JPH02289536A

JPH02289536A - （±）―２―（３―ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の光学分割法

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Publication number: JPH02289536A
Application number: JP26946689A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Nohira; 博之野平; Kazutaka Arai; 和孝新井
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1989-02-27
Filing date: 1989-10-17
Publication date: 1990-11-29
Anticipated expiration: 2014-02-17
Also published as: JP2859657B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は、（±）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプ
ロピオン酸〔ラセミ体を意味する〕の光学分割法に関す
るものである。。

（±”）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン
酸は抗炎症及び鎮痛解熱作用を有し、ケトプロフェンと
呼ばれ医薬品として使用されている。

この光学活性体の生理活性は、（＋）−２−（３−ベン
ゾイル）フェニルプロピオンｕが＜−）−２−（３−ベ
ンゾイル）フェニルプロピオン酸より有効であること〔
ファルマシア、第１１巻、７号、５１７頁、１９７５年
〕、又、他のプロフェン類が人体内で有効でない８体〔
（−）体〕から有効な３体〔（＋）体〕に容易に異性化
するのに対し、２−　（３−ベンゾイル）フェニルプロ
ピオン酸ではこの異性化は困難なこと〔ジャーナル、フ
ァーマシューチカル、サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｎ＋。

Ｓｃｉ、）　、７７巻、１号、７０頁、１９８８年〕が
知られており、光学活性な２−（３−ベンゾイル）フェ
ニルプロピオン酸、特に（＋）−２−（３−ベンゾイル
）フェニルプロピオン酸の実際的な製造法が望まれてい
る。

（ロ）従来の技術及び発明が解決しようとする問題点従来、光学活性な２−（３−ベンゾイル）フェニルプロ
ピオン酸の製造法としては、（±）−２−（３−ベンゾ
イル）フェニルプロヒオン酸ト光学活性なｌ−フェニル
エチルアミンを反応させアミドを合成後、シリカゲルを
使用する液体クロマトグラフィでジアステレオマーを分
離し、二酸化窒素（Ｎ！０４）で酸化的に加水分解する
方法〔エヌ、ブラゼリック等、アクタ、ファーマシ皐−
チカル、ユーゴスラビア（Ａｃｔａ、ＰｈａｒｔＪｕｇ
ｏｓｌａｖ、、２５巻、１５５頁、１９７５年）等が知
られている。

しかし、この方法は、アミドの合成に高価なジシクロへ
キシルカルボジイミドが必要であること、ジアステレオ
マーの分離にカラムクロマトグラフィーを必要とし、し
かも分離が困難であること、必要なジアステレオマーの
酸化的加水分解に二酸化窒素を必要とし、一部ラセミ化
が起こること、この加水分解中に１−フェニルエチルア
ミンの光学活性が失われるため再使用できないこと等の
欠点があり、工業的な製造法とはいえない。

更に、不要なジアステレオマーの再利用が容易でないと
いう欠点もある。

又、光学純度の分析法として知られている高速液体クロ
マトグラフィー法を光学分割に適用することも可能であ
るが、高価な担体を必要とし大量生産は不可能である。

〔天井等、分析化学、３５巻、３１２頁、１９８６年、
ビー、サラスチオ等、ジャーナル、クロマトグラフィー
、３７４巻、３２９頁、１９８６年〕（ハ）問題点を解決するための手段本発明者等は、（±）−２−（３−ベンゾイル）フェニ
ルプロピオン酸の光学分割に関する上記問題点を鋭意検
討した結果、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル
基又はイソプロピル基を表し、或いはＲ１は２価の基と
なってＲ１が結合しているベンゼン環中の互いに隣接し
た２個の炭素原子と結合してベンゼン環を形成し、Ｒ２
は低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、α−ヒドロキ
シベンジル基、又は原子、臭素原子又はメチル基を示す）、ｎは０又は１、
＊は光学活性中心を示す。〕で表される光学活性アミンを使用する（±）−２−（３
−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の光学分割法に関
するものであり、詳しくは（±）−２−（３−ベンゾイ
ル）フェニルプロピオン酸の一方の光学活性体〔（＋）
体又は（−）体〕と一般式（１）の光学活性アミンとの
ジアステレオマー塩を形成させ、その溶解度の差を利用
して光学分割する方法に関するものである。

上記−数式（１）の光学活性アミンにおいて、Ｒ′が２
価の基となってＲ１が結合しているベンゼン環中の互い
に隣接した２個の炭素原子と結合してベンゼン環を形成
する場合の「ナフチル基、ｌ−クロロ−２−ナフチル基、６メトキシ
ー２−ナフチル基等が挙げられる。

Ｒｆの低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチ
ル基等が挙げられる。

−数式（１）の光学活性アミンの使用量に特に限定はな
いが、（±）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピ
オン酸１当量に対して通常０．８〜１．２当量使用する
と効率よく且つ高純度の光学活性体〔（＋）体又は（−
）体〕を得ることができる。

本発明の実施態様としては、（±）　　−２−（３ベン
ゾイル）フェニルプロピオン酸と一般式〔Ｉ〕の光学活
性アミンを水、メタノール、エタノール、２−プロパツ
ール、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、ジオキサ
ン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロエタン、アニソ
ール等及びこれらの混合物等の液体希釈剤に加熱溶解後
、冷却して過飽和溶液とし、必要に応じて光学活性な２
（３−ベンツ゛イル）フェニルプロピオン酸（（十）体
又は（−）体〕と一般式（１）の光学活性アミンとの塩
（ジアステレオマー塩）を種晶として添加し、該ジアス
テレオマー塩を結晶化させる。

このジアステレオマー塩を分離後、必要に応じて再結晶
を行う。ジアステレオマー塩を、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化アンモニウム等の塩基で処理し、
ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエン等の有機溶媒により抽出し、−Ｓ式（１
）の光学活性アミンを回収する。

更に、母液を塩酸、硫酸等の鉱酸により酸性化し、ジエ
チルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン
、トルエン等の有機溶媒により抽出し、乾燥、濃縮して
光学活性な２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン
酸〔（＋）体又は（−）体〕を得ることができる。

（ニ）発明の効果一般式（１）の光学活性のアミンを使用することにより
、（±）−２−（３τベンヅイル）フェニルプロピオン
酸から任意の光学活性な２−（３ベンゾイル）フェニル
プロピオン酸（（＋）　体又は（−）体）を容易に高収
率で得ることができる。

（ホ）実施例以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらによって限定されるものではない。

尚、光学活性な２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピ
オン酸［（＋）体又は（＝）体］の光学純度の決定は、
本発明者らが開発した以下の方法によった。

〔光学純度検定法〕

（±）−１−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
、１−ブタノール及び触媒量の濃硫酸をヘキサン中で攪
拌しブチルエステルを調製後、ダイセル社製の光学分割
カラム「キラルセル０ＢＪ（ヘキサン：２−プロパツー
ル＝９　：Ｌ　１．０１！１ｆｆ／ｍ１ｎ）を使用して
分離すると、Ｒ体のブチルエステルの保持時間は８．９
分、８体のブチルエステルの保持時間は１２．８分とな
り、光学純度が決定できる。

実施例１（−）−１−フェニルプロピルアミンを使用する光学分
割。

（±）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
１２．７　ｇ及び（−）−１−フェニルプロピルアミン
６、７５　ｇを酢酸エチル４４．５ｍｊ２に溶解し、２
０°Ｃで結晶化させ、濾過後、無色結晶のジアステレオ
マー塩１２．１　ｇを得た。

（〔α〕。＋４．３°　（ｃ＝１．０４、メタノール）
）。

更に、得られたジアステレオマー塩を酢酸エチル１０９
．２ｎ／！に溶解し、２０°Ｃで結晶化させ、濾ｉＩＡ
後、無色結晶のジアステレオマー塩５．５９　ｇを得た
。

（〔α〕。＋１．３　’　　（ｃ　＝　１．１２、メタ
ノール））。

更に、得られたジアステレオマー塩を酢酸エチル９２．
７ｍｆに溶解し、２０°Ｃで結晶化させ、濾過後、無色
結晶のジアステレオマー塩４．３６ｇ（収率２２％）を
得た。

融点　１３２〜１３４°Ｃ（〔α〕。±０．０°　（ｃ＝１．２３、メタノール）
）。

このジアステレオマー塩に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液１６．５ｍｌを加え、（−）−１−フェニルプロピル
アミンを遊離させ、トルエン１０ｍ１で２回抽出除去後
、３規定塩酸８．３ｍｊ２で酸性とし、ジエチルエーテ
ル１０ｍｆで３回抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して無色結晶の（
＋）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸２
．７９ｇ（出発原料中の（＋）体に対する収率４４％〕
を得た。

光学純度は９９％ｅｅ以上であった。

（Ｃａ〕ｏ　＋５３．６＠　（ｃ＝１．０２、Ｃｌ１ｚ
Ｃ１ｘ）　）融点　６９〜７１°ＣＮＭＲ（６０Ｍｌ１ｚ　、　　ＣＤＣｌ２　　）６１．
５２（ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、３Ｂ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ、１１１）。

７．３−７．８（ｍ、　９Ｈ）　、　１１．６（ｂｒｏ
ａｄ、　ｓ、　ＩＨ）実施例２（＋）−１−フェニルエチルアミンを使用する光学分割（±）−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
２．５４　ｇをエタノール９　ｍｊ！に溶解し、更に（
＋）−１−フェニルエチルアミンを加え加熱溶解した後
、１６°Ｃに冷却し攪拌しながら結晶化させ、濾過し、
エタノール２　ｍｊ！で２回洗浄し、無色結晶のジアス
テレオマー塩１．３９ｇ（収率３７％）を得た。

このジアステレオマー塩に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液５　ｍｌを加え、（＋）−１−フェニルエチルアミン
を遊離させ、トルエンｌＯＩＩ＋１で２回抽出除去後、
３規定塩酸３　ｔａｎで酸性とし、ジエチルエーテル１
０ｍｊ！で３回抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して無色結晶の（
−）−２−　（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸
０．４６ｇ（出発原料中の（−）体に対する収率３６％
〕を得た。

光学純度は１２％ｅｅ以上であった。

（〔α）　ｏ　　　６．　５　＠（　ｃ　−　１．　０
　２、ＣＩｌｚＣＩｇ）　）融点　９０〜９４°Ｃその他の分析値は実施例１と同一であった。

実施例３〜６実施例１と同様にして（±）２−　（３−ベンゾイル）
フェニルプロピオン酸を等モルの光学活性アミンを使用
して光学分割した。第１表に生成ジアステレオマー塩の
収率、第２表に得られた光学活性体の収率及び諸物性を
示す。

分割剤として使用した光学活性アミンは、以下に示ｔｔ
ｌ造式の１−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）、ｌ−フ
ェニル−２−（４−メチルフェニル）エチルアミン（Ｐ
ＴＥ）、ｌ−（１−ナフチル）エチルアミン（ＮＢＡ）
　、２−　（４−メチルフェニル）−３−メチルブチル
アミン（ＭＴＢＡ）である。

ＰＥＡＰＴＥＸＩｚ　　　　　　　　　　　　　　　ＭＴＢＡＢＡ第１表は、得られた光学活性アミンと光学活性な２−（
３−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸〔（＋）体又は
（−）体〕とのジアステレオマー塩に関するものであり
、第２表は、第１表のジアステレオマー塩より得られた
（＋）−２−　（３−ベンゾイル）フェニルプロピオン
酸又は（−）　−２−（３−ベンゾイル）フェニルプロ
ピオン酸に関するものである。尚、第１表の実施例番号
は第２表の実施例番号に対応している。

実施例７〜１２実施例Ｉと同様にして（±）２−　（３−ベンゾイル）
フェニルプロピオン酸を等モルの光学活性アミンを使用
して光学分割した。第３表に生成ジアステレオマー塩の
収率、得られた光学活性体の光学純度及び符号を示す。

分割剤として使用した光学活性アミンは、以下に示す構
造式の１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（ＭＰ
ＥＡ）、エリメロ１．２ージフエニルー２ーヒドロキシ
エチルアミン（ＤＰＨＥ）、ｌ−フェニルプロピルアミ
ン（ＰＰＡ）である。

ＮＨ！ＰＰＡ（以下、余白）

Claims

【特許請求の範囲】　一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は水素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基又はイソプロピル基を表し、或いはＲ＾１は２価の
基となってＲ＾１が結合しているベンゼン環中の互いに
隣接した２個の炭素原子と結合してベンゼン環を形成し
、Ｒ＾２は低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、α−
ヒドロキシベンジル基、又は ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾３は水素原
子、塩素原子、臭素原子又はメチル基を示す）、ｎは０又は１、
＊は光学活性中心を示す。〕で表される光学活性アミンを使用する（±）−２−（３
−ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の光学分割法。