos y Reino Unido en 1990
y en Italia en 1992 para el tratamiento de la hipertensión. Este
fármaco, que es invención de M/S Adir et Compagnie, Francia, lo
comercializa en Estados Unidos M/S Solvay Pharmaceuticals.
El perindopril se describió por primera vez en
el documento EP 0049658. Sin embargo, no se dan ejemplos de
procedimientos de síntesis para la preparación de perindopril.
La Patente Europea EP 0308341 describe un
proceso para la preparación de perindopril. De acuerdo con este
proceso, se hace reaccionar el compuesto de fórmula V con el
compuesto de fórmula II en presencia de diciclohexilcarbodiimida y
1-hidroxibenzotriazol, después de lo cual se elimina
el grupo bencilo del éster bencílico dando perindopril de fórmula
I, que se convierte después en sal por reacción con
terc-butilamina.
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El inconveniente de este proceso es que la
pureza del perindopril así obtenido no es satisfactoria y, por esta
razón, se requiere una serie de etapas de purificación para
proporcionar un producto que satisfaga los estrictos requisitos de
calidad de ingredientes farmacéuticos activos. La razón del citado
inconveniente es que la reacción de acoplamiento de los compuestos
de fórmulas II y V se realiza en presencia de
diciclohexilcarbodiimida y origina la formación de una cantidad
considerable de contaminantes de los ésteres bencílicos de fórmulas
VII y VIII que se transforman por eliminación de los grupos bencilo
en los compuestos de fórmulas VII' y VIII'. La eliminación de los
citados contaminantes es laboriosa.
La Solicitud de Patente WO 2004/075889, en
tramitación junto con la presente, describe un proceso para la
preparación de perindopril y sus sales.
El proceso descrito en esta solicitud de patente
comprende la reacción del compuesto de fórmula A
en la que X es cloro o bromo con el
compuesto de fórmula B, seguida de hidrogenación catalítica para dar
el perindopril de fórmula I y su posterior conversión a sal de
terc-butilamina.
El perindopril obtenido por este proceso
contiene 0,16% de impureza farmacopoyética I (impureza
diastereómera) de naturaleza desconocida.
Sorprendentemente, se ha encontrado que, cuando
el perindopril así obtenido se convierte en sal de diciclohexilamina
y se convierte después en sal de terc-butilamina,
se elimina esta impureza de naturaleza desconocida y el perindopril
resultante tiene una pureza superior a 99,9%.
Por lo tanto, un objeto de la invención es
proporcionar un proceso para la purificación de perindopril en una
mezcla del compuesto de fórmula I con impurezas, sin implicar etapas
laboriosas del proceso que impliquen formación de contaminantes que
han de ser eliminados posteriormente.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto de fórmula I en forma de sal con
diciclohexilamina que tenga características definidas, como
diagrama de difracción de rayos X, espectro infrarrojo, calorimetría
diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico
(TGA).
Otro objeto de la invención es proporcionar un
nuevo compuesto de fórmula I en forma de sal con diciclohexilamina,
que es útil en la purificación de perindopril.
También otro objeto de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de fórmula I en forma de sal
con diciclohexilamina, en forma cristalina, en la purificación de
una mezcla del compuesto de fórmula I con impurezas.
También otro objetivo es proporcionar un proceso
para la preparación de la sal de terc-butilamina de
perindopril con una pureza superior a 99,9%.
Otro objetivo es proporcionar un proceso para la
preparación de la sal de terc-butilamina de
perindopril con una pureza superior a 99,9%, directamente a partir
de la sal de diciclohexilamina de perindopril.
Así, de acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en forma de sal
con diciclohexilamina, que tiene características definidas, como
diagrama de difracción de rayos X, espectro infrarrojo,
calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis
termogravimétrico (TGA).
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la purificación de
perindopril en una mezcla del compuesto de fórmula I con impurezas,
comprendiendo el citado proceso formar una sal del compuesto de
fórmula I con diciclohexilamina y convertir el compuesto de fórmula
I en forma de sal con diciclohexilamina, selectivamente en forma
cristalina, en un compuesto de fórmula I.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso de purificación del compuesto
de fórmula I (perindopril), que comprende formar la sal del
compuesto de fórmula I con diciclohexilamina y convertir la citada
sal del compuesto de fórmula I con diciclohexilamina en la sal del
compuesto de fórmula I con terc-butilamina y
aislar, a partir de esta última, perindopril puro.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un nuevo compuesto de fórmula I en forma
de sal con diciclohexilamina, que es útil en la purificación de
perindopril.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en
forma de sal con diciclohexilamina, en forma cristalina, en la
purificación de una mezcla del compuesto de fórmula I con
impurezas.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un proceso mejorado para la purificación de perindopril,
proceso que comprende formar la sal del compuesto de fórmula I con
diciclohexilamina y convertir el compuesto de fórmula I en forma de
sal con diciclohexilamina, en forma cristalina, en un compuesto de
fórmula I.
En la presente realización de la invención, la
purificación del compuesto de fórmula I, es decir, perindopril,
comprende las etapas
de:
- i.
- tratar perindopril, en un disolvente, con diciclohexilamina para formar perindopril en forma de sal con diciclohexilamina,
- ii.
- aislar la citada sal de diciclohexilamina de perindopril,
- iii.
- tratar el perindopril en forma de sal con diciclohexilamina con un agente ácido para formar perindopril en forma de base libre, y
- iv.
- aislar perindopril en forma de base libre.
El disolvente utilizado en la etapa i es
acetonitrilo y el reactivo ácido utilizado en la etapa iii es ácido
clorhídrico.
Esta nueva forma cristalina de sal del compuesto
de fórmula I, es decir, sal de diciclohexilamina de perindopril,
tiene un diagrama de difracción de rayos X (polvo) característico
resumido en la Tabla I.
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En otra realización de la presente invención, el
proceso de purificación del compuesto de fórmula I, es decir,
perindopril, impurificado comprende las etapas de:
- i.
- tratar el perindopril impurificado, en un disolvente, con diciclohexilamina para formar la sal de perindopril con diciclohexilamina,
- ii.
- aislar la citada sal del compuesto de fórmula I con diciclohexilamina, y
- iii.
- tratar la sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico, con terc-butil amina para formar la sal del compuesto de fórmula I con terc-butilamina.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un
proceso para la purificación del compuesto de fórmula I, es decir,
perindopril,
que comprende las etapas
de:
- i.
- tratar perindopril con diciclohexilamina, en presencia de un disolvente, para formar la sal de perindopril con diciclohexilamina,
- ii.
- aislar la citada sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I,
- iii.
- tratar la sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico, con terc-butilamina para formar la sal del compuesto de fórmula I con terc-butilamina,
- iv.
- aislar el compuesto de fórmula I, con impurezas de naturaleza desconocida, y
- v.
- convertir a sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I de alta pureza.
El disolvente utilizado en la etapa (i) es
acetonitrilo. El disolvente utilizado en la etapa (iii) incluye,
pero sin carácter limitativo, cetonas (como acetona), alcoholes
(como etanol), nitrilos (como acetonitrilo), nitroalcanos (como
nitrometano), acetales (como 2,2-dimetoxipropano),
éteres (como diisopropil éter), hidrocarburos aromáticos (como
tolueno), disolventes clorados (como diclorometano) y mezclas de
estos disolventes.
El compuesto de fórmula I en forma de sal con
diciclohexilamina puede estar en forma cristalina. Se puede obtener
perindopril en forma de sal de una pureza sorprendentemente elevada,
por ejemplo, de una pureza superior a 99,9%. La producción de la
sal es sencilla. La sal de terc-butilamina de
perindopril, obtenida a partir de la sal de diciclohexilamina de
perindopril, fue sorprendentemente pura, esto es, de una pureza
superior a 99,9%.
Figura 1: diagrama de difracción de rayos X
(polvo) de la sal de perindopril con diciclohexilamina.
Figura 2: termograma de la calorimetría
diferencial de barrido (DSC) de la sal de perindopril con
diciclohexilamina.
Figura 3: termograma del análisis
termogravimétrico (TGA) de la sal de perindopril con
diciclohexilamina.
Figura 4: espectro infrarrojo de la sal de
perindopril con diciclohexilamina.
Para la purificación de perindopril, otras bases
(como arginina) u otros ácidos (como ácido maleico, ácido tartárico
o ácido oxálico) no dieron los resultados deseados.
También, en cuanto al uso del disolvente para la
preparación de la sal de diciclohexilamina, se ensayaron otros
disolventes, por ejemplo, cetonas (como acetona), ésteres (como
acetato de etilo), éteres (como diisopropil éter), alcoholes (como
etanol), hidrocarburos aromáticos (como tolueno) o disolventes
clorados (como diclorometano) sin obtener un resultado similar.
Los Ejemplos siguientes ilustran la invención,
pero sin limitar su alcance.
Se disolvió en acetonitrilo (150 ml) perindopril
(25 g) que contenía 0,16% de impureza farmacopoyética I (impureza
diastereómera) y se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Esta
solución se trató con diciclohexilamina (5,2 g) y se agitó durante
aproximadamente 8-10 horas a temperatura ambiente.
El sólido precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (20 ml).
La sal de diciclohexilamina de perindopril se recristalizó en
acetonitrilo. El peso seco de sal de diciclohexilamina de
perindopril fue 12 g.
Punto de fusión: 141,5ºC.
Datos del espectro infrarrojo (cm^{-1}):
3.310, 2.932, 2.852, 2.711, 2.526, 2.471, 1.725, 1.628, 1.643,
1.557, 1.512, 1.451, 1.394, 1.311, 1.296, 1.209, 1.181, 1.152,
1.132, 1.094, 1.066, 1.027, 986, 934, 889, 828, 815, 768, 741, 711,
678, 586, 444,9.
En las Figuras 1, 2 y 3 se resumen,
respectivamente, el diagrama de difracción de rayos X (polvo),
termograma de la calorimetría diferencial de barrido y termograma
del análisis termogravimétrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en agua (60 ml) la sal de
diciclohexilamina de perindopril (12 g) obtenida en el Ejemplo 1 y
se acidificó a una temperatura de 0-5ºC con ácido
clorhídrico concentrado hasta alcanzar un pH de
4,0-4,5. La mezcla de reacción se agitó durante
aproximadamente 15 minutos. Después se filtró y el filtrado se
extrajo con diclorometano (2 x 72 ml). La capa de diclorometano se
lavó con agua (2 x 24 ml). La concentración de la capa orgánica a
presión reducida dio perindopril muy puro (7 g). Este perindopril se
disolvió en 2,2-dimetoxipropano (70 ml) y se trató
con terc-butilamina (1,5 g) dando la sal
correspondiente en forma de sólido de color blanco. La mezcla de
reacción se sometió a un reflujo suave hasta obtener una solución.
Después esta solución se enfrió hasta 25-30ºC, se
filtró y se secó a presión reducida. El perindopril así obtenido
tenía una pureza superior a 99,9%, determinada por cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC). Peso seco de sal de
terc-butilamina de perindopril: 6,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió en
2,2-dimetoxipropano (100 ml) la sal de
diciclohexilamina de perindopril (10 g) obtenida en el Ejemplo 1.
Se añadió a la suspensión terc-butilamina (5,8 ml) a
25-30ºC dando la sal de
terc-butilamina de perindopril en forma de sólido
de color blanco. El producto se recogió por filtración bajo succión
y se secó a presión reducida a 40-45ºC. La sal de
terc-butilamina de perindopril así obtenida tenía
una pureza superior a 99,9%, determinada por HPLC.
Peso seco de sal de
terc-butilamina de perindopril: 7,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató la sal de diciclohexilamina de
perindopril (10 g) obtenida en el Ejemplo 1 con
terc-butilamina (100 ml) a 25-30ºC
durante 4-5 horas con lo que se obtuvo la sal de
terc-butilamina de perindopril en forma de sólido
de color blanco. El producto sólido se recogió por filtración bajo
succión y se secó a presión reducida a 40-45ºC. La
sal de terc-butilamina de perindopril así obtenida
tenía una pureza superior a 99,9%, determinada por HPLC.
Peso seco de sal de
terc-butilamina de perindopril: 6,6 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en acetonitrilo (150 ml) perindopril
(25 g) obtenido por el proceso descrito en el documento EP 0308341
que tenía una pureza de 99,86% y que contenía 0,14% de impureza
farmacopoyética y se agitó durante aproximadamente 10 minutos. La
solución anterior se trató con diciclohexilamina (5,2 g) y se agitó
durante aproximadamente 8-10 horas a temperatura
ambiente. El sólido precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo
(20 ml). La sal de dicilohexilamina de perindopril se recristalizó
en acetonitrilo. El peso seco de sal de diciclohexilamina de
perindopril fue 12 g.
Punto de fusión: 141,5ºC.
Datos del espectro infrarrojo (cm^{-1}):
3.310, 2.932, 2.852, 2.711, 2.526, 2.471, 1.725, 1.628, 1.643,
1.557, 1.512, 1.451, 1.394, 1.311, 1.296, 1.209, 1.181, 1.152,
1.132, 1.094, 1.066, 1.027, 986, 934, 889, 828, 815, 768, 741, 711,
678, 586, 444,9.
En las Figuras 1, 2 y 3 se resumen,
respectivamente, el diagrama de difracción de rayos X (polvo),
termograma de la calorimetría diferencial de barrido y termograma
del análisis termogravimétrico.
Se trató la sal de diciclohexilamina de
perindopril (10 g) obtenida en el Ejemplo 5 con
terc-butilamina (100 ml) a 25-30ºC
durante 4-5 horas con lo que se obtuvo la sal de
terc-butilamina de perindopril en forma de sólido
de color blanco. El producto sólido se recogió por filtración bajo
succión y se secó a presión reducida a 40-45ºC. La
sal de terc-butilamina de perindopril así obtenida
tenía una pureza superior a 99,9%, determinada por HPLC.
Peso seco de sal de
terc-butilamina de perindopril: 6,6 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en agua desmineralizada (125 ml)
perindopril (25 g) que contenía 0,16% de impureza farmacopoyética I
(impureza diastereómera) y la solución se enfrió hasta
0-5ºC. Se añadió a esta solución diclorometano (125
ml) y se ajustó el pH de la solución bifásica a
4,2-4,5 usando ácido clorhídrico del 10%. Se separó
la capa orgánica. Se volvió a extraer la capa acuosa con
diclorometano (125 ml) y se mezcló la capa orgánica resultante con
la capa orgánica anterior. La concentración de la capa orgánica
conjunta a presión reducida a 25-30ºC dio
perindopril libre en forma de un sólido apelusado (18 g). El
perindopril libre contenía todavía 0,16% de impureza I.
Se disolvió el perindopril (15 g) en
acetonitrilo (125 ml) a 25-30ºC. Se añadió a la
solución diciclohexilamina (7,8 g) a 25-30ºC.
Se agitó la mezcla de reacción a 25-30ºC durante
8-10 horas con lo que se separó la sal. Esta sal se
recogió por filtración bajo succión y se secó a
40-45ºC a presión reducida durante
8-10 horas. Esta sal contenía 0,04% de impureza I.
Por lo tanto, la formación de la sal de diciclohexilamina en
acetonitrilo redujo el nivel de la impureza isómera.
El peso seco de la sal fue 17,5 g.
La sal de diciclohexilamina (17 g) se purificó
aún más por una nueva cristalización en acetonitrilo (170 ml), con
lo que el nivel de la impureza isómera I se redujo a 0,01%. El peso
seco del material recristalizado fue 16,8 g.
La sal de diciclohexilamina de perindopril se
convirtió en la sal de terc-butilamina bajo las
mismas condiciones antes descritas. El perindopril resultante de
esta conversión fue sorprendentemente puro. La pureza cualitativa
de la sal de terc-butilamina de perindopril así
obtenida fue 99,9%, siendo el nivel de todas las impurezas menor que
0,02%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en agua desmineralizada (125 ml) sal
de terc-butilamina de perindopril (25 g) que
contenía 0,13% de una impureza de naturaleza desconocida y la
solución se enfrió hasta 0-5ºC. Se añadió a esta
solución diclorometano (125 ml) y se ajustó el pH de la solución
bifásica a 4,2-4,5 usando ácido clorhídrico del 10%.
Se separó la capa orgánica. Se volvió a extraer la capa acuosa con
diclorometano (125 ml) y se mezcló la capa orgánica resultante con
la capa orgánica anterior. La concentración de la capa orgánica
conjunta a presión reducida a 25-30ºC dio
perindopril libre en forma de un sólido apelusado (18 g). El
perindopril libre contenía todavía 0,13% de la impureza de
naturaleza desconocida.
Se disolvió el perindopril libre (15 g) en
acetonitrilo (125 ml) a 25-30ºC. Se añadió a la
solución diciclohexilamina (7,8 g) a 25-30ºC.
Se agitó la mezcla de reacción a 25-30ºC durante
8-10 horas con lo que se separó la sal. Esta sal se
recogió por filtración bajo succión y se secó a
40-45ºC a presión reducida durante
8-10 horas. Esta sal contenía 0,02% de impureza I.
Por lo tanto, la formación de la sal de diciclohexilamina en
acetonitrilo redujo sustancialmente el nivel de la impureza de
naturaleza desconocida.
El peso seco de la sal fue 17,5 g.
El uso de otras bases (como arginina) o de otros
ácidos (como ácido maleico, ácido tartárico o ácido oxálico) no dio
los resultados deseados. El uso de cetonas (como acetona), ésteres
(como acetato de etilo), éteres (como diisopropil éter), alcoholes
(como etanol), hidrocarburos aromáticos (como tolueno) o disolventes
clorados (como diclorometano) tampoco dio un resultado similar. Por
lo tanto, la cristalización convencional de la sal de
terc-butilamina de perindopril tampoco redujo los
niveles de esta impureza.
Claims (14)
1. La sal de diciclohexilamina del compuesto de
fórmula I, es decir, perindopril, que tiene un diagrama de
difracción de rayos X (polvo) con los siguientes picos
característicos (2\theta): 8,462, 10,624, 18,693, 9,424, 17,272,
14,177, 19,499, 20,765, 21,409 y 14,540.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La sal de diciclohexilamina de perindopril de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un diagrama de
difracción de rayos X, o sustancialmente el mismo diagrama de
difracción de rayos X, representado en la Figura 1.
3. La sal de dicilohexilamina de perindopril de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene el termograma de la
calorimetría diferencial de barrido (DSC) representado en la Figura
2.
4. La sal de diciclohexilamina de perindopril de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene el termograma del
análisis termogravimétrico (TGA) representado en la Figura 3.
5. Un proceso para la purificación del compuesto
de fórmula I, es decir, perindopril,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de:
- i.
- tratar perindopril con diciclohexilamina, en presencia de un disolvente, para formar la sal de diciclohexilamina de perindopril,
- ii.
- aislar la citada sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I,
- iii.
- tratar la sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I con terc-butilamina, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico, para formar la sal de terc-butilamina del compuesto de fórmula I.
6. Un proceso para la purificación del compuesto
de fórmula I, es decir, perindopril,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de:
- i.
- tratar perindopril con diciclohexilamina, en presencia de un disolvente, para formar la sal de diciclohexilamina de perindopril,
- ii.
- aislar la citada sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I,
- iii.
- tratar la sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I con terc-butilamina, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico, para formar la sal de terc-butilamina del compuesto de fórmula I,
- iv.
- aislar el compuesto de fórmula I, con impurezas de naturaleza desconocida, y
- v.
- convertir a sal de diciclohexilamina del compuesto de fórmula I de alta pureza.
7. Un proceso para la purificación de
perindopril de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que en la
etapa (i) el citado disolvente es acetonitrilo.
8. Un proceso para la purificación de
perindopril de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que en la
etapa (iii) el citado disolvente se selecciona del grupo que
comprende cetonas, alcoholes, nitrilos, nitroalcanos, acetales,
éteres, hidrocarburos aromáticos, disolventes clorados y mezclas de
estos disolventes.
9. Un proceso para la purificación de
perindopril de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que en la
etapa (iii) el citado disolvente se selecciona del grupo que
comprende acetona, etanol, acetonitrilo, nitrometano,
2,2-dimetoxipropano, diisopropil éter, tolueno,
diclorometano o mezclas de estos disolventes.
10. Un proceso para la purificación del
compuesto de fórmula I, es decir, perindopril,
que comprende las etapas
de:
- i.
- tratar perindopril, en un disolvente, con diclohexilamina para formar el compuesto de fórmula I en forma de sal con diciclohexilamina,
- ii.
- aislar la citada sal de diciclohexilamina de perindopril,
- iii.
- tratar perindopril en forma de sal con diciclohexilamina con un agente ácido para formar perindopril en forma de base libre, y
- iv.
- aislar perindopril en forma de base libre.
11. Un proceso para la purificación de
perindopril de acuerdo con la reivindicación 10, en el que en la
etapa (i) el citado disolvente es acetonitrilo.
12. Un proceso para la purificación de
perindopril de acuerdo con la reivindicación 10, en el que en la
etapa (ii) el citado agente ácido es ácido clorhídrico.
13. Uso de la sal de diciclohexilamina de
perindopril para la purificación de perindopril de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12.
14. Uso de la sal de
terc-butilamina de perindopril para la purificación
de perindopril de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5
a 12.
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