KR100838922B1

KR100838922B1 - 알플러스알파-리포산의 제조 방법

Info

Publication number: KR100838922B1
Application number: KR1020037004733A
Authority: KR
Inventors: 빌라니플라비오; 나르디안토니오; 살비안니바레; 파라벨라지오반나
Original assignee: 라보라토리오 치미코 인터나지오날레 에스.피.에이.
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2001-10-08
Publication date: 2008-06-16
Also published as: EP1330450B1; CZ302932B6; WO2002030918A3; ITMI20002187A1; JP4257573B2; AU2002223603A1; ITMI20002187A0; EP1330450A2; ATE316082T1; DE60116796T2; JP2004511476A; DE60116796D1; US6670484B2; WO2002030918A2; ES2254522T3; IT1319195B1; KR20030070000A; US20030187279A1

Abstract

a) 라세미 티옥트산을 R(+)α-메틸벤질아민으로 염화시키는 단계; b) R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민의 결정화된 부분 입체 이성체성 염의 여과에 의한 분리 단계; c) R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염의 재결정에 의한 정제 단계(여기에서 재결정 용매는 비극성/극성 용매의 혼합물로 이루어진다); d) 상기 부분 입체 이성체성 염을 탄소수 3 내지 6의 지방족 하이드록시-카르복실산 및 수성 인산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 산과 반응시킴으로써 분리시켜 R(+)α-리포산을 수득하는 단계를 포함하는 R(+)α-리포산의 합성 방법을 개시한다.

Description

알플러스알파-리포산의 제조 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF R(+)α-LIPOIC ACID}

본 발명은 라세미 티옥트산과 α-메틸벤질아민의 광학 이성체와의 부분 입체 이성체성 염의 형성을 통한 R(+)α-리포산의 합성 방법에 관한 것이다.

라세미 혼합물 또는 라세메이트의 분리 방법, 즉 라세메이트를 상기를 구성하는 에난티오머들로 분할하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 라세메이트를 먼저 광학적으로 활성인 물질과의 반응에 의해 부분 입체 이성체들의 혼합물로 전환시킨다. 상이한 물성, 특히 용해도를 특징으로 하는 상기와 같이 수득된 부분 입체 이성체들을 일반적으로는 분별 결정에 의해 분리시킨다. 출발 라세미 혼합물의 에난티오머들은 상기 부분 입체 이성체들의 간단한 화학적 분리 반응에 의해 상기 분리된 부분 입체 이성체들로부터 수득된다.

미국 특허 제 5,281,722 호에는 α-메틸벤질아민의 광학 이성체와의 반응에 의해 α-리포산의 순수한 에난티오머로부터 수득된 부분 입체 이성체성 염이 개시되어 있다. 당해 분야의 기술적 수준은 상기 부분 입체 이성체성 염들의 제조 방 법, 및 α-리포산의 광학적으로 활성인 2 개의 에난티오머 형 R(+)과 S(-)로의 티옥트산의 라세미 혼합물의 분리에서 중간 생성물로서의 상기 염들의 용도를 개시한다. 상기 라세미 티옥트산의 분리 방법은 특히 R(+)α-리포산 에난티오머의 분리에 대해서 수율이 낮다(미국 특허 제 5,281,722 호의 실시예 7 및 8을 참조).

사실상, 부분 입체 이성체성 염에 대해 당해 분야의 기술 수준으로 개시된 정제 방법은 R(+)α-리포산 이성체 염의 에난티오머 풍부성이 낮다. 이는 산에 의한 분리 반응 전에 부분 입체 이성체성 염에 대해 수행된 수 회의 재결정에 의해 추가로 확인된다.

본 출원인에 의해 수행된 시험은 미국 특허 제 5,281,722 호에 개시된 바와 같이 무기산, 예를 들어 1N 염산과 같은 무기산의 첨가에 의해 정제된 부분 입체 이성체성 염들을 분리시켜 2 개의 분리된 광적으로 활성인 에난티오머 형 R(+)과 S(-)를 수득하는 것은 낮은 품질의 α-리포산의 에난티오머를 생성시킴(중합체가 존재함)을 입증한다.

당해 분야의 기술 수준은 α-리포산의 이성체 R(+)과 S(-)를 분리시키기 위한, 광학적으로 활성인 염기와의 반응에 의해 α-리포산의 에난티오머로부터 수득된 부분 입체 이성체성 염들의 용도를 개시한다. 그러나, 본 출원인에 의해 입증된 바와 같이, 당해 분야의 기술 수준으로 개시된 방법은 라세메이트의 분리 수율이 낮을 뿐만 아니라 상기와 같이 수득된 광학 이성체의 품질이 만족할만하지 못한, 중간체 부분 입체 이성체성 염의 복잡하고 오래 걸리는 정제 방법을 특징으로 한다.

따라서, 보다 높은 분리 수율을 갖는, 라세미 티옥트산으로부터 출발하는 α-리포산의 R(+) 광학 이성체의 합성 방법이 요구되었다. 상기 방법은 보다 고 품질의 R(+)α-리포산을 수득하기 위해서, 몇 단계의 중간체 부분 입체 이성체성 염의 정제 단계로 이루어져야 한다.

발명의 요약

본 발명에 이르러 라세미 티옥트산의 분리를 통한 R(+)α-리포산의 신규의 합성 방법을 발견하였으며, 상기 방법은 당해 분야 기술 수준 방법의 특징적인 단점인 복잡성, 낮은 수율 및 수득된 광학 이성체의 낮은 품질을 극복하였다.

매우 뜻밖에 놀랍게도, 본 출원인은 라세미 티옥트산을 광학적으로 활성인 염기 R(+)α-메틸벤질아민과 반응시켜 R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염을 수득하고, 이어서 상기 염을 분별 결정에 의해 정제하고 산으로 분리시킴으로써 R(+)α-리포산을 합성하는 신규의 합성 방법을 발견하였다.

따라서 본 발명의 목적은

a) 라세미 티옥트산을 R(+)α-메틸벤질아민(FEA)으로 염화시키는 단계(여기에서 FEA/라세미 티옥트산의 몰비는 0.45 내지 0.70이다);

b) R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민의 결정화된 부분 입체 이성체성 염의 여과에 의한 분리 단계;

c) R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염의 재결정에 의한 정제 단계(여기에서 재결정 용매는 비극성/극성 용매의 혼합물로 이루어지고, 이때 상기 극성 용매는 상기 혼합물 부피의 최대 20%이며 상기 염의 용해 온도는 50 내지 75 ℃이다);

d) 상기 부분 입체 이성체성 염을 탄소수 3 내지 6의 지방족 하이드록시-카르복산 및 2 내지 10 중량%로 희석된 수성 인산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 산과 반응시킴으로써 분리시켜 R(+)α-리포산을 수득하는 단계

를 포함하는 R(+)α-리포산의 합성 방법이다.

본 발명의 합성 방법에 따라, 단계 a)의 염화에서 FEA/라세미 티옥트산의 몰비는 바람직하게는 0.55 내지 0.65이고, 더욱 더 바람직하게는 0.57 내지 0.63이다. 단계 a)의 염화를 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서 30 내지 60 ℃, 바람직하게는 35 내지 40 ℃ 온도의 대기압에서 수행한다. 염화 단계 a)에서 라세미 티옥트산의 농도는 용매의 5 내지 40% w/v, 바람직하게는 8 내지 20% w/v, 더욱 더 바람직하게는 9 내지 13% w/v이다.

단계 b), 즉 부분 입체 이성체성 염의 여과에 의한 분리는 10 내지 30 ℃의 온도, 바람직하게는 25 ℃에서 일어난다.

단계 c), 즉 R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염의 재결정에 의한 정제에서, 비극성/극성 용매의 혼합물은 바람직하게는 톨루엔/메탄올 및 톨루엔/디메틸포름아미드(DMF) 중에서 선택된다. 톨루엔/메탄올 혼합물에 관한 한, 상기 용매들의 부피비는 80:20 내지 99:1, 바람직하게는 90:10 내지 98.5:1.5, 더욱 더 바람직하게는 91:9 내지 98:2이다. 톨루엔/디메틸포름아미드(DMF) 혼합물에 관한 한, 상기 용매들의 부피비는 70:30 내지 85:15, 바람직하게는 75:25 내지 84:16, 더욱 더 바람직하게는 78:22 내지 80:20이다. 정제 단계 c)에서 부분 입체 이성체성 염의 농도는 비극성/극성 용매 혼합물의 7 내지 15% w/v, 바람직하게는 9 내지 14% w/v, 더욱 더 바람직하게는 10 내지 12% w/v이다.

단계 c), 즉 부분 입체 이성체성 염의 정제에서, 상기 염을 바람직하게는 57 내지 72 ℃, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 70 ℃의 온도에서 용해시킨 다음 온도를 10 내지 25 ℃로 냉각시킴으로써 R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민의 염의 결정들을 침전시킨다.

단계 d), 즉 부분 입체 이성체성 염의 분리에서, 바람직한 수성 인산은 4 내지 8 중량%로 희석되며, 더욱 더 바람직하게는 인산은 5 중량%로 희석된다. 단계 d), 즉 부분 입체 이성체성 염의 분리에서, 바람직한 하이드록시-카르복산은 상기 부분 입체 이성체성 염에 대해서 동몰량의 시트르산이다.

본 발명에 따른 R(+)α-리포산 합성 방법의 수율을 단계 b), 즉 부분 입체 이성체성 염의 재결정 및 단계 c), 즉 재결정에 의한 상기 염의 정제로부터의 모액을 재 순환시키는 단계 d')를 통해 더욱 증가시킬 수 있다. 상기 모액의 재순환 단계 d')는

I. 단계 b) 및 c)로부터의 모액을 수거하고;

II. 산 수용액에 의해 상기를 처리하고;

III. 진공 하의 증발에 의해 유기 상을 농축 건고시키고, 이에 의해 에난티오머 S(-)가 과잉인 α-리포산을 수득하고;

IV. 비점이 200 ℃ 이상이고, 선형이거나 또는 분지된 지방족 C₁₂-C₂₀ 탄화수소, 방향족 C₁₂-C₂₀ 탄화수소, C₁₂-C₂₀ 아릴알킬 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기 용매 중에서 상기 에난티오머 S(-)가 과잉인 α-리포산을 10 시간 미만 동안 170 내지 210 ℃의 온도에서 대기압으로 가열함으로써 라세미화시키고(이때 상기 에난티오머 S(-)가 과잉인 α-리포산의 농도는 용매의 20 내지 50% w/v이다);

V. 라세미 α-리포산을 반응 단계 a)로 재순환시킴

을 포함한다.

본 발명에 따른 α-리포산의 라세미화 단계에서 유기 용매는 바람직하게는 벤질톨루엔의 이성체들의 혼합물(MARLOTHERM(등록상표) LH), 부분 수소화된 테르페닐의 혼합물(DOWTHERM(등록상표), SANTOTHERM(등록상표) 66), 알킬벤젠의 혼합물 (SANTOTHERM(등록상표) 55), 디페닐의 혼합물(DIPHYL(등록상표)) 및 디페닐 옥사이드의 혼합물(DIPHYL(등록상표) DT)로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 220 ℃ 이상의 비점을 갖는 용매이다. α-리포산의 라세미화 단계에서 용매로서 훨씬 더 바람직한 것은 대기압에서 278 내지 282 ℃의 비점을 갖는 벤질톨루엔의 이성체들의 혼합물인 MARLOTHERM(등록상표) LH이다. 라세미화 단계에서 에난티오머 S(-)가 과잉인 α-리포산의 농도는 바람직하게는 용매의 25 내지 40% w/v, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 35% w/v이다. 본 발명에 따른 라세미화 온도는 바람직하게는 175 내지 205 ℃, 더욱 더 바람직하게는 180 내지 200 ℃이다.

하기는 본 발명의 구성을 제한 없이 개시하는 일부 실시예들이다.

실시예 1

라세미 α-리포산 36 g(0.174 몰)을 38 내지 39 ℃에서 톨루엔 360 ㎖에 용해시킨다. 상기 용액에 R(+)α-메틸벤질아민(FEA) 13.5 g(0.11 몰)을 가한다. 염이 침전되며 이를 25 ℃에서 냉각시킨다. 고체를 여과하고, 톨루엔 20 ㎖로 세척하고 이어서 건조시켜 생성물 29 g을 수득한다. 상기 염을 먼저 톨루엔 250 ㎖ 및 메탄올 5 ㎖로 결정화시키고, 이렇게 수득된 혼합물을 용해될 때까지(68 내지 69 ℃) 가열한다음, 10 ℃에서 냉각시키고 여과한다. 상기 고체를 톨루엔 15 ㎖로 세척하고 이어서 건조시켜 생성물 25.9 g을 수득한다. 이렇게 수득된 염을 톨루엔 200 ㎖ 및 메탄올 6 ㎖로 두 번째 결정화시킨다. 이렇게 수득된 혼합물을 용해될 때까지(68 ℃) 가열하고, 이어서 10 ℃에서 냉각시키고 여과한다. 상기 고체를 톨루엔 10 ㎖로 세척하고 건조시켜 생성물 20.5 g을 수득한다. 이를 톨루엔 160 ㎖ 및 메탄올 7 ㎖로 추가로 재결정시킨다. 용해(69 내지 70 ℃) 후에 상기를 10 ℃에서 냉각시키고 여과한다. 상기 고체를 톨루엔 10 ㎖로 세척하고 건조시켜 생성물 18.2 g을 수득한다.

상기와 같이 재 결정화시킨 부분 입체 이성체성 염(R(+)α-리포산-R(+)α-메 틸벤질아민)을 36 내지 37 ℃에서 톨루엔 120 ㎖에 현탁시킨다. 메탄올(21 ㎖) 중의 시트르산(10.5 g) 용액을 45 분간 교반하면서 적가하고 전체를 냉각시킨다. 냉각 단계 동안 R(+)α-메틸벤질아민의 시트레이트가 침전되며 이를 여과에 의해 회수하고 톨루엔 20 ㎖로 세척한다. 유기 상을 합하고 진공 하에서 농축시킨다. 수득된 잔사를 사이클로헥산 75 ㎖ 및 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시킨다. 전체를 39 내지 40 ℃에서 가열하고 탄소 상에서 여과한다. 이렇게 수득된 등명한 용액을 7 ℃(R(+)α-리포산은 25 내지 30 ℃에서 결정화한다)에서 냉각시키고, 수득된 고체를 여과하고 사이클로헥산 10 ㎖로 세척한다. 전체를 건조시켜 R(+)α-리포산 9.9 g(수율=55.0 %)을 수득한다.

[α]_d=119.2(c=1, 에탄올)

e.e. > 99%(HPLC)

실시예 2

실시예 1로부터 생성된 R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민 염의 재결정으로부터 수득된 모액을 모으고 10% 수성 황산 1 ℓ로 추출하고 이어서 물 100 ㎖로 2 회 세척한다. 전체를 톨루엔의 진공 하에서 증발에 의해 농축 건고시켜 잔사, 즉 주로 에난티오머 S(-)를 함유하는(에난티오머 과잉 = 40%(키랄 HPLC)) 회수된 α-리포산 25 g을 수득한다.

실시예 3

40%의 에난티오머 과잉(S(-)α-리포산 70% + R(+)α-리포산 30%)을 갖는 회수된 α-리포산 10 g(0.048 몰)을 MARLOTHERM(등록상표) LH 15 ㎖에 현탁시킨다. 전체를 180 내지 182 ℃에서 질소 분위기 하에 1 대기압에서 5 시간 동안 가열한다. 이어서 전체를 90 ℃에서 냉각시키고, 사이클로헥산(70 ㎖)을 가하고 탈색 탄소로 처리한다. 수득된 등명한 용액을 고온 여과하고 이어서 처음에는 25 ℃에서 5 시간 동안 냉각시키고 이어서 6 내지 8 ℃에서 1 시간 동안 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과하고, 사이클로헥산으로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 라세미 α-리포산 8.1 g(수율=81%)을 수득한다.

진공 하에서 농축시킨 후에 모액으로부터 두 번째 수율을 얻거나, 또는 한편으로 증류에 의해 사이클로헥산을 제거할 수 있으며 MARLOTHERM(등록상표) LH 중의 나머지 용액을 두 번째 라세미화에 사용할 수 있다.

[α]²⁰ _d=-1.6

에난티오머 R(+) = 49.4%(키랄 HPLC)

실시예 4

S(-)α-리포산 20 g을 MARLOTHERM(등록상표) LH 30 ㎖에 현탁시킨다. 상기 현탁액을 194 내지 196 ℃에서 질소 분위기 하에 1 대기압에서 7 시간 동안 가열한다. 전체를 90 ℃에서 냉각시키고, 사이클로헥산(140 ㎖)을 가하고 탈색 탄소로 처 리한다. 수득된 등명한 용액을 고온 여과하고 이어서 처음에는 25 ℃에서 5 시간 동안 냉각시키고 이어서 6 내지 8 ℃에서 1 시간 동안 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과하고, 사이클로헥산으로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 라세미 α-리포산 16.5 g(수율=82.5%)을 수득한다.

[α]²⁰ _d=-1.5

에난티오머 R(+) = 49.5%(키랄 HPLC)

비교 실시예 5

라세미 α-리포산 36 g(0.174 몰)을 38 내지 39 ℃에서 톨루엔 360 ㎖에 용해시킨다. 상기 용액에 0.8의 FEA/라세미 티옥트산 몰비로 R(+)α-메틸벤질아민 (FEA) 16.8 g(0.139 몰)을 가한다. 염이 침전되고 이를 25 ℃에서 냉각시킨다. 고체를 여가하고, 톨루엔 20 ㎖로 세척하고 이어서 건조시켜 생성물 41 g을 수득한다. 상기 용액은 [α]²⁰ _d가 13.6(c=1, 에탄올)이고 e.e.가 18.3%(HPLC)인 낮은 에난티오머 풍부성의 R(+)α-리포산의 염을 갖는다. 상기 생성물을 5회 재결정시켜 85%의 광학 순도를 갖는 부분 입체 이성체성 염(R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민) 17.0 g을 수득한다.

비교 실시예 6

실시예 1에 따라, 여과에 의한 분리 단계 b)로부터 생성되는 R(+)α-메틸벤질아민(FEA)과 라세미 α-리포산의 염 50 g을 톨루엔 400 ㎖ 및 메탄올 140 ㎖로 이루어진 혼합물에 가한다. 이렇게 수득된 혼합물을 용해될 때까지(45 ℃) 가열하고, 이어서 22 ℃에서 냉각시킨다. 침전을 관찰되지 않는다. 상기 혼합물을 10 ℃에서 1 시간 동안 결정 시드를 첨가하여 추가로 냉각시킨다. 침전이 관찰되지 않는다. 끝에서, 상기 혼합물을 6 ℃에서 1 시간 동안 다시 결정 시드를 첨가하여 냉각시킨다. 침전이 관찰되지 않는다.

비교 실시예 7

실시예 1에 따른 정제 단계 c)로부터 생성된 재 결정된 부분 입체 이성체성 염 R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민 83 g을 교반하면서 톨루엔 414 ㎖에 가한다. 50 중량%의 황산 21 ㎖을 30 분 간 교반하면서 적가한다. 실온에서 최종 pH는 3.2이다. 유기 상을 분리시키고 처음에는 물 125 ㎖로 세척하고 그 후에 10 중량%의 염화 나트륨 수용액 125 ㎖로 세척한다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 상에서 탈수시키고 용매 증발에 의해 진공 하에서 농축 건고시킨다. 수득된 잔사를 사이클로헥산 330 ㎖ 및 에틸 아세테이트 22 ㎖에 용해시킨다. 전체를 33 ℃에서 가열하고 탄소 상에서 여과한다. 이렇게 수득된 용액을 6 내지 7 ℃에서 냉각시키고 수득된 고체를 여과하고 사이클로헥산 40 ㎖로 세척한다. 전체를 건조시켜 R(+)α-리포산 38.5 g(수율=40.0%)을 수득한다.

[α]_d=112(c=1, 에탄올)

상기 정제된 부분 입체 이성체성 염을 황산과 같은 무기산을 첨가하여 분리시킨 결과 낮은 수율과 낮은 품질의 α-리포산의 에난티오머가 생성된다.

에난티오머 과잉을 측정하기 위한 크로마토그래피 조건

크로마토그래피 컬럼: 예비 컬럼이 있는 키랄 AGP 컬럼, 크기 100 ㎜ x 4 ㎜;

이동상: Na₂HPO₄의 0.01 M 용액 1 ℓ, 희석된 인산에 의해 pH=5로 됨, 메탄올 150 ㎖과 혼합됨.

유속: 0.4 ㎖/분

압력: 35 바

온도: 20 ℃

파장(α): 220 ㎚

샘플: 이동상 20 ㎖에 용해된 물질 1.5 내지 2 ㎎

Claims

a) 라세미 티옥트산을 R(+)α-메틸벤질아민(FEA)으로 염화시키는 단계(여기에서 FEA/라세미 티옥트산의 몰비는 0.45 내지 0.70이다);

b) R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민의 결정화된 부분 입체 이성체성 염의 여과에 의한 분리 단계;

c) R(+)α-리포산-R(+)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염의 재결정에 의한 정제 단계(여기에서 재결정 용매는 부피비가 80 : 20 내지 99 : 1인 톨루엔/메탄올 혼합물과, 부피비가 70 : 30 내지 85 : 15인 톨루엔/디메틸포름아미드(DMF) 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 비극성/극성 용매의 혼합물로 이루어지고, 상기 염의 용해 온도는 50 내지 75 ℃이다);

d) 상기 부분 입체 이성체성 염을 탄소수 3 내지 6의 지방족 하이드록시-카르복산 및 2 내지 10 중량%로 희석된 수성 인산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 산과 반응시킴으로써 분리시켜 R(+)α-리포산을 수득하는 단계를 포함하는 R(+)α-리포산의 합성 방법.
제 1 항에 있어서,

FEA/라세미 티옥트산의 몰비가 0.55 내지 0.65인 방법.
제 2 항에 있어서,

FEA/라세미 티옥트산의 몰비가 0.57 내지 0.63인 방법.
제 1 항에 있어서,

염화 단계 a)에서 라세미 티옥트산의 농도가 용매의 5 내지 40% w/v인 방법.
제 4 항에 있어서,

라세미 티옥트산의 농도가 용매의 8 내지 20% w/v인 방법.
제 5 항에 있어서,

라세미 티옥트산의 농도가 용매의 9 내지 13% w/v인 방법.
제 1 항에 있어서,

c) 단계의 재결정 용매는 부피비가 90 : 10 내지 98.5 : 1.5인 톨루엔/메탄올 혼합물인 방법.
제 7 항에 있어서,

상기 톨루엔/메탄올 혼합물의 부피비는 91.9 내지 98.2인 방법.
제 1 항에 있어서,

c) 단계의 재결정 용매는 부피비가 75 : 25 내지 84 : 16인 톨루엔/디메틸포름아미드(DMF) 혼합물인 방법.
제 9 항에 있어서,

톨루엔/메탄올 혼합물의 부피 비가 78 : 22 내지 80 : 20인 방법.
제 1 항에 있어서,

c) 정제 단계에서 부분 입체 이성체성 염의 농도가 비극성/극성 용매 혼합물의 7 내지 15% w/v인 방법.
제 11 항에 있어서,

상기 염의 농도가 비극성/극성 용매 혼합물의 9 내지 14% w/v인 방법.
제 12 항에 있어서,

상기 염의 농도가 비극성/극성 용매 혼합물의 10 내지 12% w/v인 방법.
제 1 항에 있어서,

c) 단계, 즉 부분 입체 이성체성 염의 정제에서, 용해 온도가 57 내지 72 ℃인 방법.
제 14 항에 있어서,

c) 단계에서, 상기 용해 온도가 60 내지 70 ℃인 방법.
제 1 항에 있어서,

d) 단계에서 산이 4 내지 8 중량%로 희석된 수성 인산인 방법.
제 16 항에 있어서,

상기 산이 5 중량%로 희석된 인산인 방법.
제 1 항에 있어서,

d) 단계에서 하이드록시-카르복산이 부분 입체 이성체성 염에 대해서 동몰량의 시트르산인 방법.
제 1 항에 있어서,

모액을 재 순환시키는 단계 d')를 포함하고,

이때 상기 재 순환 단계 d')는

I. 단계 b) 및 c)로부터의 모액을 수거하는 단계;

II. 상기 모액을 산 수용액으로 처리하는 단계;

III. 진공 하의 증발에 의해 유기 상을 농축 건조시켜 에난티오머 S(-)가 과잉인 α-리포산을 수득하는 단계;

IV. 비점이 200 ℃ 이상이고, 선형 또는 분지형 지방족 C₁₂-C₂₀ 탄화수소, 방향족 C₁₂-C₂₀ 탄화수소, C₁₂-C₂₀ 아릴알킬 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기 용매 중에서 상기 에난티오머 S(-)가 과잉인 α-리포산을 10 시간 미만 동안 170 내지 210 ℃의 온도에서 대기압으로 가열함으로써 라세미화하는 단계(이때 상기 에난티오머 S(-)가 과잉인 α-리포산의 농도는 용매의 20 내지 50% w/v이다); 및

V. 라세미 α-리포산을 반응 단계 a)로 재순환시키는 단계를 포함하는 방법.
제 19 항에 있어서,

α-리포산의 라세미화를 제공하는 단계에서 용매가 220 ℃ 이상의 비점을 가지며 벤질톨루엔의 이성체들의 혼합물(MARLOTHERM(등록상표) LH), 부분 수소화된 테르페닐의 혼합물(DOWTHERM(등록상표), SANTOTHERM(등록상표) 66), 알킬벤젠의 혼합물 (SANTOTHERM(등록상표) 55), 디페닐의 혼합물(DIPHYL(등록상표)) 및 디페닐 옥사이드의 혼합물(DIPHYL(등록상표) DT)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
제 20 항에 있어서,

용매가 대기압에서 278 내지 282 ℃의 비점을 갖는 벤질톨루엔의 이성체들의 혼합물인 MARLOTHERM(등록상표) LH인 방법.
제 19 항에 있어서,

상기 라세미화 단계에서 에난티오머 S(-)가 과잉인 α-리포산의 농도가 바람직하게는 용매의 25 내지 40% w/v인 방법.
제 22 항에 있어서,

상기 에난티오머 S(-)가 과잉인 α-리포산의 농도가 용매의 30 내지 35% w/v인 방법.
제 19항에 있어서,

상기 라세미화 온도가 175 내지 205 ℃인 방법.
제 24 항에 있어서,

상기 온도가 180 내지 200 ℃인 방법.
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