JP2004511476A - Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

下記の段階から構成されるＲ（＋）α−リポ酸の合成方法：ａ）Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンを用いるラセミ体チオクト酸の塩化段階；ｂ）Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンの結晶化ジアステレオアー塩の濾過による分離段階；ｃ）Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンの結晶化ジアステレオアー塩の再結晶化による分離段階、その際に再結晶化溶媒は非極性溶媒／極性溶媒の混合物から構成されること；ｄ）該ジアステレオマー塩を分離して、炭素原子数３〜６の脂肪族ヒドロキシ−カルボキシル酸とリン酸水溶液からなる群より選択される酸を該塩と反応させてＲ（＋）α−リポ酸を得る段階。

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、α−メチルベンジルアミンの光学異性体を用いてラセミ体チオクトのジアステレオマー異性体塩を形成することによりＲ（＋）α−リポ酸を合成する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
ラセミ体混合物、つまり、ラセメート（ｒｅｃｅｍａｔｅｓ）の分解方法、すなわち、ラセメートを構成体であるエナンチオマーに分解することに関する技術は公知である。このラセメートは、先ず、光学活性物質との反応において、ジアステレオマーの混合物へ変換される。このようにして得られたジアステレオマーは、溶解度の中で、様様な物理的特性にその特徴があり、一般に分別結晶化により分離される。開始物質であるラセミ体混合物のエナンチオマーは、前記ジアステレオマーを単純な化学反応により分離する方法により、前記分離されたジアステレオマーから得られる。
【０００３】
米国特許第５，２８１，７２２号によれば、ジアステレオマー塩はα−メチルベンジルアミンとの反応によりα−リポ酸の純粋なエナンチオマーから得られる。当該技術水準によれば、ジアステレオマー塩の調製方法及びα−リポ酸の光学活性なエナンチオマー形Ｒ（＋）とＳ（−）の形態をとるチオクト酸のラセミ体混合物の分解において中間製品としてのその塩の用途が示されている。ラセミ体チオクト酸の分解収率が低く、特にＲ（＋）α−リポ酸エナンチオマーの分離収率が低い（参照；米国特許第５，２８１，７２２号の実施例７および８）。
【０００４】
事実、ジアステレオマー塩用に従来の技術の欄で記述された精製方法では、Ｒ（＋）α−リポ酸異性体塩のエナンチオマー濃縮度が低い。このことはさらに、酸との開裂反応の前に、ジアステレオマー塩について行われる多くの再結晶化により、立証される。
【０００５】
出願人が行った試験から示されることは、米国特許第５，２８１，７２２号に記述されるように、無機酸、例えば、１Ｎ塩酸のような鉱酸を添加することによる精製ジアステレオマー塩を開裂して、α−リポ酸の２つの、異なる光学活性エナンチオマー形Ｒ（＋）とＳ（−）を得ることで、（高分子の存在）α−リポ酸の低品質エナンチオマーがもたらされることである。
【０００６】
従来の技術に記述されることは、光学活性塩基との反応を通じてα−リポ酸のエナンチオマーから得られたジアステレオマー塩を用いてα−リポ酸の異性体Ｒ（＋）とＳ（−）を分離することである。しかしながら、出願人が立証したように、従来の技術の欄に記述された方法は、このようにして得られた光学異性体の不十分な品質とならんでラセメートの低収率を伴い、中間体ジアステレオマー塩を精製するための複雑で長い方法に特徴がある。
【０００７】
それゆえに、ラセミ体チオクト酸から出発し、高分解収率の伴う、α−リポ酸の光学異性体Ｒ（＋）の合成方法に対する需要があった。その方法には中間体ジアステレオマー塩の精製の段階がほとんどなく、より高い品質のＲ（＋）α−リポ酸を得ようとするものである。
【０００８】
（発明の概要）
今やラセミ体チオクト酸の分解を通じてＲ（＋）α−リポ酸を合成する新しい方法が明らかになった。前記方法は従来の技術の特徴であった方法上の欠点、すなわち、複雑さ、得られる光学異性体の低収率と低品質を克服するはずである。
【０００９】
極めて予想外であり驚くべきことには、本出願人はラセミ体チオクト酸と光学活性塩基Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンとを反応させてＲ（＋）α−リポ酸を合成する新しい方法を発見したのである。かくしてＲ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンのジアステレオマー塩が得られる。続いて分別結晶化と酸による該塩の開裂が行われる。
【００１０】
（発明の詳細な記述）
従って本発明の目的はＲ（＋）α−リポ酸の合成方法であり、この方法は、
ａ）　ラセミ体チオクト酸をＲ（＋）α−メチルベンジルアミン（ＦＥＡ）で塩化する段階、その際にＦＥＡ／ラセミ体チオクト酸のモル比は０．４５〜０．７０の範囲内にあること；
ｂ）　Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンの結晶化したジアステレオマー異性体塩を濾過により分離する段階；
ｃ）　Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンのジアステレオマー異性体塩を再結晶化して精製する段階、その際に前記再結晶化溶媒は非極性溶媒／極性溶媒の混合物から構成され、前記極性溶媒は前記混合物の最大２０容積％であり、前記塩の溶解温度は５０℃と７５℃の範囲内にあること；
ｄ）　炭素原子数が３〜６の脂肪族ヒドロキシ−カルボキシル酸及び２〜１０重量％になるように希釈剤を含む水性リン酸からなる群より選択される酸と前記塩とを反応させて前記ジアステレマー塩を分離し、Ｒ（＋）α−リポ酸を得る段階、
からなることを特徴とするＲ（＋）α−リポ酸の合成方法である。
【００１１】
本発明の合成方法によれば、塩化段階ａ）において、ＦＥＡ／ラセミ体チオクト酸のモル比は好ましくは０．５５〜０．６５の範囲内にあり、より好ましくは０．５７〜０．６３の範囲内にある。段階ａ）における塩化は大気圧下、有機溶媒中で、好ましくはトルエン中で、３０〜６０℃の範囲内の温度で、好ましくは３５〜４０℃の範囲内の温度で行われる。塩化段階ａ）における前記ラセミ体チオクト酸の濃度は５〜４０％　ｗ／ｖ、好ましくは８〜２０％　ｗ／ｖ、より好ましくは９〜１３％　ｗ／ｖの範囲内にある。
【００１２】
段階ｂ）、すなわち、ジアステレオマー塩の濾過による分離は１０〜３０℃、好ましくは２５℃で行われる。
【００１３】
段階ｃ）、すなわち、Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンのジアステレオマー塩の再結晶化による精製において、極性溶媒／非極性溶媒の混合物は好ましくはトルエン／メタノール及びトルエン／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から選択される。前記トルエン／メタノールの混合物に関する限り、溶媒の容積比は８０：２０〜９９：１、好ましくは９０：１０〜９８．５：１．５、より好ましくは９１：９〜９８：２の範囲内にある。前記トルエン／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物に関する限り、溶媒の容積比は７０：３０〜８５：１５、好ましくは７５：２５〜８４：１６、より好ましくは７８：２２〜８０：２０の範囲内にある。精製段階ｃ）において、前記ジアステレオマー塩の濃度は、極性溶媒／非極性溶媒の混合物に対して、７〜１５％　ｗ／ｖ、好ましくは９〜１４％　ｗ／ｖ、より好ましくは１０〜１２％　ｗ／ｖの範囲内にある。
【００１４】
段階ｃ）、すなわち、ジアステレオマー塩の精製において、好ましくは５７〜７２℃、より好ましくは６０〜７０℃の範囲内にある温度における後者の分解に続いて、１０〜２５℃の範囲内の温度での冷却によりＲ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミン塩の結晶が沈殿する。
【００１５】
段階ｄ）、すなわち、前記ジアステレオマー塩の分離において、好ましい水性リン酸は４〜８重量％の範囲内に入るように希釈剤を含み、５重量％になるように希釈されたリン酸がより好ましい。段階ｄ）、すなわち、前記ジアステレオマー塩の分離において、好ましいヒドロキシ−カルボキシル酸は前記ジアステレオマー塩に対して等モル量のクエン酸である。
【００１６】
本発明によれば、Ｒ（＋）α−リポ酸合成方法の収率は、さらに段階ｄ′）を通じて増加させることができる。その段階ｄ′）とは段階ｂ）、すなわち、前記ジアステレオマー塩の再結晶化に由来し、また、段階ｃ）、すなわち、再結晶化による前記塩の精製に由来する母液の循環のために備えるものである。母液の循環という前記段階ｄ′）は、
Ｉ．　段階ｂ）及びｃ）から母液を集める段階；
ＩＩ．　酸水溶液で前記母液を処理する段階；
ＩＩＩ．　真空蒸発により前記有機相を濃縮・乾固せしめ、次いで過剰量のエナンチオマーＳ（−）を用いてα−リポ酸を得る段階；
ＩＶ．　２００℃より高い沸点を有し、線状の又は分枝した脂肪族Ｃ_１２〜Ｃ_２０炭化水素、芳香族Ｃ_１２〜Ｃ_２０炭化水素、Ｃ_１２〜Ｃ_２０アリールアルキル炭化水素またはこれらの混合物からなる群より選択された有機溶媒中、大気圧下、１７０〜２１０℃の範囲内の温度で、１０時間未満の時間加熱して、α−リポ酸を過剰量のエナンチオマーＳ（−）でラセミ化する段階、その際に前記過剰量のエナンチオマーＳ（−）を含むα−リポ酸の濃度が溶媒に対して２０％〜５０％　ｗ／ｖの範囲内にあること；
Ｖ．　反応段階ａ）のラセミ体α−リポ酸を循環する段階、
から構成される。
【００１７】
本発明によれば、α−リポ酸のラセミ化の段階において、該有機溶媒は好ましくは２２０℃より高い沸点を持つ溶媒であり、ベンジルトルエン（ＭＡＲＬＯＴＨＥＲＭ（登録商標）　ＬＨ）、部分的に水素添加されたターフェニルの混合物（ＤＯＷＴＨＥＲＭ（登録商標）、ＳＡＮＴＯＴＨＥＲＭ（登録商標）　６６）、アルキルベンゼンの混合物（ＳＡＮＴＯＴＨＥＲＭ（登録商標）　５５）、ジフェニルの混合物（ＤＩＰＨＹＬ（登録商標））及びジフェニル・オキサイドの混合物（ＤＩＰＨＹＬ（登録商標）　ＤＴ）からなる群より選択される。α−リポ酸のラセミ化の段階において溶媒として好ましいものはＭＡＲＬＯＴＨＥＲＭ（登録商標）　ＬＨ、つまり、大気圧下において２７８〜２８２℃の範囲内に沸点を有するベンジルトルエンの異性体の混合物である。該ラセミ化の段階において過剰量のエナンチオマーＳ（−）を含むα−リポ酸の濃度は好ましくは溶媒に対して好ましくは２５％〜４０％　ｗ／ｖ、より好ましくは３０〜３５％　ｗ／ｖである。本発明によれば、該ラセミ化温度は好ましくは１７５〜２０５℃、より好ましくは１８０〜２００℃の範囲内にある。
【００１８】
本発明の枠組みを制限することなく開示するいくつかの実施例を以下に示す。
【００１９】
（実施例）
実施例１
ラセミ体α−リポ酸３６ｇ（０．１７４モル）を３８〜３９℃においてトルエン３６０ｍｌ中に溶解させる。該溶液にＲ（＋）α−メチルベンジルアミン（ＦＥＡ）１３．５ｇ（０．１１モル）を添加する。該塩が沈降し、２５℃まで冷却される。該固体は濾過され、トルエン２０ｍｌで洗浄され、次で乾燥され、最後に生成物２９ｇが得られる。先ず該塩はトルエン２５０ｍｌとメタノール５ｍｌで結晶化され、得られた混合物は分解するまで（６８〜６９℃で）加熱され、次いで１０℃まで冷却され、濾過される。該固体はトルエン１５ｍｌで洗浄され、次いで乾燥され、最後に生成物２５．９ｇが得られる。得られた該塩は再びトルエン２００ｍｌとメタノール６ｍｌで結晶化される。得られた混合部は分解するまで（６８℃で）加熱され、次いで１０℃まで冷却され濾過される。該固体はトルエン１０ｍｌで洗浄され、乾燥され、最後に生成物２０．５ｇが得られる。後者はさらにトルエン１６０ｍｌとメタノール７ｍｌで再結晶化される。（６９〜７０℃で）分解後、１０℃まで冷却され濾過される。該固体はトルエン１０ｍｌで洗浄され、乾燥され、最後に生成物１８．２ｇが得られる。
【００２０】
このようにして再結晶化された該ジアステレオマー塩（Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミン）はトルエン１２０ｍｌ中で３６〜３７℃において懸濁される。メタノール（２１ｍｌ）中におけるクエン酸（１０．５ｇ）の溶液が４５分かけて、攪拌下、滴下される。次に全体を冷却していく。該冷却段階の間、Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンのクエン酸塩が沈殿し、濾過により除去され、トルエン２０ｍｌで洗浄される。該有機相は集められ真空下濃縮される。得られた残渣をシクロヘキサン７５ｍｌと酢酸エチル５ｍｌで回収する。その全体を３９〜４０℃まで加熱し、カーボンにて濾過・採取する。得られた透明な溶液は７℃まで冷却され（Ｒ（＋）α−リポ酸は２５〜３０℃で結晶化する）、得られた該個体は濾過され、シクロヘキサン１０ｍｌで洗浄される。その全体が乾燥され、最後にＲ（＋）α−リポ酸９．９ｇ（収率＝５５．０％）が得られる。
［α］_ｄ＝１１９．２（ｃ＝１、エタノール）
ｅ．ｅ．＞　９９％（ＨＰＬＣ）
【００２１】
実施例２
実施例１で得られたＲ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンの塩の再結晶化により得られた母液が集められ、１０％硫酸水溶液１リットルで抽出され、次に水１００ｍｌで２回洗浄される。真空下、トルエンを蒸発させてその液全体を濃縮・乾固させる。最後に残渣、すなわち、主としてエナンチオマーＳ（−）を含む回収α−リポ酸：エナンチオマー過剰量＝４０％（対掌性ＨＰＬＣ）２５ｇが得られる。
【００２２】
実施例３
４０％のエナンチオマー過剰量を有する回収α−リポ酸（０．０４８モル）（Ｓ（−）α−リポ酸７０％＋Ｒ（＋）α−リポ酸３０％）１０ｇをマーロサーム（登録商標）　ＬＨ　１５ｍｌ中に懸濁させる。その懸濁液全体が９０℃まで冷却され、シクロヘキサン（７０ｍｌ）が添加され、脱色カーボンで処理される。該得られた透明な液は熱濾過され、次に先ず２５℃まで５時間で冷却され、次いで６〜８℃まで１時間で冷却される。得られた個体は濾過され、シクロヘキサンで洗浄され、真空乾燥される。最後にラセミ体α−リポ酸８．１ｇが得られる（収率＝８１％）。
【００２３】
第二の生成物は真空濃縮後母液から得られるか、または、シクロヘキサンを蒸留で除いた後で得られ、マーロサーム（登録商標）ＬＨ中の残存溶液は第二ラセミ化のために用いることができる。
［α］^２０ _ｄ＝−１．６
エナンチオマーＲ（＋）＝４９．４％（対掌性ＨＰＬＣ）
【００２４】
実施例４
Ｓ（−）α−リポ酸２０ｇをマーロサーム（登録商標）ＬＨ　３０ｍｌの中に懸濁させる。その懸濁液は窒素雰囲気下大気圧で７時間かけて１９４〜１９６℃まで加熱される。その液全体が９０℃まで冷却され、シクロヘキサン（１４０ｍｌ）が添加され、脱色カーボンで処理される。得られた該透明な溶液は熱濾過され、先ず５時間かけて２５℃まで冷却され、次に１時間かけて６〜８℃まで冷却される。得られた個体は濾過され、シクロヘキサンで洗浄され、真空乾燥される。最後にラセミ体α−リポ酸１６．５ｇが得られる（収率−８２．５％）。
【００２５】
第二の生成物は真空濃縮後母液から得られるか、または、シクロヘキサンを蒸留で除いた後で得られ、マーロサーム（登録商標）ＬＨ中の残存溶液は第二ラセミ化のために用いることができる。
［α］^２０ _ｄ＝−１．５
エナンチオマーＲ（＋）＝４９．５％（対掌性ＨＰＬＣ）
【００２６】
比較例５
ラセミ体α−リポ酸３６ｇ（０．１７４モル）をトルエン３６０ｍｌ中に３８〜３９℃で溶解させる。この溶液に、ＦＥＡ／ラセミ体チオクト酸のモル比＝０．８の条件でＲ（＋）α−メチルベンジルアミン（ＦＥＡ）１６．８ｇ（０．１３９モル）を添加する。該塩が沈降し、２５℃まで冷却される。該固体が濾過され、トルエン２０ｍｌで洗浄され、次に乾燥される。最後に生成物４１ｇが得られる。前記生成物ではＲ（＋）α−リポ酸の塩のエナンチオマー濃縮度が低い：［α］^２０ _ｄ＝１３．６（ｃ＝１、エタノール）とｅ．ｅ．＝１８．３％（ＨＰＬＣ）。前記生成物は５回最結晶化され、光学純度８５％を有するジアステレオマー塩（Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミン）１７．０ｇが得られる。
【００２７】
比較例６
実施例１により、濾過分離の段階ｂ）から生じた、Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミン（ＦＥＡ）を含むラセミ体α−リポ酸の塩５０ｇを、トルエン４００ｍｌとメタノール１４０ｍｌから構成される混合物に添加する。得られた混合物は分解するまで（４５℃で）加熱され、次に２２℃まで冷却される。沈殿物は観察されない。種結晶を添加しながら、該混合物は１０℃まで１時間かけて冷却される。沈殿物は観察されない。最後にその混合物に再び種結晶を添加しながら６℃まで１時間かけて冷却する。沈殿物は観察されない。
【００２８】
実施例１により、精製段階ｃ）から生じた、再結晶化ジアステレオマー塩（Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミン）８３ｇを、攪拌下、トルエン４１４ｍｌに添加する。５０重量％の硫酸２１ｍｌを攪拌下３０分かけて滴下する。室温での最終ｐＨは３．２である。該有機相は分離され、先ず水１２５ｍｌで洗浄され、その後で１０重量％の塩化ナトリウム水溶液１２５ｍｌで洗浄される。該有機相は硫酸ナトリウムで脱水され、真空下、溶媒蒸発により、濃縮・乾固される。得られた残渣はシクロヘキサン３３０ｍｌと酢酸エチル２２ｍｌで回収する。その全体を３３℃まで加熱し、カーボンにて濾過・採取する。得られた溶液は６〜７℃まで冷却され、得られた個体は濾過され、シクロヘキサン４０ｍｌで洗浄する。ぞの全体が乾燥され、最後にＲ（＋）α−リポ酸３８．５ｇが得られる（収率＝４０．０％）。
［α］_ｄ＝１１２（Ｃ＝１、エタノール）
【００２９】
硫酸のような無機酸を添加して精製ジアステレオマー塩を開裂することによりα−リポ酸のエナンチオマーは収率が低く品質が低い。
【００３０】
エナンチオマー過剰量を測定するためのクロマトグラフ条件
クロマトグラフ・カラム：プレカラム付き、対掌性ＡＧＰカラム、サイズ　１００ｍｍ×４ｍｍ；
移動相：Ｎａ_２ＨＰＯ_４の０．０１Ｍ溶液１リットル、そのものはｐＨ＝５までリン酸で希釈され、メタノール１５０ｍｌと混合されている。
流速：０．４ｍｌ／分
圧力：３５バール
温度：２０℃
波長（α）：２２０ｎｍ
サンプル：移動相２０ｍｌ中に溶解した１．５〜２ｍｇの物質

Claims (28)

1. ａ）　ラセミ体チオクト酸をＲ（＋）α−メチルベンジルアミン（ＦＥＡ）で塩化する段階、その際にＦＥＡ／ラセミ体チオクト酸のモル比は０．４５〜０．７０の範囲内にあること；
   ｂ）　Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンの結晶化したジアステレオマー異性体塩を濾過により分離する段階；
   ｃ）　Ｒ（＋）α−リポ酸−Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンのジアステレオマー異性体塩を再結晶化して精製する段階、その際に前記再結晶化溶媒は非極性溶媒／極性溶媒の混合物から構成され、前記極性溶媒は前記混合物の最大２０容積％であり、前記塩の溶解温度は５０℃と７５℃の範囲内にあること；
   ｄ）　炭素原子数が３〜６の脂肪族ヒドロキシ−カルボキシル酸及び２〜１０重量％になるように希釈剤を含む水性リン酸からなる群より選択される酸と前記塩とを反応させて前記ジアステレマー塩を分離し、Ｒ（＋）α−リポ酸を得る段階、
   からなることを特徴とするＲ（＋）α−リポ酸の合成方法。
2. 前記ＦＥＡ／ラセミ体チオクト酸のモル比が０．５５〜０．６５の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＦＥＡ／ラセミ体チオクト酸のモル比が０．５７〜０．６３の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
4. 塩化段階ａ）におけるラセミ体チオクト酸の濃度が溶媒に対　して５〜４０％ｗ／ｖの範囲内にある、請求項１に記載の方法。
5. ラセミ体チオクト酸の濃度が溶媒に対して８〜２０％ｗ／ｖの範囲内にある、請求項４に記載の方法。
6. ラセミ体チオクト酸の濃度が溶媒に対して９〜１３％ｗ／ｖの範囲内にある、請求項５に記載の方法。
7. 前記非極性溶媒／極性溶媒の混合物はトルエン／メタノール及びトルエン／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群より選択される混合物である、請求項１に記載の方法。
8. 前記トルエン／メタノールの混合物に関する限り、前記溶媒の容積比が８０：２０〜９９：１の範囲内にある、請求項７に記載の方法。
9. 前記トルエン／メタノールの容積比が９１：９〜９８：２の範囲内にある、請求項９に記載の方法。
10. 前記トルエン／メタノールの容積比が９０：１０〜９８．５：１．５の範囲内にある、請求項８に記載の方法。
11. 前記トルエン／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物に関する限り、前記溶媒の容積比が７０：３０〜８５：１５の範囲内にある、請求項７に記載の方法。
12. 前記トルエン／ジメチルホルムアミドの容積比が７５：２５〜８４：１６の範囲内にある、請求項１１に記載の方法。
13. 前記トルエン／ジメチルホルムアミドの容積比が７８：２２〜８０：２０の範囲内にある、請求項１２に記載の方法。
14. 精製段階ｃ）におけるジアステレオマー異性体塩の濃度が非極性溶媒／極性溶媒の混合物に対して７〜１５％　ｗ／ｖの範囲内にある、請求項１に記載の方法。
15. 前記塩の濃度が非極性溶媒／極性溶媒の混合物に対して９〜１４％　ｗ／ｖの範囲内にある、請求項１４に記載の方法。
16. 前記塩の濃度が非極性溶媒／極性溶媒の混合物に対して１０〜１２％　ｗ／ｖの範囲内にある、請求項１５に記載の方法。
17. 段階ｃ）、すなわち、前記ジアステレオマー異性体塩の精製において、前記溶解温度が５７〜７２℃の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
18. 前記溶解温度が６０〜７０℃の範囲内にある、請求項１７に記載の方法。
19. 段階ｄ）において、前記酸が４〜８重量％になるように希釈剤を含む水性リン酸である、請求項１に記載の方法。
20. 前記酸が５重量％に希釈されたリン酸である、請求項１９に記載の方法。
21. 段階ｄ）において、前記ヒドロキシ−カルボキシル酸が前記ジアステレオマー異性体塩に対して等モル量の関係にあるクエン酸である、請求項１に記載の方法。
22. 母液を循環する段階ｄ′）であって、前記循環段階ｄ′）が
    Ｉ．　段階ｂ）及びｃ）から母液を集める段階；
    ＩＩ．　酸水溶液で前記母液を処理する段階；
    ＩＩＩ．　真空蒸発により前記有機相を濃縮・乾固せしめ、次いで過剰量のエナンチオマーＳ（−）を用いてα−リポ酸を得る段階；
    ＩＶ．　２００℃より高い沸点を有し、線状の又は分枝した脂肪族Ｃ_１２〜Ｃ_２０炭化水素、芳香族Ｃ_１２〜Ｃ_２０炭化水素、Ｃ_１２〜Ｃ_２０アリールアルキル炭化水素またはこれらの混合物からなる群より選択された有機溶媒中、大気圧下、１７０〜２１０℃の範囲内の温度で、１０時間未満の時間加熱して、α−リポ酸を過剰量のエナンチオマーＳ（−）でラセミ化する段階、その際に前記過剰量のエナンチオマーＳ（−）を含むα−リポ酸の濃度が溶媒に対して２０％〜５０％　ｗ／ｖの範囲内にあること；
    Ｖ．　反応段階ａ）のラセミ体α−リポ酸を循環する段階、
    からなる、請求項１に記載の方法。
23. α−リポ酸のラセミ化のために供給する段階において、前記溶媒が２２０℃より高い沸点を有し、また、ベンジルトルエン（ＭＡＲＬＯＴＨＥＲＭ（登録商標）　ＬＨ）、部分的に水素添加されたターフェニルの混合物（ＤＯＷＴＨＥＲＭ（登録商標）、ＳＡＮＴＯＴＨＥＲＭ（登録商標）　６６）、アルキルベンゼンの混合物（ＳＡＮＴＯＴＨＥＲＭ（登録商標）　５５）、ジフェニルの混合物（ＤＩＰＨＹＬ（登録商標））及びジフェニル・オキサイドの混合物（ＤＩＰＨＹＬ（登録商標）　ＤＴ）からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記溶媒がＭＡＲＬＯＴＨＥＲＭ（登録商標）　ＬＨ、すなわち、大気圧下、２７８〜２８２℃の範囲内にある沸点を有するベンジルトルエンの異性体の混合物である、請求項２３に記載の方法。
25. ラセミ化の段階において前記過剰量のエナンチオマーＳ（−）を含むα−リポ酸の濃度が好ましくは溶媒に対して２５％〜４０％　ｗ／ｖの範囲内にある、請求項２２に記載の方法。
26. 前記過剰量のエナンチオマーＳ（−）を含むα−リポ酸の濃度が溶媒に対して３０％〜３５％　ｗ／ｖの範囲内にある、請求項２５に記載の方法。
27. 前記ラセミ化温度が１７５〜２０５℃の範囲内にある、請求項２２に記載の方法。
28. 前記温度が１８０〜２００℃の範囲内にある、請求項２７に記載の方法。