ES2254522T3 - Procedimiento de produccion de acido r(+) alfa-lipoico. - Google Patents
Procedimiento de produccion de acido r(+) alfa-lipoico.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación del ácido R(+)a-lipoico que comprende las siguientes etapas: a) la salificación de ácido tióctico racémico con R(+)a-metilbencilamina (FEA), en la que la proporción molar FEA/ácido tióctico racémico está comprendida entre 0, 45 y 0, 70; b) la separación por filtración de la sal diastereoisomérica de ácido R(+)a-lipoico - RR(+)a-metilbencilamina;c) la purificación por recristalización de la sal diastereoisomérica de ácido R(+)a-lipoico - R(+)a-metilbencilamina; d) la separación de la sal diastereoisomérica para obtener el ácido R(+)a-lipoico mediante la reacción de dicha sal con un ácido; caracterizado porque la etapa c) de recristalización consiste en una mezcla de disolventes no polares y polares en la que la temperatura de disolución de la sal está comprendida entre 50 y 75ºC y que se seleccionan del grupo formado por mezclas de tolueno y metanol en las que la proporción en volumen de los disolventes está comprendida entre 80:20 y 99:1 y mezclas de tolueno y dimetilformamida en las que la proporción en volumen de los disolventes se encuentra comprendida entre 70:30 y 85:15 y, en la etapa d) el ácido se selecciona del grupo formado por ácidos alifáticos hidroxi-carboxílicos con 3 a 6 átomos de carbono y ácido fosfórico acuoso con una dilución comprendida entre el 2 y el 10% en peso.
Description
Procedimiento de producción de ácido
R(+)\alpha-lipoico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis del ácido
R(+)\alpha-lipoico mediante la formación de sales
diastereoisoméricas del ácido tióctico racémico con isómeros
ópticos de la \alpha-metilbencilamina.
El procedimiento de separación de mezclas
racémicas o racematos, es decir la escisión de un racemato en los
enantiómeros que lo componen, resulta muy conocido a partir del
estado actual de la técnica. Primeramente se transforma el racemato
en una mezcla de diastereoisómeros mediante la reacción con una
sustancia ópticamente activa. Los diastereoisómeros obtenidos de
este modo, caracterizados por sus distintas propiedades físicas,
entre las que se encuentra la solubilidad, se separan generalmente
por cristalización fraccionada. Los enantiómeros de la mezcla
racémica inicial se obtienen a partir de dichos diastereoisómeros
separados mediante reacciones químicas sencillas de separación de
dichos diastereoisómeros.
La patente US 5.281.722 describe las sales
diastereoisoméricas obtenidas a partir de enantiómeros puros del
ácido \alpha-lipoico mediante la reacción con
isómeros ópticos de la \alpha-metilbencilamina.
La tecnología actual describe métodos para la preparación de dichas
sales diastereoisoméricas y su utilización como productos
intermedios en la separación de una mezcla racémica de ácido
tióctico en ambas formas enantioméricas ópticamente activas R(+) y
S(-) del ácido \alpha-lipoico. El procedimiento de
separación del ácido tióctico racémico presenta un bajo rendimiento,
en particular en la reparación del enantiómero
R(+)\alpha-lipoico (véanse los ejemplos 7 y 8 de
la patente US 5.281.722).
De hecho, los procedimientos de purificación
descritos como tecnología actual para las sales diastereoisoméricas
presentan un bajo enriquecimiento enantiomético de la sal del
isómero R(+)\alpha-lipoico. Ello se confirma
además mediante el elevado número de recristalizaciones que se
realizan en las sales diastereoisoméricas antes de la reacción de
escisión con ácidos.
Los análisis realizados por el Solicitante
demuestran que la escisión de las sales diastereoisoméricas
purificadas mediante la adición de ácidos inorgánicos, por ejemplo
ácidos minerales tales como el ácido 1N clorhídrico, para obtener
dos formas enantiométicas ópticamente activas separadas R(+) y S(-)
del ácido \alpha-lipoico, tal como se describe en
la patente US 5.281.722, produce enantiómeros del ácido
\alpha-lipoico de baja calidad (presencia de
polímeros).
La técnica actual describe la utilización de
sales diastereoisoméricas obtenidas a partir de enantiómeros del
ácido \alpha-lipoico mediante la reacción con
bases ópticamente activas a fin de separar los isómeros R(+) y S(-)
del ácido \alpha-lipoico. Sin embargo, los
procedimientos descritos en la técnica actual, tal como el
Solicitante ha comprobado, se caracterizan por métodos complejos y
largos para purificar las sales diastereoisoméricas intermedias, con
unos bajos rendimientos en la separación de los racematos así como
una calidad insuficiente de los isómeros ópticos obtenidos de este
modo.
Hay por lo tanto la necesidad de un procedimiento
de síntesis del isómero óptico R(+)\alpha-lipoico
iniciándose a partir del ácido tióctico racémico con un rendimiento
superior en la separación. Dicho procedimiento ha de consistir en
unas pocas etapas de purificación de las sales diastereoisoméricas
intermedias, para así obtener un ácido
R(+)\alpha-lipoico de una calidad superior.
Se ha descubierto ahora un nuevo procedimiento de
síntesis del ácido R(+)\alpha-lipoico mediante la
separación del ácido tióctico racémico, superando dicho
procedimiento las desventajas que caracterizan los procedimientos de
la técnica actual, tales como la complejidad, el bajo rendimiento y
la baja calidad de los isómeros ópticos obtenidos.
De un modo inesperado y sorprendente, el
Solicitante ha descubierto un nuevo procedimiento de síntesis del
ácido R(+)\alpha-lipoico mediante la reacción del
ácido tióctico racémico con la base ópticamente activa
R(+)\alpha-metilbencilamina, obteniendo de este
modo la sal diastereoisomérica del ácido
R(+)\alpha-lipoico -
R(+)\alpha-metilbencilamina, y a continuación su
purificación por cristalización fraccionada y escisión de la sal con
ácidos.
Un objetivo de la presente invención es por lo
tanto un procedimiento de síntesis del ácido
R(+)\alpha-lipoico que comprende las siguientes
etapas:
a) la salificación de ácido tióctico racémico con
R(+)\alpha-metilbencilamina (FEA), en la que la
proporción molar FEA/ácido tióctico racémico se encuentra
comprendida entre 0,45 y 0,70;
b) la separación por filtración de la sal
diastereoisomérica de ácido R(+)\alpha-lipoico -
R(+)\alpha-metilbencilamina;
c) la purificación por recristalización de la sal
diastereoisomérica de ácido R(+)\alpha-lipoico -
R(+)\alpha-metilbencilamina, en la que el
disolvente de recristalización consiste en una mezcla de disolventes
no polares y polares en la que temperatura de disolución de la sal
está comprendida entre 50 y 75ºC y se seleccionan de entre el grupo
que consiste en mezclas de tolueno y metanol en las que la
proporción en volumen de los disolventes está comprendida entre
80:20 y 99:1 y mezclas de tolueno y dimetilformamida en las que la
proporción en volumen de los disolventes está comprendida entre
70:30 y 85:15 y,
d) la separación de la sal diastereoisomérica
para obtener el ácido R(+)\alpha-lipoico mediante
la reacción de dicha sal con ácidos seleccionados del grupo de
ácidos alifáticos hidroxi-carboxílicos con un número
de átomos de carbono comprendido entre 3 y 6 y ácido fosfórico
acuoso con una dilución comprendida entre 2 y 10% en peso.
Según el procedimiento de síntesis de la presente
invención, en la etapa de salificación a) la proporción molar de
FEA/ácido tióctico racémico preferentemente está comprendida entre
0,55 y 0,65 y, aún más preferentemente está comprendida entre 0,57 y
0,63. La salificación de la etapa a) se lleva a cabo a presión
atmosférica en un disolvente orgánico, preferentemente tolueno a una
temperatura comprendida entre 30 y 60ºC, preferentemente entre 35 y
40ºC. La concentración de ácido tióctico racémico en la etapa de
salificación a) está comprendida entre 5 y 40% en p/v,
preferentemente entre el 8 y el 20% en p/v, aún más preferentemente
entre 9 y 13% en p/v de disol-
vente.
vente.
La etapa b), es decir, la separación por
filtración de la sal diastereoisomérica, tiene lugar a una
temperatura comprendida entre 10 y 25ºC, preferentemente a
25ºC.
En los que se refiere a la mezcla de tolueno y
metanol, la proporción en volumen de los disolventes está
comprendida entre 80:20 y 99:1, preferentemente entre 90:10 y
98,5:1,5 y, aún más preferentemente entre 91:9 y 98:2. En los que se
refiere a la mezcla de tolueno y dimetilformamida (DMF), la
proporción en volumen de los disolventes está comprendida entre
70:30 y 85:15, preferentemente entre 75:25 y 84:16 y, aún más
preferentemente entre 78:22 y 80:20. La concentración de la sal
diastereoisomérica en la etapa de purificación c) está comprendida
entre 7 y 15% en p/v, preferentemente entre 9 y 14% en p/v, aún
más preferentemente entre 10 y 12% en p/v de la mezcla de
disolventes no polares/polares.
En la etapa c), es decir, durante la purificación
de la sal diastereoisomérica, la disolución de la última, a una
temperatura comprendida preferentemente entre 57 y 72ºC, y aún más
preferentemente entre 60 y 70ºC, se ve seguida por la precipitación
de los cristales de la sal de ácido
R(+)\alpha-lipoico -
R(+)\alpha-metilbencilamina por enfriamiento a una
temperatura comprendida entre 10 y 25ºC.
En la etapa d), es decir, durante la separación
de la sal diastereoisomérica, el ácido fosfórico acuoso preferido
presenta una dilución comprendida entre 4 y 8% en peso, y aún
resulta más preferido el ácido fosfórico diluido a 5% en peso. En
la etapa d), es decir durante la separación de la sal
diastereoisomérica, el ácido hidroxi-carboxílico
preferido es el ácido cítrico en una cantidad equimolar con relación
a la sal diastereoisomérica.
El rendimiento del procedimiento de síntesis del
ácido R(+)\alpha-lipoico según la presente
invención puede incrementarse todavía más mediante una etapa d')
prevista para el reciclado del agua de cristalización de la etapa
b), es decir, la recristalización de la sal diastereoisomérica, y de
la etapa c), es decir, la purificación de dicha sal por
recristalización. Dicha etapa d') de reciclado del agua de
cristalización comprende:
I. la acumulación del agua de cristalización de
las etapas b) y c);
II. su tratamiento con disoluciones acuosas
ácidas;
III. la concentración hasta la sequedad de la
fase orgánica por evaporación al vacío, obteniendo así ácido
\alpha-lipoico con un exceso del enantiómero
S(-);
IV. la racemización del ácido
\alpha-lipoico con un exceso del enantiómero S(-)
en un disolvente orgánico con un punto de ebullición superior a los
200ºC y seleccionado del grupo formado por: hidrocarburos alifáticos
ramificados C_{12}-C_{20}, hidrocarburos
aromáticos C_{12}-C_{20}, hidrocarburos
arilalquilos C_{12}-C_{20} o mezclas de los
mismos, en los que la concentración del ácido
\alpha-lipoico con un exceso del enantiómero S(-)
está comprendido entre 20% y 50% en p/v de disolvente, al calentar a
presión atmosférica a una temperatura comprendida entre 170 y 210ºC
durante un período inferior a 10 horas;
V. el reciclado del ácido
\alpha-lipoico racémico a la etapa de reacción
a).
En la etapa de racemización del ácido
\alpha-lipoico según la presente invención el
disolvente orgánico es preferentemente un disolvente con un punto de
ebullición superior a los 220ºC y seleccionado del grupo formado
por mezclas de isómeros de benciltolueno (MARLOTHERM® LH), mezclas
de terfenilos parcialmente hidrogenados (DOWTHERM®, SANTOTHERM® 66),
mezclas de alquilbencenos (SANTOTHERM® 55), mezclas de difenilo
(DIPHYL®) y mezclas de óxido de difenilo (DIPHYL® DT). Aún resulta
más preferido como disolvente en la etapa de racemización del ácido
\alpha-lipoico el MARLOTHERM® LH, una mezcla de
isómeros de benciltolueno con un punto de ebullición a presión
atmosférica comprendido entre 278 y 282ºC. La concentración del
ácido \alpha-lipoico con un exceso del enantiómero
S(-) en la etapa de racemización está comprendida preferentemente
entre 25% y 40% en p/v, y aún más preferentemente entre 30 y 35% de
p/v de disolvente. La temperatura de racemización según la presente
invención está comprendida entre 175 y 205ºC, y aún más
preferentemente entre 180 y 200ºC.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos aunque
no limitan el campo de la presente invención.
Se disuelven 36 g (0,174 moles de ácido
\alpha-lipoico racémico en 360 ml de tolueno a
38-39ºC. A dicha solución se le añaden 13,5 g (0,11
moles) de R(+)\alpha-metilbencilamina (FEA). La
sal precipita y se enfría a 25ºC. Se filtra el sólido, se lava con
20 ml de tolueno y a continuación se seca, obteniendo así 29 g del
producto. La sal se cristaliza primero con 250 ml de tolueno y 5 ml
de metanol, la mezcla obtenida de este modo se calienta hasta su
disolución (68-69ºC), a continuación se enfría a
10ºC y se filtra. El sólido se lava con 15 ml de tolueno y se seca a
continuación, obteniendo así 25,9 g del producto. La sal obtenida de
este modo se cristaliza una segunda vez con 200 ml de tolueno y 6 ml
de metanol. La mezcla obtenida se calienta hasta su disolución
(68ºC), a continuación se enfría a 10ºC y se filtra. El sólido se
lava con 10 ml de tolueno y se seca, obteniendo así 20,5 g del
producto. Este último se recristaliza de nuevo con 160 ml de
tolueno y 7 ml de metanol. Después de la disolución
(69-70ºC) se enfría a 10ºC y se filtra. El sólido se
lava con 10 ml de tolueno y se seca, obteniendo 18,2 g del
producto.
La sal diastereoisomérica de (ácido
R(+)\alpha-lipoico -
R(+)\alpha-metilbencilamina) así recristalizada se
suspende en 120 ml de tolueno a 36-37ºC. Se hace
gotear una disolución de ácido cítrico (10,5 g) en metanol (21 ml)
en agitación durante 45 minutos y se enfría todo el conjunto.
Durante la etapa de enfriamiento, el citrato de
R(+)\alpha-metilbencilamina precipita y se extrae
por filtración y se lava con 20 ml de tolueno. Las fases orgánicas
se combinan y se concentran al vacío. El residuo obtenido así se
recoge con 75 ml de ciclohexano y 5 ml de acetato de etilo. El
conjunto se calienta a 39-40ºC y se filtra con
carbono. La disolución clara obtenida se enfría a 7ºC (el ácido
R(+)\alpha-lipoico cristaliza a
25-30ºC), el sólido obtenido se filtra y se lava con
10 ml de ciclohexano. Se seca el conjunto, obteniendo 9,9 g de
ácido R(+)\alpha-lipoico (rendimiento =
55,0%).
[\alpha]_{d} = 119,2 (c = 1,
etanol)
e. e. > 99% (HPLC)
El agua de cristalización obtenida a partir de la
recristalización de la sal de ácido
R(+)\alpha-lipoico-R(+)-\alphametilben-
cilamina que se ha producido en el Ejemplo 1 se recogen y se extrae con 1 litro de ácido sulfúrico acuoso al 10% y a continuación se lava dos veces con 100 ml de agua. El conjunto se concentra hasta la sequedad por evaporación al vacío del tolueno, obteniendo de este modo 25 g de \alpha-lipoico residual, es decir recuperado, que contiene principalmente el enantiómero S(-): exceso enantiomérico = 40% (HPLC quiral).
cilamina que se ha producido en el Ejemplo 1 se recogen y se extrae con 1 litro de ácido sulfúrico acuoso al 10% y a continuación se lava dos veces con 100 ml de agua. El conjunto se concentra hasta la sequedad por evaporación al vacío del tolueno, obteniendo de este modo 25 g de \alpha-lipoico residual, es decir recuperado, que contiene principalmente el enantiómero S(-): exceso enantiomérico = 40% (HPLC quiral).
Se suspenden 10 g (0,048 moles) del ácido
\alpha-lipoico recuperado, un exceso enantiomérico
del 40% (70% de ácido S(-)\alpha-lipoico + 30% de
ácido R(+)\alpha-lipoico), en 15 ml de
Marlotherm® LH. Se calienta el conjunto a 180-182ºC
durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno a una presión de una
atmósfera. A continuación se enfría el conjunto a 90ºC, se le añade
ciclohexano (70 ml) y se trata con carbón decolorante. La disolución
clara obtenida se filtra en caliente y a continuación se enfría
primero durante 5 horas a 25ºC y a continuación durante 1 hora a
6-8ºC. El sólido así obtenido se filtra, se lava con
ciclohexano y se seca al vacío, obteniendo así 8,1 g de ácido
\alpha-lipoico racémico (rendimiento = 81%).
Puede obtenerse una segunda producción a partir
del agua de cristalización después de concentrar al vacío, o
alternativamente puede extraerse el ciclohexano por destilación y la
disolución restante en Marlotherm® LH puede utilizarse para una
segunda racemización.
[\alpha]^{20}_{d} = -1,6
enantiómero R(+) = 49,4 (HPLC quiral)
Se suspenden 20 g de ácido
S(-)\alpha-lipoico en 30 ml de Marlotherm® LH. La
suspensión se calienta a 194-196ºC durante 7 horas
en una atmósfera de nitrógeno a una presión de una atmósfera. Se
enfría el conjunto a 90ºC, se le añade ciclohexano (140 ml) y se
trata con carbón decolorante. La disolución clara obtenida se filtra
en caliente y a continuación se enfría primero durante 5 horas a
25ºC y después durante 1 hora a 6-8ºC. El sólido
obtenido se filtra, se lava con ciclohexano y se seca al vacío,
obteniendo de este modo 16,5 g de ácido
\alpha-lipoico racémico (rendimiento = 82,5%).
\newpage
Puede obtenerse una segunda producción a partir
del agua de cristalización después de concentrar al vacío, o
alternativamente puede extraerse el ciclohexano por destilación y la
disolución restante en Marlotherm® LH puede utilizarse para una
segunda racemización.
[\alpha]^{20}_{d} = -1,5
enantiómero R(+) = 49,5 (HPLC quiral).
Ejemplo comparativo
5
Se disuelven 36 g (0,174 moles) de ácido
\alpha-lipoico racémico en 360 ml de tolueno a
38-39ºC. A dicha disolución se le añaden 16,8 g
(0,139 moles) de R(+)\alpha-metilbencilamina
(FEA) con una proporción molar de FEA/ácido tióctico racémico = 0,8.
Se filtra el sólido, se lava con 20 ml de tolueno y se seca a
continuación, obteniendo así 41 g de producto. Dicho producto
presenta un bajo enriquecimiento enantiomérico de la sal del ácido
R(+)\alpha-lipoico: [\alpha]^{20}_{d}
= 13,6 (c = 1, etanol) con e. e. = 18,3% (HPLC). Dicho producto se
recristaliza cinco veces proporcionando 17,0 g de sal
diastereoisomérica de (ácido R(+)\alpha-lipoico -
R(+)\alpha-metilbencilamina) con una pureza óptica
del 85%.
Ejemplo comparativo
6
Se añaden 50 g de sal de ácido
\alpha-lipoico racémico con
R(+)\alpha-metilbencilamina (FEA) obtenida a
partir de la etapa b) de separación por filtración, según el Ejemplo
1, a una mezcla que consiste en 400 ml de tolueno y 140 ml de
metanol. La mezcla obtenida se calienta hasta que se produce la
disolución (45º), y a continuación se enfría a 22ºC. No se observa
precipitación. La mezcla se enfría más a 10ºC durante 1 hora
añadiendo gérmenes cristalinos. No se observa precipitación. Al
final, la mezcla se enfría a 6ºC durante 1 hora añadiendo de nuevo
gérmenes cristalinos. No se observa precipitación.
Ejemplo comparativo
7
Se añaden 83 g de sal diastereoisomérica
recristalizada de ácido R(+)\alpha-lipoico con
R(+)\alpha-metilbencilamina, obtenida a partir de
la etapa c) de purificación, según el Ejemplo 1, a 414 ml de tolueno
en agitación. Se hacen gotear 21 ml de ácido sulfúrico, al 50% en
peso, durante 30 minutos en agitación. El pH final a temperatura
ambiente es de 3,2. Se separa la fase orgánica y se lava primero con
125 ml de agua, y a continuación con 125 ml de una disolución acuosa
de cloruro sódico al 10% en peso. Se deshidrata la fase orgánica en
sulfato sódico y se concentra hasta la sequedad al vacío por
evaporación del disolvente. El residuo obtenido se recoge con 330 ml
de ciclohexano y 22 ml de acetato de etilo. El conjunto se calienta
a 33ºC y se filtra en carbono. La solución así obtenida se enfría a
6ºC-7ºC, se filtra el sólido obtenido y se lava con
40 ml de ciclohexano. Se seca el conjunto, obteniendo de este modo
38,5 g de ácido R(+)\alpha-lipoico (rendimiento =
40,0%). [\alpha]_{d} = 112 (c = 1, etanol).
La escisión de las sales diastereoisoméricas
purificadas mediante la adición de un ácido inorgánico, tal como el
ácido sulfúrico, significa un rendimiento bajo y produce
enantiómeros de baja calidad del ácido
\alpha-lipoico.
Columna cromatográfica: columna AGP quiral, de
tamaño 100 mm x 4 mm, con precolumna;
Fase móvil: 1 litro de solución de
Na_{2}HPO_{4} 0,01 M, llevada a un pH = 5 con ácido fosfórico
diluido, mezclado con 150 ml de metanol.
Velocidad de flujo: 0,4 ml/minuto
Presión: 35 bar
Temperatura: 20ºC
Longitud de onda (\alpha): 220 nm
Muestra: 1.5-2 mg de sustancia
disuelta en 20 ml de la fase móvil.
Claims (25)
1. Procedimiento para la preparación del ácido
R(+)\alpha-lipoico que comprende las siguientes
etapas:
a) la salificación de ácido tióctico racémico con
R(+)\alpha-metilbencilamina (FEA), en la que la
proporción molar FEA/ácido tióctico racémico está comprendida entre
0,45 y 0,70;
b) la separación por filtración de la sal
diastereoisomérica de ácido R(+)\alpha-lipoico –
R(+)\alpha-metilbencilamina;
c) la purificación por recristalización de la sal
diastereoisomérica de ácido R(+)\alpha-lipoico -
R(+)\alpha-metilbencilamina;
d) la separación de la sal diastereoisomérica
para obtener el ácido R(+)\alpha-lipoico mediante
la reacción de dicha sal con un ácido;
caracterizado porque la etapa c) de
recristalización consiste en una mezcla de disolventes no polares y
polares en la que la temperatura de disolución de la sal está
comprendida entre 50 y 75ºC y que se seleccionan del grupo formado
por mezclas de tolueno y metanol en las que la proporción en volumen
de los disolventes está comprendida entre 80:20 y 99:1 y mezclas de
tolueno y dimetilformamida en las que la proporción en volumen de
los disolventes se encuentra comprendida entre 70:30 y 85:15 y, en
la etapa d) el ácido se selecciona del grupo formado por ácidos
alifáticos hidroxi-carboxílicos con 3 a 6 átomos de
carbono y ácido fosfórico acuoso con una dilución comprendida entre
el 2 y el 10% en peso.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la proporción molar de FEA/ácido tióctico racémico está
comprendida entre 0,55 y 0,65.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que la proporción molar de FEA/ácido tióctico racémico está
comprendida entre 0,57 y 0,63.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la concentración de ácido tióctico racémico en la etapa de
salificación a) está comprendida entre 5 y 40% en p/v de
disolvente.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que la concentración de ácido tióctico racémico está comprendida
entre 8 y 20% en p/v de disolvente.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que la concentración de ácido tióctico racémico está comprendida
entre 9 y 13% en p/v de disolvente.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
6, en el que el disolvente de recristalización de la etapa c) es una
mezcla de tolueno y metanol con una proporción en volumen de
tolueno/metanol comprendida entre 90:10 y 98,5:1,5.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el
que la proporción en volumen de tolueno/metanol está comprendida
entre 91:9 y 98:2.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
6, en el que el disolvente de recristalización de la etapa c) es una
mezcla de tolueno y dimetilformamida (DMF) presentando una
proporción en volumen tolueno/dimetilformamida (DMF) comprendida
entre 75:25 y 84:16.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la proporción en volumen tolueno/dimetilformamida está
comprendida entre 78:22 y 80:20.
11. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
10, en el que la concentración de la sal diastereoisomérica en la
etapa de purificación c) está comprendida entre 7 y 15% en p/v de
la mezcla de disolventes no polares y polares.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la concentración de la sal está comprendida entre 9 y 14% en
p/v de la mezcla de disolventes no polares/polares.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la concentración de la sal está comprendida entre 10 y 12%
en p/v de la mezcla de disolventes no polares/polares.
14. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
13, en el que en la etapa c), es decir, la purificación de la sal
diastereoisomérica, la temperatura de disolución está comprendida
entre 57 y 72ºC.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que en la etapa c), la temperatura de disolución está comprendida
entre 60 y 70ºC.
\newpage
16. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
15, en el que el ácido es ácido fosfórico acuoso con una dilución
comprendida entre 4 y 8% en peso.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que el ácido fosfórico acuoso está diluido al 5% en peso.
18. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
15, en el que en la etapa d) el ácido
hidroxi-carboxílico es el ácido cítrico en una
cantidad equimolar con relación a la sal diastereoisomérica.
19. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
18, comprendiendo una etapa d') que proporciona el reciclado del
agua de cristalización, en el que dicha etapa d') de reciclado
comprende:
I. la acumulación del agua de cristalización de
las etapas b) y c);
II. su tratamiento con disoluciones acuosas
ácidas;
III. la concentración hasta la sequedad de la
fase orgánica por evaporación al vacío, obteniendo así ácido
\alpha-lipoico con un exceso del enantiómero
S(-);
IV. la racemización del ácido
\alpha-lipoico con un exceso del enantiómero S(-)
en un disolvente orgánico con un punto de ebullición superior a los
200ºC y seleccionado del grupo formado por: hidrocarburos alifáticos
ramificados C_{12}-C_{20}, hidrocarburos
aromáticos C_{12}-C_{20}, hidrocarburos
arilalquilos C_{12}-C_{20} o mezclas de los
mismos, en los que la concentración del ácido
\alpha-lipoico con un exceso del enantiómero S(-)
está comprendido entre 20% y 50% en p/v de disolvente, al calentar a
presión atmosférica a una temperatura comprendida entre 170 y 210ºC
durante un período inferior a 10 horas;
V. el reciclado del ácido
\alpha-lipoico racémico a la etapa de reacción
a).
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que durante la etapa que proporciona la racemización del ácido
\alpha-lipoico el disolvente presenta un punto
de ebullición superior a los 220ºC y se selecciona del grupo
formado por mezclas de isómeros de benciltolueno (MARLOTHERM® LH),
mezclas de terfenilos parcialmente hidrogenados (DOWTHERM®,
SANTOTHERM® 66), mezclas de alquilbencenos (SANTOTHERM® 55), mezclas
de difenilo (DIPHYL®) y mezclas de óxido de difenilo (DIPHYL®
DT).
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el disolvente es el MARLOTHERM® LH, una mezcla de isómeros de
benciltolueno con un punto de ebullición a presión atmosférica
comprendido entre 278 y 282ºC.
22. Procedimiento según las reivindicaciones 19 a
21, en el que la concentración de ácido
\alpha-lipoico con un exceso del enantiómero S(-)
en la etapa de racemización está comprendida preferentemente entre
25% y 40% en p/v de disolvente.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que la concentración de ácido \alpha-lipoico
con un exceso del enantiómero S(-) está comprendida entre 30 y 35%
de p/v de disolvente.
24. Procedimiento según las reivindicaciones 19 a
23, en el que la temperatura de racemización está comprendida entre
175 y 205ºC.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que dicha temperatura está comprendida entre 180 y 200ºC.
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