ITMI20002187A1 - Processo per la produzione dell'acido r(+) -lipico - Google Patents
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Description
Descrizione dell’Invenzione Industriale dal titolo:
"Processo per la produzione dell’acido R(+)α-lipoico "
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo di sintesi dell’acido R(+) αlipoico mediante la formazione di sali diastereoisomerici dell’acido tiottico racemo con isomeri ottici della α-metilbenzilammina.
TECNICA ANTERIORE
E’ ben noto nell’arte il processo di risoluzione di miscele racemiche, o racemati, vale a dire la separazione di un racemo negli enantiomeri che lo costituiscono. Il racemato è dapprima trasformato in una miscela di diastereoisomeri per reazione con una sostanza otticamente attiva. I diastereoisomeri ottenuti, caratterizzati da differenti proprietà fisiche tra cui la solubilità, sono separati generalmente per cristallizzazione frazionata. Dai diastereoisomeri separati si ottengono gli enantiomeri della miscela racemica di partenza con semplici reazioni chimiche di separazione dei diastereoisomeri.
Nel brevetto statunitense US 5,281,722 sono descritti i sali diastereoisomerici formati dagli enantiomeri puri dell’acido α-lipoico per reazione con gli isomeri ottici dell'α-metilbenzilammina. L'arte nota descrive i metodi per la preparazione di detti sali diastereoisomerici ed il loro uso come intermedi per la risoluzione di una miscela racemica dell'acido tiottico nelle due forme enantiomeriche otticamente attive R(+) e S(-) dell’acido α-lipoico. Il processo di risoluzione dell'acido tiottico racemo ha una resa poco soddisfacente, in particolare per la separazione dell’enantiomero R(+)α-lipoico (si vedano gli esempi 7 ed 8 del brevetto US 5,281,722).
Infatti, le purificazioni descritte nell’arte nota dei sali diastereoisomerici hanno uno scarso arricchimento enantiomerico del sale dell’isomero R(+)α-lipoico. Questo è confermato dall’elevato numero di ricristallizzazioni effettuate sui sali diastereoisomerici prima della reazione di scissione mediante l'uso di acidi.
Da prove effettuate dalla richiedente, la scissione dei sali diastereoisomerici purificati, per addizione di acidi inorganici, per esempio acidi minerali quale l'acido cloridrico 1N, a dare le due forme enantiomeriche otticamente attive, tra loro separate, R(+) e S(-) dell’acido α-lipoico, come descritto nel brevetto statunitense US 5,281,722, porta ad enantiomeri dell’acido α-lipoico di qualità insoddisfacente (presenza di polimeri).
L’arte nota descrive l'uso di sali diastereoisomerici formati dagli enantiomeri dell'acido α-lipoico per reazione con basi otticamente attive allo scopo di separare tra loro gli isomeri R(+) e S(-) dell’acido α-lipoico. I processi descritti nell’arte, come verificato dalla richiedente, sono però caratterizzati da procedure di purificazione dei sali diastereoisomerici intermedi, complesse e prolungate, con rese di risoluzione dei racemi poco soddisfacenti così come insoddisfacente è la qualità degli isomeri ottici ottenuti.
Era quindi sentita l’esigenza di un processo di sintesi dell’isomero ottico R(+) dell’acido α-lipoico a partire dell’acido tiottico racemo con migliorata resa di risoluzione. Processo costituito da pochi passaggi di purificazione dei sali diastereoisomerici intermedi, capace di dare un acido R(+)αlipoico di migliorata qualità.
SOMMARIO
E' stato ora scoperto un nuovo processo di sintesi dell’acido R(+)αlipoico attraverso la risoluzione dell’acido tiottico racemo capace di superare gli inconvenienti di: complessità, insoddisfacente resa e scarsa qualità degli isomeri ottici ottenuti, propri dei processi noti nell’arte.
La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato un nuovo processo di sintesi dell’acido R(+)α-lipoico facendo reagire l’acido tiottico racemo con la base otticamente attiva R(+)α-metilbenzilammina a dare il sale diastereoisomerico acido R(+)α-lipoico- R(+)αmetilbenzilammina, seguito dalla sua purificazione per cristallizzazione frazionata e scissione del sale con acidi.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo di sintesi dell’acido R(+)α-lipoico comprendente le fasi di:
a) salificazione dell’acido tiottico racemo con R(+)αmetilbenzilammina (FEA) in cui il rapporto molare FEA/acido tiottico racemo è compreso tra 0,45 e 0,70;
b) separazione mediante filtrazione del sale diastereoisomerico acido R(+)α-lipoico-R(+)α-metilbenzilammina cristallizzato; c) purificazione per ricristallizzazione del sale diastereoisomerico acido R(+)α-lipoico-R(+)α-metilbenzilammina in cui il solvente di ricristallizzazione è costituito da una miscela di solventi apolare/polare, essendo il solvente polare al massimo il 30% in volume della miscela, e la temperatura di dissoluzione del sale è compresa tra 50 e 75°C;
d) separazione del sale diastereoisomerico a dare l’acido R(+)αlipoico per reazione di detto sale con acidi scelti dal gruppo consistente di acidi idrossi-carbossilici alifatici da 3 a 6 atomi di carbonio, acido fosforico acquoso con diluizione compresa tra il 2 ed il 10% in peso.
Secondo il processo di sintesi della presente invenzione, nella salificazione alla fase a), il rapporto molare tra FEA/acido tiottico racemo è preferibilmente compreso tra 0,55 e 0,65, ancora più preferibilmente compreso tra 0,57 e 0,63. La salificazione alla fase a) è condotta a pressione atmosferica in solvente organico, preferibilmente toluene, ad una temperatura compresa tra 30 e 60°C, preferibilmente tra 35 e 40°C. La concentrazione dell'acido tiottico racemo nella fase a) di salificazione è compresa tra il 5 e il 40% peso/volume, preferibilmente tra il 8 e il 20% peso/volume, ancora più preferibilmente tra il 9 e il 13% peso/volume di solvente.
La fase b) di separazione per filtrazione del sale diastereoisomerico avviene ad una temperatura da 10 a 30°C, preferibilmente a 25°C.
Nella fase c) di purificazione per ricristallizzazione del sale diastereoisomerico acido R(+)α-lipoico-R(+)α-metilbenzilammina la miscela di solventi apolare/polare è preferibilmente una miscela scelta fra toluene/metanolo e to!uene/dimetilformammide (DMF). Per la miscela toluene/metanolo il rapporto in volume tra ì solventi è compreso tra 80:20 e 99:1, preferibilmente tra 90:10 e 98,5:1,5, ancora più preferibilmente tra 91:9 e 98:2. Per la miscela toluene/dimetilformammide (DMF) il rapporto in volume tra i solventi è compreso tra 70:30 e 85:15, preferibilmente tra 75:25 e 84:16, ancora più preferibilmente tra 78:22 e 80:20. La concentrazione del sale diastereoisomerico nella fase c) di purificazione è compresa tra il 7 e il 15% peso/volume, preferibilmente tra il 9 e il 14% peso/volume, ancora più preferibilmente tra il 10 e il 12% peso/volume di miscela di solventi apolare/polare.
Nella fase c) di purificazione del sale diastereoisomerico la sua dissoluzione, ad una temperatura preferibilmente compresa tra 57 e 72°C, ancora più preferibilmente da 60 a 70°C, è seguita dalla precipitazione dei cristalli del sale acido R(+)α-lipoico-R(+)αmetilbenzilammina per raffreddamento ad una temperatura da 10 a 25°C.
Nella fase d) di separazione del sale diastereoisomerico l’acido fosforico acquoso preferito è con diluizione compresa tra il 4 e l'8% in peso, ancora più preferito è l’acido fosforico diluito al 5% in peso. Nella fase d) di separazione del sale diastereoisomerico l’acido idrossicarbossilico preferito è l’acido citrico in quantità equimolare rispetto al sale diastereoisomerico.
La resa del processo di sintesi dell’acido R(+)α-lipoico secondo la presente invenzione può essere ulteriormente incrementata tramite una fase d’) di riciclo delle acque madri provenienti dalla fase b) di cristallizzazione del sale diastereoisomerico e dalla fase c) di purificazione di detto sale per ricristallizzazione. Detta fase di riciclo d’) delle acque madri comprende:
I. raccolta delle acque madri provenienti dalle fasi b) e c);
II. loro trattamento con soluzione acquose acide;
III. concentrazione a residuo della fase organica per evaporazione sotto vuoto a dare l’acido α-lipoico con eccesso dell’enantiomero S(-);
IV. racemizzazione dell'acido α-lipoico con eccesso deH'enantiomero S(-) in solvente organico, avente temperatura di ebollizione superiore a 200°C, scelto dal gruppo consistente di: idrocarburi alifatici C12-C20 lineari 0 ramificati, idrocarburi aromatici C12-C20, idrocarburi arilalchilici C12-C20 o loro miscele, in cui la concentrazione dell’acido α-lipoico con eccesso dell’enantiomero S(-) è compresa tra il 20% ed il 50% peso/volume di solvente, scaldando a pressione atmosferica ad una temperatura tra 170 e 210°C per un tempo inferiore a 10 ore;
V. riciclo dell’acido α-lipoico racemo alla fase di reazione a).
Nella fase di racemizzazione dell’acido α-lipoico secondo la presente invenzione il solvente organico è preferibilmente un solvente avente temperatura di ebollizione superiore a 220 °C scelto dal gruppo consistente di miscele di isomeri del benziltoluene (MARLOTHERM<® >LH), miscele di terfenili parzialmente idrogenati (DOWTHERM<®>, SANTOTHERM<® >66), miscele di alchilbenzeni (SANTOTHERM<® >55), miscele di difenile (DIPHYL<®>) e miscele di difenilossido (DIPHYL<® >DT). Ancora più preferito come solvente nella fase di racemizzazione dell'acido α-lipoico è il MARLOTHERM<® >LH, una miscela di isomeri del benziltoluene avente temperatura di ebollizione a pressione atmosferica compresa tra 278 e 282°C. La concentrazione dell’acido α-lipoico con eccesso dell'enantiomero S(-) nella fase di racemizzazione è preferibilmente compresa tra il 25% ed il 40% peso/volume, ancora più preferibilmente tra il 30 e il 35% peso/volume di solvente. La temperatura di racemizzazione secondo la presente invenzione è preferibilmente compresa tra 175 e 205°C, ancora più preferibilmente tra 180 e 200°C. Sono riportati qui di seguito alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
Esempio 1
Si solubilizzano 36 g (0,174 moli) di acido α-lipoico racemo in 360 ml di toluene a 38-39°C. Alla soluzione si aggiungono 13,5 g (0,11 moli) di R(+) -metilbenzilammina (FEA). Si osserva la precipitazione del sale e si raffredda a 25 °C. Si filtra il solido, si lava con 20 ml di toluene e si essicca ottenendo 29 g di prodotto. Il sale è cristallizzato una prima volta con 250 ml di toluene e 5 ml di metanolo, si riscalda la miscela ottenuta fino a dissoluzione (68-69°C), si raffredda a 10°C e si filtra. Si lava il solido con 15 ml di toluene, si essicca ottenendo 25,9 g di prodotto. Si effettua una seconda cristallizzazione sul sale così ottenuto con 200 ml di toluene e 6 ml di metanolo. Si riscalda la miscela ottenuta fino a dissoluzione (68°C), si raffredda a 10°C e si filtra. Si lava il solido con 10 ml di toluene, si essicca ottenendo 20,5 g di prodotto. Questo si ricristallizza ulteriormente con 160 ml di toluene e 7 ml di metanolo. Dopo dissoluzione (69-70°C), si raffredda a 10°C e si filtra. Si lava il solido con 10 ml di toluene, si essicca ottenendo 18,2 g di prodotto.
Il sale diastereoisomerico (acido R(+)α-lipoico-R(+)α-metilbenzilammina) ri cri stai lizzato è sospeso in 120 ml di toluene a 36-37°C. Si aggiunge sotto agitazione, a goccia a goccia, una soluzione di acido citrico (10,5 g) in metanolo (21 ml) in 45 minuti, e si raffredda. Durante il raffreddamento si ha la precipitazione del citrato di R(+)α-metilbenzilammina eliminato per filtrazione e lavato con 20 ml di toluene. Le fasi organiche sono riunite e concentrate sotto vuoto. Si riprende il residuo ottenuto con 75 ml di cicloesano e 5 ml di etile acetato. Si scalda a 39-40°C e si filtra su carbone. Si raffredda la soluzione limpida ottenuta a 7°C (a 25-30°C si osserva la cristallizzazione dell’acido R(+)α-lipoico), si filtra e si lava il solido ottenuto con 10 ml di cicloesano. Si essicca ottenendo 9,9 g di acido R(+)α-lipoico (resa = 55,0%).
[α]d = 119,2 (c = 1 , etanolo)
e. e. >99% (HPLC)
Esempio 2
Le acque madri di cristallizzazione del sale acido R(+)α-lipoico-R(+)αmetilbenzilammina provenienti dall'esempio 1 sono state riunite ed estratte con 1 litro di acido solforico acquoso al 10% e successivamente lavate due volte con 100 ml di acqua. Si concentra a residuo per evaporazione sottovuoto del toluene ottenendo 25 g di acido α-lipoico di recupero contenete in misura preponderante l’enantiomero S(-): eccesso enantiomerico = 40% (HPLC chirale).
Esempio 3
10 g (0,048 moli) di acido α-lipoico di recupero avente eccesso enantiomerico pari al 40% (70% di acido S(-)α-lipoico 30% di acido R(+)α-lipoico) sono sospesi in 15 ml di Marlotherm<® >LH. Si scalda fino a 180-182°C per 5 ore sotto atmosfera di azoto alla pressione di un’atmosfera. Si raffredda a 90°C, si aggiunge cicloesano (70 ml) e si tratta con carbone decolorante. Si filtra a caldo e si raffredda la soluzione limpida ottenuta prima per 5 ore a 25°C, e successivamente per 1 ora a 6-8°C. Si filtra il solido ottenuto, si lava con cicloesano e si essicca sotto vuoto ottenendo 8,1 g di acido α-lipoico racemo (resa = 81%).
Dalle acque madri si può ottenere un secondo getto, previa concentrazione sotto vuoto, o in alternativa, si può rimuovere, per distillazione, il cicloesano ed utilizzare la soluzione in Marlotherm<® >LH rimasta per una seconda racemizzazione.
[α]<20 >d = -1,6
enantiomero R(+) = 49,4 % (HPLC chiraie)
Esempio 4
20 g di acido S(-)α-lipoico sono sospesi in 30 ml di Marlotherm® LH. Si scalda fino a 194-196°C per 7 ore sotto atmosfera di azoto alla pressione di un’atmosfera. Si raffredda a 90°C, si aggiunge cicloesano (140 ml) e si tratta con carbone decolorante. Si filtra a caldo e si raffredda la soluzione limpida ottenuta prima per 5 ore a 25°C, e successivamente per 1 ora a 6-8°C. Si filtra il solido ottenuto, si lava con cicloesano e si essicca sotto vuoto ottenendo 16,5 g dì acido α-lipoico racemo (resa = 82,5%).
Dalle acque madri si può ottenere un secondo getto, previa concentrazione sotto vuoto, o in alternativa, si può rimuovere, per distillazione, il cicloesano ed utilizzare la soluzione in Marlotherm<® >LH rimasta per una seconda racemizzazione.
[α]<20 >d - -1 ,5
enantiomero R(+) = 49,5 % (HPLC chirale)
Condizioni cromatografiche per la determinazione dell’eccesso enantiomerico
Colonna cromatografica: chirale AGP, di dimensioni 100 mm x 4 mm, con precolonna;
Fase mobile: 1 litro di soluzione 0,01 M di Na2HPO4, portata a pH=5 con acido fosforico diluito, miscelata con 150 ml di metanolo.
Velocità di flusso: 0,4 ml/minuto
Pressione: 35 bar
Temperatura: 20°C
Lunghezza d’onda (a): 220 nm
Campione : 1 ,5-2 mg di sostanza disciolti in 20 ml di fase mobile.
Claims (25)
- RIVENDICAZIONI 1) processo di sintesi dell’acido R(+)α-lipoico comprendente le fasi di: a) salificazione dell'acido tiottico racemo con R(+)αmetilbenzilammina (FEA) in cui il rapporto molare FEA/acido tiottico racemo è compreso tra 0,45 e 0,70 ; b) separazione mediante filtrazione del sale diastereoisomerico acido R(+)α-lipoico-R(+)α-metilbenzilammina cristallizzato; c) purificazione per ricristallizzazione del sale diastereoisomerico acido R(+)α-lipoico-R(+)α-metilbenzilammina in cui il solvente di ricristallizzazione è costituito da una miscela di solventi apolare/polare, essendo il solvente polare al massimo il 30% in volume della miscela, e la temperatura di dissoluzione del sale è compresa tra 50 e 75°C; d) separazione del sale diastereoisomerico a dare l'acido R(+)αlipoico per reazione di detto sale con acidi scelti dal gruppo consistente di acidi idrossi-carbossilici alifatici da 3 a 6 atomi di carbonio, acido fosforico acquoso con diluizione compresa tra il 2 ed il 10% in peso.
- 2) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare tra FEA/acido tiottico racemo è compreso tra 0,55 e 0,65.
- 3) Processo secondo la rivendicazione 2 in cui il rapporto molare FEA/acido tiottico racemo è compreso tra 0,57 e 0,63.
- 4) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la concentrazione dell’acido tiottico racemo nella fase a) di salificazione è compresa tra il 5 e il 40% peso/volume di solvente.
- 5) Processo secondo la rivendicazione 4 in cui la concentrazione dell’acido tiottico racemo è tra l’ 8 e il 20% peso/volume di solvente.
- 6) Processo secondo la rivendicazione 5 in cui la concentrazione dell’acido tiottico racemo è tra il 9 e il 13% peso/volume di solvente.
- 7) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la miscela di solventi apolare/polare è una miscela scelta fra toluene/metanolo e toluene/dimetilformammide (DMF).
- 8) Processo secondo la rivendicazione 7 in cui per la miscela toluene/metanolo il rapporto in volume tra i solventi è compreso tra 80:20 e 99:1.
- 9) Processo secondo la rivendicazione 8 in cui il rapporto in volume toluene/metanolo è compreso tra 90:10 e 98,5:1 ,5.
- 10) Processo secondo la rivendicazione 9 in cui il rapporto in volume toluene/metanolo è compreso tra 91 :9 e 98:2.
- 11) Processo secondo la rivendicazione 7 in cui per la miscela toluene/dimetilformammide (DMF) il rapporto in volume tra i solventi è compreso tra 70:30 e 85:15.
- 12) Processo secondo la rivendicazione 11 in cui il rapporto in volume toluene/dimetilformammide è compreso tra 75:25 e 84:16.
- 13) Processo secondo la rivendicazione 12 in cui il rapporto in volume toluene/dimetilformammide è compreso tra 78:22 e 80:20.
- 14) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la concentrazione del sale diastereoisomerico nella fase c) di purificazione è compresa tra il 7 e il 15% peso/volume di miscela di solventi apolare/polare.
- 15) Processo secondo la rivendicazione 14 in cui la concentrazione del sale è compresa tra il 9 e il 14% peso/volume di miscela di solventi apolare/polare.
- 16) Processo secondo la rivendicazione 15 in cui la concentrazione del sale è compresa tra il 10 e il 12% peso/volume di miscela di solventi apolare/polare.
- 17) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase c) di purificazione del sale diastereoisomerico la temperatura di dissoluzione è compresa tra 57 e 72°C.
- 18) Processo secondo la rivendicazione 17 in cui la temperatura di dissoluzione è compresa tra 60 a 70°C.
- 19) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase d) l’acido è l’acido fosforico acquoso con diluizione compresa tra il 4 e l’8% in peso.
- 20) Processo secondo la rivendicazione 19 in cui l’acido fosforico è l’acido fosforico diluito al 5% in peso.
- 21) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase d) l’acido idrossicarbossilico è l’acido citrico in quantità equimolare rispetto al sale diastereoisomerico.
- 22) Processo secondo la rivendicazione 1 comprendente una fase d') di riciclo delle acque madri, in cui detta fase di riciclo d’) comprende: I. raccolta delle acque madri provenienti dalle fasi b) e c); II. loro trattamento con soluzione acquose acide; III. concentrazione a residuo della fase organica per evaporazione sotto vuoto a dare l’acido α-lipoico con eccesso dell'enantiomero S(-); IV. racemizzazione dell’acido α-lipoico con eccesso deli’enantiomero S(-) in solvente organico, avente temperatura di ebollizione superiore a 200°C, scelto dal gruppo consistente di: idrocarburi alifatici C12-C20 lineari o ramificati, idrocarburi aromatici C12-C20, idrocarburi annichilici C12-C20 o loro miscele, in cui la concentrazione dell’acido α-lipoico con eccesso deli’enantiomero S(-) è compresa tra il 20% ed ii 50% peso/volume di solvente, scaldando a pressione atmosferica ad una temperatura tra 170 e 210°C per un tempo inferiore a 10 ore; V. riciclo dell’acido α-lipoico racemo alla fase di reazione a).
- 23) Processo secondo la rivendicazione 22 in cui nella fase di racemizzazione dell'acido α-lipoico il solvente ha temperatura di ebollizione superiore a 220 °C ed è scelto dal gruppo consistente di miscele di isomeri del benziltoluene (MARLOTHERM® LH), miscele di terfenili parzialmente idrogenati (DOWTHERM<®>, SANTOTHERM<® >66), miscele di alchilbenzeni (SANTOTHERM<® >55), miscele di difenile (DIPHYL<®>) e miscele di difenilossido (DIPHYL<® >DT).
- 24) Processo secondo la rivendicazione 23 in cui il solvente è il MARLOTHERM<® >LH, una miscela di isomeri del benziltoluene avente temperatura di ebollizione a pressione atmosferica compresa tra 278 e 282°C.
- 25) Processo secondo la rivendicazione 22 in cui la concentrazione dell’acido α-lipoico con eccesso dell’enantiomero S(-) nella fase di racemizzazione è preferibilmente compresa tra il 25% ed il 40% peso/volume di solvente 26) Processo secondo la rivendicazione 25 in cui la concentrazione dell'acido α-lipoico con eccesso dell'enantiomero S(-) è compresa tra il 30 e il 35% peso/volume di solvente. 27) Processo secondo la rivendicazione 22 in cui la temperatura di racemizzazione è compresa tra 175 e 205°C. 28) Processo secondo la rivendicazione 27 in cui la temperatura è compresa tra 180 e 200°C.
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