ES2240921T3 - Procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril. - Google Patents
Procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I): **(Fórmula)** en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, así como de sus sales de adición de un ácido o de una base inorgánicos u orgánicas, caracterizado porque se condensa 2-(hidroximetil)ciclohexanona, de fórmula (III): **(Fórmula)** con un éster de glicina de fórmula (IV): **(Fórmula)** en la cual R1 representa un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, en presencia de una base orgánica, para conducir, después de purificación eventual, al compuesto de fórmula (V) en forma de una mezcla racémica de los compuestos con configuraciones (2S, 3aS) y (2R, 3aR): **(Fórmula)** en la cual R1 es como se ha definido anteriormente, que se somete a una reacción de hidrogenación catalítica para conducir al compuesto de fórmula (VI) en forma de una mezcla racémica de las configuraciones (2S, 3aS, 7aS) y (2R, 3aR, 7aR): **(Fórmula)** en la cual R es como se ha definido en la fórmula (I), de la cual se separa el isómero (2S, 3aS, 7aS) por resolución con ayuda de una amina quiral, para conducir al compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento de síntesis del ácido
(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico
y sus ésteres y su utilización en la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis del ácido
(2S,3aS,7aS)perhidroindol-2-carboxílico
y de sus ésteres y su aplicación en la síntesis industrial del
perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de los derivados de
fórmula (I):
en la cual R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado,
así como de sus sales de adición de un ácido o de
una base inorgánicos u orgánicos.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el
procedimiento de la invención son útiles en la síntesis de
perindopril, de fórmula (II):
así como en la de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales, presentan
propiedades farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es la de inhibir la enzima
de conversión de angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite
por una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina
I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra
parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en enfermedades cardiovasculares, muy
particularmente en casos de hipertensión arterial e insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP
0 049 658.
0 049 658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder al compuesto intermedio de
fórmula (I) con un procedimiento de síntesis que permita obtener
selectivamente el diastereoisómero (S,S,S) con un alto rendimiento y
una excelente pureza a partir de materias primas baratas.
Algunos métodos de preparación de los compuestos
de fórmula (I) son ya conocidos.
Así, la patente EP 0 037 231 utiliza como materia
prima el ácido
indol-2-carboxílico, que se somete a
hidrogenación catalítica sobre rodio dando una mezcla de los dos
isómeros cis-endo de configuraciones
respectivas(2S,3aS,7aS) y (2R,3aR,7aR). Esta mezcla se separa
seguidamente de una forma particularmente laboriosa: síntesis del
derivado N-benzoilo, cristalización fraccionada de
la sal del diastereoisómero con
(S)-\alpha-feniletilamina,
liberación de los dos derivados N-benzoilo (S,S,S) y
(R,R,R), posterior eliminación del grupo benzoilo, seguida de paso
por columna intercambiadora de iones y por recristalización.
La patente EP 0 115 345 utiliza, para esta misma
separación, varias etapas que necesitan la esterificación de la
función ácido carboxílico mediante alcohol bencílico, la
salificación del amino éster con
N-benciloxicarbonil-(S)- fenilalanina, la separación
por cristalización fraccionada del isómero (S,S,S), la liberación
de la función amina opcionalmente seguida por la liberación del
grupo ácido carboxílico.
Las patentes EP 0 308 339 y EP 0 308 341 utilizan
igualmente como materia prima el ácido
indol-2-carboxílico, el cual, en una
primera fase, se reduce a ácido
indolin-2-carboxílico dando una
mezcla de ácido indolin- carboxílico 2R y 2S, que seguidamente se
separan por cristalización fraccionada. A continuación el isómero
2S se somete a hidrogenación catalítica para conducir al compuesto
de fórmula (I).
Los solicitantes han puesto a punto ahora un
nuevo procedimiento de síntesis de los derivados de fórmula (I) a
partir de una materia prima particularmente barata, y que permite la
obtención selectiva del diastereoisómero (S,S,S) con un alto
rendimiento y de una excelente pureza.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula
(I), caracterizado porque se condensa
2-(hidroximetil)ciclohexanona, de fórmula (III):
con un éster de glicina, de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} representa un grupo
bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado,
en presencia de una base orgánica,
para conducir, después de purificación eventual,
al compuesto de fórmula (V) en forma de una mezcla racémica de los
compuestos con configuraciones (2S,3aS) y (2R,3aR):
en la cual R_{1} es como se ha
definido
anteriormente,
el cual se somete a una reacción de hidrogenación
catalítica, para conducir al compuesto de fórmula (VI) en forma de
una mezcla racémica de las configuraciones (2S,3aS,7aS) y
(2R,3aR,7aR):
en la cual R es como se ha definido
en la fórmula
(I),
de la cual se separa el isómero (2S,3aS,7aS) por
resolución con ayuda de una amina quiral, para conducir al compuesto
de fórmula (I).
Entre las bases orgánicas que se pueden utilizar
en el procedimiento según la invención se pueden citar a título no
limitativo aminas no cíclicas tales como trietilamina,
diisopropilamina, diisopropiletilamina, y aminas cíclicas tales
como piperidina, morfolina, pirrolidina, piridina.
La base orgánica preferente es piperidina.
Entre las aminas quirales que se pueden utilizar
en el procedimiento según la invención se pueden citar a título no
limitativo \alpha-metilbencilamina,
1-(1-naftil)etilamina, efedrina,
\alpha-quimotripsina,
sec-butilamina,
1-amino-2-metilbutano,
N,N-dimetil-1-feniletilamina,
1-ciclohexiletilamina, cicloserina,
2-(metoximetil)pirrolidina,
\alpha-dimetilamino-\varepsilon-caprolactama,
isobornilamina, 1-(4-nitrofenil)etilamina,
\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama,
2-amino-1-butanol,
1-amino-2-propanol,
cinconidina, cinconina, N-metilefedrina,
fenilalaninol, quinidina, valinol,
\alpha-fenilglicinol, leucinol.
Las aminas quirales preferentes son
\alpha-metilbencilamina y
1-(1-naftil)etilamina.
El compuesto de fórmula (I) así obtenido tiene
una muy alta pureza química y enantiomérica, lo cual hace su empleo
particularmente ventajoso en la síntesis de perindopril, de fórmula
(II).
A título ilustrativo, el acoplamiento del
compuesto de fórmula (I) obtenido según el procedimiento de la
invención con el compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
permite obtener el perindopril de
fórmula (II) con una pureza y un rendimiento muy
satisfactorios.
Por compuesto de configuración (2RS,3aRS) se
entiende la mezcla racémica de los compuestos de configuraciones
absolutas (2R,3aR) y (2S,3aS).
Por compuesto de configuración (2RS,3aRS,7aRS) se
entiende la mezcla racémica de los compuestos con configuraciones
(2R,3aR,7aR) y (2S,3aS,7aS).
Fase
A
En un reactor se cargaron 200 g de
2-(hidroximetil)ciclohexanona, 257 g del bencil éster de
glicina, 200 ml de etanol y 6 ml de piperidina. Después de 2 h de
agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se colocó a
reflujo durante 3 h. Después de retorno a temperatura ambiente, el
precipitado obtenido se filtró y purificó para conducir al producto
esperado.
Fase
B
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido
acético, luego 5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogenó a una presión de 4
bar a temperatura ambiente, hasta absorción de la cantidad teórica
de hidrógeno. Se eliminó el catalizador mediante filtración, luego
se evaporó el disolvente. El residuo así obtenido se cristalizó,
conduciendo al producto esperado.
\newpage
Fase
C
En un reactor, se cargaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente y 143 g de
(R)-\alpha-metilbencilamina, en
solución en etanol.
Se obtuvo un precipitado blanco que se filtró y
luego se recristalizó.
Los cristales obtenidos se disolvieron en agua y
luego se añadió ácido clorhídrico en solución acuosa hasta su
neutralización.
Se formó un precipitado, que se escurrió, se lavó
y luego se secó, para conducir al producto esperado con una pureza
química del 98% y una pureza enantiomérica del 99%.
Claims (3)
1. Procedimiento de síntesis de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado,
así como de sus sales de adición de un ácido o de
una base inorgánicos u orgánicas,
caracterizado porque se condensa
2-(hidroximetil)ciclohexanona, de fórmula (III):
con un éster de glicina de fórmula
(IV):
en la cual R_{1} representa un
grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado,
en presencia de una base orgánica,
para conducir, después de purificación eventual,
al compuesto de fórmula (V) en forma de una mezcla racémica de los
compuestos con configuraciones (2S,3aS) y (2R,3aR):
en la cual R_{1} es como se ha
definido
anteriormente,
que se somete a una reacción de hidrogenación
catalítica para conducir al compuesto de fórmula (VI) en forma de
una mezcla racémica de las configuraciones (2S,3aS,7aS) y
(2R,3aR,7aR):
en la cual R es como se ha definido
en la fórmula
(I),
de la cual se separa el isómero (2S,3aS,7aS) por
resolución con ayuda de una amina quiral, para conducir al compuesto
de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la amina quiral es
\alpha-metilbencilamina o
1-(1-naftil)etilamina.
3. Procedimiento de síntesis de perindopril, o de
sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir del compuesto de
fórmula (I), caracterizado porque el citado compuesto de
fórmula (I) se obtiene según el procedimiento de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2.
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