ES2199144T3 - Procedimiento de co-cristalizacion. - Google Patents

Procedimiento de co-cristalizacion.

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ES2199144T3 ES00910766T ES00910766T ES2199144T3 ES 2199144 T3 ES2199144 T3 ES 2199144T3 ES 00910766 T ES00910766 T ES 00910766T ES 00910766 T ES00910766 T ES 00910766T ES 2199144 T3 ES2199144 T3 ES 2199144T3
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Abstract

Un procedimiento para aislar componentes enantiómeros de una mezcla de enantiómeros mediante co- cristalización, que comprende las etapas de (a) formar una disolución que comprende la mezcla de enantiómeros (R) y (S) y agentes de co-cristalización C1 y C2, en la que C1 y C2 son quirales o aquirales, con la condición de que al menos uno de C1 y C2 sea quiral, y de que C1 y C2 no formen un par enantiomérico, con lo que C1 forma un co-cristal con (R) y C2 forma un co-cristal con (S); (b) sobresaturar la disolución en C1 * (R) y C2 * (S); (c) inducir la cristalización de co-cristales de C1 * (R) y C2 * (S); y (d) aislar los co-cristales de C1 * (R) y los co- cristales de C2 * (S).

Description

Procedimiento de co-cristalización.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para aislar componentes enantiómeros de una mezcla de enantiómeros, así como para separar un racemato en sus componentes enantiómeros. Los enantiómeros separados, individuales, son extremadamente importantes en ciertos campos de uso, puesto que contienen propiedades deseadas, mientras que su par enantiómero puede contener propiedades indeseables.
El aislamiento de enantiómeros de una mezcla de enantiómeros es típicamente difícil debido a que los enantiómeros generalmente tienen propiedades físicas idénticas, tales como puntos de fusión y de ebullición, u otras tales propiedades usadas típicamente para la separación. Además, tienden a cristalizar como cristales racémicos en vez de cómo un conglomerado que consta de una mezcla de cristales de enantiómeros puros que sería separable por cristalización preferencial. De este modo, un modo habitual actualmente de obtener enantiómeros no es mediante el aislamiento de enantiómeros individuales de una mezcla, sino más bien a través de la síntesis asimétrica del enantiómero.
Las técnicas para aislar enantiómeros en uso actualmente incluyen diversas realizaciones de cromatografía, tales como cromatografía en lecho móvil simulado (SMB). Sin embargo, hasta la fecha, los métodos basados en la cromatografía son incapaces de aislar algunos enantiómeros y/o no pueden aislar algunos enantiómeros económicamente en cantidades comerciales.
También se han propuesto diversos métodos de cristalización para separar enantiómeros de una mezcla, incluyendo la cristalización preferencial, la co-cristalización y la cristalización en emulsión. Véanse los documentos EP 0 548 028 A1; WO 97/32644; EP 0 838 448 A1; y la Patente de EE.UU. nº 5.898.075. Aunque estos métodos superan muchos de los inconvenientes en la cristalización, también tienen algunos inconvenientes. La cristalización preferencial funciona sólo con racematos que forman conglomerados. Además, es difícil realizarla con muchos conglomerados, puesto que los sistemas toleran sólo un pequeño grado de sobresaturación antes de que ocurra la nucleación espontánea del isómero no deseado.
En la co-cristalización, los rendimientos de los enantiómeros a aislar, y su agente de co-cristalización, son a menudo pobres (menores del 95%), y normalmente es difícil recuperar el otro enantiómero de la mezcla, en forma pura. Además, puede ser difícil identificar un agente de co-cristalización adecuado que sea barato y fácilmente accesible, y que permita la cristalización del enantiómero deseado con gran rendimiento. Mediante la cristalización en emulsión se pueden separar algunos racematos que forman cristales racémicos (es decir, conglomerados y especialmente compuestos racémicos; véase R. A. Sheldon, Chirotechnology, Marcel Dekker, Inc. 1993 (p. 174) para definiciones de terminología); sin embargo, la mayoría de los cristales racémicos que forman racematos no se pueden separar ni siquiera mediante cristalización en emulsión normal.
Se ha encontrado ahora que el problema anteriormente mencionado se puede evitar mediante el uso de dos agentes de co-cristalización que forman selectivamente co-cristales con los enantiómeros (R) y (S) de una mezcla de enantiómeros. Los co-cristales así formados se pueden aislar entonces fácilmente y se pueden tratar subsiguientemente para producir los enantiómeros deseados.
En un segundo aspecto de la invención, se puede aislar uno o más enantiómeros de una mezcla de enantiómeros mediante co-cristalización a partir de una emulsión. El uso de una emulsión da características adicionales beneficiosas de cristalización en emulsión a la presente invención.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para aislar componentes enantiómeros de una mezcla de enantiómeros mediante co-cristalización, que comprende las etapas de (a) formar una disolución que comprende la mezcla de enantiómeros (R) y (S) y agentes de co-cristalización C_{1} y C_{2}, en la que C_{1} y C_{2} son quirales o aquirales, con la condición de que al menos uno de C_{1} y C_{2} sea quiral y de que C_{1} y C_{2} no formen un par enantiomérico, con lo que C_{1} forma un co-cristal con (R) y C_{2} forma un co-cristal con (S); (b) sobresaturar la disolución en C_{1} * (R) y C_{2} * (S); (c) inducir la cristalización de co-cristales de C_{1} * (R) y C_{2} * (S); y (d) aislar los co-cristales de 
\hbox{C _{1}   *   (R)}
y los co-cristales de C_{2} * (S).
Un segundo aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para aislar uno o más enantiómeros de una mezcla de enantiómeros mediante co-cristalización a partir de una emulsión, que comprende las etapas de: (a) formar una emulsión de gotitas líquidas orgánicas en una fase acuosa continua, emulsión la cual contiene la mezcla de enantiómeros y un agente de co-cristalización para cada enantiómero a aislar, en la que los agentes de co-cristalización son quirales o aquirales, con la condición de que al menos un agente de co-cristalización sea quiral, con lo que el agente de co-cristalización forma un co-cristal con su enantiómero correspondiente; (b) sobresaturar la emulsión en (agente de co-cristalización) * (enantiómero); (c) inducir la cristalización de co-cristales de (agente de co-cristalización) * (enantiómero), con lo que la cristalización tiene lugar en la fase acuosa; y (d) aislar los co-cristales de (agente de co-cristalización) * (enantiómero).
Descripción detallada de la invención
Los procedimientos de cristalización son conocidos y no necesitan ser descritos aquí con detalle. Su premisa básica es que se forma una disolución que contiene la sustancia deseada. La disolución se sobresatura mediante técnicas convencionales, tales como enfriamiento de la disolución, y entonces se induce la cristalización de la sustancia deseada, bien espontáneamente o bien mediante siembra con cristales de germinación de la sustancia deseada. La presente extiende esta tecnología a través de la elección juiciosa de agentes de co-cristalización que formarán co-cristales con los enantiómeros de una mezcla de enantiómeros. En consecuencia, la disolución contiene los enantiómeros y los agentes de co-cristalización, se sobresatura, y entonces se induce la cristalización de co-cristales de los enantiómeros y agentes de co-cristalización.
Los co-cristales de los agentes de co-cristalización y de los enantiómeros se indican en la presente invención según la convención "(agente de co-cristalización) * (enantiómero)". En una realización típica de la invención, se emplearán dos agentes de co-cristalización, C_{1} y C_{2}. En consecuencia, formarán selectivamente co-cristales con los enantiómeros (R) y (S) de la mezcla de enantiómeros, según se indican por 
\hbox{ C _{1}   *   (R) }
y "C_{2} * (S)". Con esta nomenclatura se pretenden cubrir todas las estequiometrías, es decir, "C_{1} * (R)" se debe entender que incluye 1C_{1} * (R); 2C_{1} * (R); 1C_{1} * 2(R); 2C_{1} * 3(R); etc.
Los enantiómeros (R) y (S) pueden estar presentes en la mezcla enantiómera en cualquier relación, incluyendo una relación de 50/50, es decir como un racemato. La mezcla puede comprender más de un par de enantiómeros (R) y (S). Los enantiómeros pueden ser bases, en cuyo caso los agentes de co-cristalización serán típicamente ácidos. O los enantiómeros pueden ser ácidos, en cuyo caso los agentes de co-cristalización serán típicamente bases. Las bases serán típicamente aminas. Como alternativa, los enantiómeros y/o agentes de co-cristalización pueden ser compuestos formadores de co-cristales neutros.
Los enantiómeros pueden ser sustancias farmacéuticas o agroquímicas, fragancias, aditivos para alimentos, intermedios químicos, o similares.
Los agentes de co-cristalización son compuestos que forman selectivamente co-cristales con los enantiómeros (R) y (S). Los agentes de co-cristalización pueden ser quirales o aquirales, aunque al menos uno de ellos debe ser quiral. Preferiblemente, ambos son quirales. Los agentes de co-cristalización no pueden formar un par enantiomérico puesto que esto conduciría a la formación de un co-cristal racémico que consta de C_{1} * C_{2} * R.S.
Una excepción a las limitaciones en los agentes de co-cristalización se aplica al caso de la co-cristalización a partir de una emulsión (descrita más tarde). En este caso, el procedimiento de la presente invención se puede llevar a cabo usando un agente de co-cristalización para aislar un único enantiómero (R) o (S) de la mezcla de enantiómeros. El agente de co-cristalización debe ser quiral. Cuando se usan dos agentes de co-cristalización para aislar ambos enantiómeros, los agentes de co-cristalización pueden ser quirales o aquirales, con la condición de que al menos uno sea quiral. En el caso de que ambos sean quirales, pueden formar un par enantiomérico. Típicamente, sin embargo, las condiciones del párrafo previo también servirán para la cristalización en emulsión.
Los agentes de co-cristalización usados en la presente invención se escogen preferiblemente según las siguientes líneas maestras:
\bullet Los co-cristales C_{1} * (R) y C_{2} * (S) deben ser menos solubles que todos los otros cristales que se puedan formar (por ejemplo, C_{1} * (R) * (S); (R) * (S); C_{1} * C_{2} * (R) * (S); etc.), en las condiciones a las que tiene lugar la cristalización. En el caso de la cristalización en emulsión, sin embargo, sus solubilidades pueden ser algo mayores que las de otros cristales, puesto que es posible el control sobre lo que cristaliza mediante siembra con el co-cristal deseado (véase también la discusión posterior sobre cristalización en emulsión);
\bullet Las concentraciones de los agentes de co-cristalización y las condiciones de cristalización se seleccionan de forma que C_{1} * (R) y C_{2} * (S) pueden ser 1) co-cristalizados alternativamente según cristalización preferencial; o (especialmente en el caso de cristalización en emulsión) 2) se pueden cristalizar simultáneamente, cuando las diferencias en el tamaño de cristales o forma de los cristales entre C_{1} * (R) y C_{2} * 7(S) permitan la separación mediante tamizado o sedimentación;
\bullet Al menos uno de los agentes de co-cristalización es quiral.
Además, C_{1} y C_{2} pueden comprender cada uno una familia de dos o más agentes de co-cristalización. Cada miembro de la familia tiene típicamente una estructura básica común. Las características definidas anteriormente para C_{1} y C_{2} serán aplicables a cada miembro de la familia.
La inducción de la cristalización (etapa (c)) se puede llevar a cabo bien sembrando con co-cristales de (agente de co-cristalización) * (enantiómero) (es decir, C_{1} * (R), C_{2} * (S), etc.), o bien puede suceder sin siembra (es decir, mediante cristalización espontánea). La siembra se puede llevar a cabo consecutivamente o (especialmente en el caso de cristalización en emulsión) de forma simultánea. En el caso de siembra consecutiva, la disolución se siembra primeramente con co-cristales de C_{1} * (R) para inducir la cristalización de co-cristales de C_{1} * (R), los cuales se aíslan entonces de la disolución, y entonces la disolución se siembra con co-cristales de C_{2} * (S) para inducir la cristalización de co-cristales de C_{2} * (S), los cuales se aíslan entonces de la disolución. O se puede invertir este orden de siembra.
En el caso de siembra simultánea, las diferencias en el tamaño o la forma de los cristales entre C_{1} * (R) y C_{2} * (S) permiten su separación mediante tamizado o sedimentación.
Antes de la siembra, es deseable que la disolución sobresaturada (o emulsión) no contenga cristales de siembra de sustancias distintas de aquellas que están destinadas a ser sembradas. Cualesquiera siembras presentes se pueden disolver mediante ultrasonido o por calentamiento, denominándose en lo sucesivo tal disolución de las siembras como "homogeneización".
En una realización preferida de la invención, se pueden obtener mejoras significativas en los rendimientos si el procedimiento de cristalización de la presente invención se lleva a cabo con reciclado de la disolución (o emulsión). Esto necesita, en efecto, que la disolución (o emulsión) se reabastezca con la mezcla de enantiómeros y agentes de co-cristalización, y que entonces se repitan las etapas (a)-(d). El orden en el que se reabastezca con la mezcla de enantiómeros y agentes de co-cristalización, y en el que se repitan las etapas (a)-(d), puede variar. La mezcla de enantiómeros y de agentes de co-cristalización se puede reabastecer junta, en una sola etapa, tras la etapa (d). O, la mezcla de enantiómeros y agentes de co-cristalización se puede reabastecer tras el aislamiento de los co-cristales de C_{1} * (R), y nuevamente tras el aislamiento de los co-cristales de C_{2} * (S). Son posibles otras secuencias, como es bien conocido por el experto en la técnica.
El reciclado se puede aplicar a una variación del segundo aspecto de la presente invención, lo que proporciona ventajas particulares. En esta variación, se aíslan ambos enantiómeros de la mezcla usando dos emulsiones separadas: se forma una primera emulsión para sobresaturar, inducir la cristalización y aislar co-cristales del primer enantiómero, y se forma una segunda emulsión para sobresaturar, inducir la cristalización y aislar co-cristales del segundo enantiómero en las etapas (b), (c) y (d) del procedimiento. Entonces, tras el aislamiento de los co-cristales en la etapa (d), se emplea una etapa (e) adicional en la que la primera emulsión que queda se recicla para uso como la segunda emulsión, y la segunda emulsión que queda se recicla para uso como la primera emulsión en la etapa (a).
Se obtienen varias ventajas al llevar a cabo un reciclaje. Se pueden reutilizar los agentes de co-cristalización, que a menudo son costosos. El procedimiento se puede llevar a cabo de forma continua. El rendimiento de co-cristales tras cada etapa de cristalización no necesita ser tan alto como se requiere en la co-cristalización clásica (no en emulsión) (en la que se recupera sólo un enantiómero mediante co-cristalización con un agente de co-cristalización quiral), mientras que el rendimiento global con el reciclaje puede ser significativamente mayor. Esto permite el uso de una variedad de agentes de co-cristalización en la presente invención, lo que a su vez permite que se resuelva económicamente un amplio intervalo de mezclas de enantiómeros. También, el presente procedimiento aísla ambos enantiómeros, mientras que la co-cristalización clásica sólo aísla uno. El "otro" enantiómero puede ser valioso como un intermedio, como un agente de co-cristalización para otro procedimiento de separación o para racemarlo en el enantiómero "deseado" en una etapa separada. La racemización en la disolución de cristalización es un procedimiento empleado muy a menudo. Sin embargo, las condiciones de acemización están restringidas a aquellas posibles en el disolvente de cristalización dado, en presencia del enantiómero deseado y su agente de co-cristalización, y similares.
El enantiómero deseado se puede aislar del agente de co-cristalización usando técnicas estándares, tal como extracción de un ácido co-cristalizante mediante una disolución alcalina, o viceversa.
Se obtienen ventajas particulares si la cristalización se lleva a cabo a partir de una emulsión. Las emulsiones permiten, por ejemplo, la cristalización a temperatura constante y baja, con poca o ninguna nucleación espontánea, sobresaturación extrema, crecimiento lento de cristales, formas de cristales muy regulares, distribución estrecha de tamaño de cristales y purezas elevadas.
Las emulsiones también facilitan la posibilidad de siembras simultáneas de co-cristales. En consecuencia, la disolución se puede sembrar (en una realización preferida lo es) en la etapa (c) simultáneamente con co-cristales de siembra de C_{1} * (R) y C_{2} * (S), y el aislamiento de la etapa (d) se lleva a cabo separando co-cristales de C_{1} * (R) de co-cristales de C_{2} * (S) por tamizado o sedimentación.
La cristalización en emulsión se puede usar para aislar uno o más enantiómeros de la mezcla de enantiómeros.
Las emulsiones son, por definición, "gotitas" dispersas en una "fase continua". En la presente invención, las gotitas son gotitas líquidas orgánicas, y la fase continua es una fase acuosa. La emulsión contiene opcionalmente aditivos tales como tensioactivos y dispersantes, conocidos en la técnica, para ayudar a la formación y estabilización de la emulsión, y para facilitar el transporte del agente de co-cristalización y/o del enantiómero fuera de las gotitas líquidas orgánicas y en la fase acuosa, en la que tiene lugar la cristalización sobre una superficie del cristal (es decir, tanto del cristal de siembra como del cristal formado espontáneamente). Tales tensioactivos y/o dispersantes se escogerán según la naturaleza de la emulsión, y pueden ser no iónicos, aniónicos y/o catiónicos. El agente tensioactivo estará presente normalmente en una cantidad de 0,01-30% p/p, preferiblemente 0,1-20% p/p.
Las gotitas típicamente varían en diámetro desde aproximadamente 0,05 a 80 \mum. Las gotitas con un diámetro en el intervalo de 0,3 a 80 \mum son conocidas como "macrogotitas", y las emulsiones son conocidas como "macroemulsiones". Las gotitas con un diámetro en el intervalo de 0,05 a 0,3 \mum son conocidas como "microgotitas", y las emulsiones son conocidas como "microemulsiones". En aras de la simplicidad, los términos "gotitas" y "emulsiones" se usan en este documento también para englobar tanto macro como microgotitas y macro como microemulsiones.
La fase líquida orgánica de la gotita será insoluble en agua. "Insoluble en agua" en este contexto significa cualquier cosa menos miscible en agua, aunque en la mayoría de los casos la fase líquida orgánica se mezclará en agua en una cantidad no mayor de 30% p/p a la temperatura a la que tiene lugar la cristalización.
En la emulsión de la presente invención, al menos uno de los agentes de co-cristalización o enantiómeros estará presente principalmente en las gotitas líquidas orgánicas de la emulsión. "Principalmente" significa en este sentido que su concentración en las gotitas líquidas orgánicas es al menos 20% mayor que en la fase acuosa (la solubilidad relativa se puede determinar, por ejemplo, al menos aproximadamente en ausencia del tensioactivo, determinando la distribución del equilibrio).
El agua puede contener además un agente tamponante, tal como acetato de sodio y ácido acético, para mantener el pH de la emulsión a un nivel deseado, agentes anticongelantes y agentes para ajustar la solubilidad, como es conocido en la técnica.
Las emulsiones según la invención se pueden formar usando técnicas conocidas en la técnica. Un ejemplo adecuado para llevar a cabo la invención, que no está destinado a limitar el alcance de la presente invención de ningún modo, es el siguiente (Synperonic NP10 es un tensioactivo de nonilfenol, etoxilado con 10 moles de óxido de etileno, ICI PLC, Inglaterra; Soprophor FL es un derivado triestirilfenólico, Rhodia, Francia):
Ejemplo 1 (Cristalización en emulsión con siembra consecutiva)
Se disolvieron 10,0 g de ácido (\pm)-canfor-10-sulfónico ((\pm)-CSA), 8,45 g de brucina y 7,0 g de quinidina en 43 ml de una microemulsión formada a partir de 10% de isobutanol, 30% de DMF, 20% de Synperonic NP10 y 40% de agua. La calefacción a aproximadamente 95-100ºC y enfriamiento conduce a una microemulsión clara.
Preparación de los cristales de siembra: se disuelven 696,9 mg de (+)-CSA y 1183,4 mg de brucina, y 696,9 mg (-)-CSA y 973,3 mg de quinidina, cada uno en 5 ml de una microemulsión formada por isobutanol, Synperonic NP10 y agua, como se describe anteriormente. La cristalización tiene lugar a temperatura ambiente en el transcurso de varias horas, produciendo una suspensión de co-cristales. La suspensión se muele finamente.
La siembra con la suspensión finamente molida de co-cristales de D-CSA * brucina da como resultado el crecimiento de cristales de co-cristales de D-CSA * brucina. Después de aproximadamente 30 minutos, los cristales se separan por filtración. En una segunda etapa, la microemulsión que queda se homogeneiza e inocula con una suspensión de siembra de co-cristales de L-CSA * quinidina. Tras 20 minutos, el precipitado de L-CSA * quinidina se separa por filtración.
A fin de recuperar las aminas brucina y quinidina, se añade una disolución de NaOH en agua (10%) a las sales de D-CSA * brucina o L-CSA * quinidina, y se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, y el disolvente se evapora a presión reducida. Los ácidos D- y L-CSA se recuperan como las sales sódicas en disoluciones acuosas.
Ejemplo 2 (Cristalización en emulsión con siembra consecutiva)
La naftiletilamina (NEA) racémica se separa en sus componentes enantiómeros usando los agentes de co-cristalización S-ibuprofeno (Ibu) y ácido (-)-diacetona-cetogulónico (Ketgu).
La composición de la microemulsión es:
10% de isobutanol
35% de N-metilpirrolidinona (NMP)
10% de Soprophor FL
45% de agua
Se disuelve una mezcla de NEA racémica (205,2 mg; 1,2 mmoles) y S-ibuprofeno (123,6 mg; 0,6 mmoles) en 1,5 ml de una microemulsión (véase la composición anterior). El calentamiento de la mezcla hasta 95-100ºC y enfriamiento hasta temperatura ambiente conduce a una microemulsión sobresaturada clara. La siembra con una suspensión finamente molida de cristales de R-NEA * S-ibuprofeno en agua da como resultado el crecimiento selectivo de los cristales de siembra. Tras 15 minutos, los cristales en forma de agujas de R-NEA * S-ibuprofeno se filtran, se lavan con una pequeña cantidad de agua y se secan. Se añade ácido (-)-diacetona-cetogulónico (175,2 mg; 0,6 mmoles) al licor madre procedente de la cristalización de R-NEA * S-ibuprofeno del experimento previo. El calentamiento de la mezcla hasta 95-100ºC y enfriamiento hasta temperatura ambiente conduce a una microemulsión sobresaturada clara. La siembra con una suspensión finamente molida de cristales de S-NEA * ácido (-)-diacetona-cetogulónico en agua da como resultado el crecimiento selectivo de los cristales de siembra. Tras 15 minutos, los cristales de S-NEA * ácido (-)-diacetona-cetogulónico, en forma de agujas, se filtran, se lavan con una pequeña cantidad de agua y se secan.
Se añade una mezcla de NEA racémica (102,6 mg; 0,6 mmoles) y S-ibuprofeno (61,8 mg; 0,3 mmoles) a 1,5 ml del licor madre procedente de la cristalización de S-NEA * ácido (-)-diacetona-cetogulónico del experimento previo. El calentamiento de la mezcla hasta 95-100ºC y el enfriamiento hasta temperatura ambiente conduce a una microemulsión sobresaturada clara. La siembra con una suspensión finamente molida de cristales de R-NEA * S-ibuprofeno en agua da como resultado el crecimiento selectivo de los cristales de siembra. Tras 15 minutos, los cristales de R-NEA * S-ibuprofeno, en forma de agujas, se filtran, se lavan con una pequeña cantidad de agua y se secan.
Se añade ácido (-)-diacetona-cetogulónico (87,6 mg; 0,3 mmoles) al licor madre procedente de la cristalización de R-NEA * S-ibuprofeno del experimento previo. El calentamiento de la mezcla hasta 95-100ºC y el enfriamiento hasta temperatura ambiente conduce a una microemulsión sobresaturada clara. La siembra con una suspensión finamente molida de cristales de S-NEA * ácido (-)-diacetona-cetogulónico en agua da como resultado el crecimiento selectivo de los cristales de siembra. Tras 15 minutos, los cristales de S-NEA * ácido (-)-diacetona-cetogulónico, en forma ácida, se filtran, se lavan con una pequeña cantidad de agua y se secan.
Ejemplo 3 (Cristalización en emulsión con siembra consecutiva)
Se separa 2-amino-1-butanol (ABL) en sus componentes enantiómeros usando los agentes de co-cristalización ácido (-)-o,o'-dibenzoil-tartárico y ácido 
\hbox{(-)-o,o'}
-ditolil-tartárico.
La composición de la microemulsión es:
10% de isobutanol
10% de N-metilpirrolidinona (NMP)
10% de Soprophor FL
70% de agua
Se disuelve una mezcla de ABL racémica (178,2 mg; 2 mmoles) y ácido (-)-o,o'-dibenzoil-tartárico (358,4 mg; 1 mmoles) en 1 ml de una microemulsión (véase la composición anterior). El calentamiento de la mezcla hasta 95-100ºC y enfriamiento a temperatura ambiente conduce a una microemulsión sobresaturada clara. La siembra con una suspensión finamente molida de cristales de S-ABL * ácido (-)-o,o'-dibenzoil-tartárico en agua da como resultado el crecimiento selectivo de los cristales de siembra. Tras 15 minutos, los cristales de S-ABL * ácido (-)-o,o'-dibenzoil-tartárico, en forma de láminas romboidales, se filtran, se lavan con una pequeña cantidad de agua y se secan.
Se añade ácido (-)-o,o'-ditolil-tartárico (77,3 mg; 0,2 mmoles) al licor madre procedente de la cristalización de S-ABL * ácido (-)-o,o'-dibenzoil-tartárico del experimento anterior. El calentamiento de la mezcla hasta 95-100ºC y enfriamiento hasta temperatura ambiente conduce a una microemulsión sobresaturada clara. La siembra con una suspensión finamente molida de cristales de R-ABL * ácido (-)-o,o'-ditolil-tartárico en agua da como resultado el crecimiento selectivo de los cristales de siembra. Tras 15 minutos, los cristales de R-ABL * ácido (-)-o,o'-ditolil-tartárico, en forma de barras, se filtran, se lavan con una pequeña cantidad de agua y se secan.

Claims (19)

1. Un procedimiento para aislar componentes enantiómeros de una mezcla de enantiómeros mediante co-cristalización, que comprende las etapas de
(a) formar una disolución que comprende la mezcla de enantiómeros (R) y (S) y agentes de co-cristalización C_{1} y C_{2}, en la que C_{1} y C_{2} son quirales o aquirales, con la condición de que al menos uno de C_{1} y C_{2} sea quiral, y de que C_{1} y C_{2} no formen un par enantiomérico, con lo que C_{1} forma un co-cristal con (R) y C_{2} forma un co-cristal con (S);
(b) sobresaturar la disolución en C_{1} * (R) y C_{2} * (S);
(c) inducir la cristalización de co-cristales de C_{1} * (R) y C_{2} * (S); y
(d) aislar los co-cristales de C_{1} * (R) y los co-cristales de C_{2} * (S).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la mezcla de enantiómeros es un racemato de enantiómeros (R) y (S).
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que ambos agentes de cristalización son quirales.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además reabastecer la disolución con la mezcla de enantiómeros y agentes de cristalización, y repetir las etapas (a)-(d).
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los enantiómeros son bases y los agentes de co-cristalización son ácidos, o los enantiómeros son ácidos y los agentes de co-cristalización son bases.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que las bases son aminas.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cristalización se induce en la etapa (c) sembrando con co-cristales de C_{1} * (R) y C_{2} * (S).
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que la disolución se siembra primeramente con co-cristales de C_{1} * (R) para inducir la cristalización de co-cristales de C_{1} * (R), co-cristales los cuales se aíslan entonces de la disolución, y entonces la disolución se siembra con co-cristales de C_{2} * (S) para inducir la cristalización de co-cristales de C_{2} * (S), co-cristales los cuales se aíslan entonces de la disolución, o se invierte este orden de siembra.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que los co-cristales se siembran simultáneamente.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que la disolución es una emulsión de gotitas líquidas orgánicas en una fase acuosa continua, y la cristalización tiene lugar en la fase acuosa.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que se siembran simultáneamente co-cristales de C_{1} * (R) y C_{2} * (S) en la etapa (c), y el aislamiento de la etapa (d) se lleva a cabo separando co-cristales de C_{1} * (R) de co-cristales de C_{2} * (S) mediante tamizado o sedimentación.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende además aislar el enantiómero del agente de co-cristalización.
13. Un procedimiento para aislar uno o ambos enantiómeros de una mezcla de enantiómeros mediante co-cristalización a partir de una emulsión, que comprende las etapas de:
(a) formar una emulsión de gotitas líquidas orgánicas en una fase acuosa continua, emulsión la cual contiene la mezcla de enantiómeros y un agente de co-cristalización para cada enantiómero a aislar, en la que los agentes de co-cristalización son quirales o aquirales, con la condición de que al menos un agente de co-cristalización sea quiral, con lo que el agente de co-cristalización forma un co-cristal con su correspondiente enantiómero;
(b) sobresaturar la emulsión en (agente de co-cristalización) * (enantiómero);
(c) inducir la cristalización de co-cristales de (agente de co-cristalización) * (enantiómero), con lo que la cristalización tiene lugar en la fase acuosa; y
(d) aislar los co-cristales de (agente de co-cristalización) * (enantiómero).
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que al menos uno de los agentes de co-cristalización o enantiómeros está presente principalmente en las gotitas líquidas orgánicas de la emulsión.
15. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o más de los agentes de co-cristalización comprende una familia de dos o más agentes de co-cristalización.
16. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que los agentes de co-cristalización forman un par enantiomérico.
17. Un procedimiento según la reivindicación 13, para aislar ambos enantiómeros de la mezcla, en el que, en la etapa (a), se forma una primera emulsión para sobresaturar, inducir la cristalización y aislar co-cristales del primer enantiómero, y se forma una segunda emulsión para sobresaturar, inducir la cristalización y aislar co-cristales del segundo enantiómero en las etapas (b), (c) y (d), y que comprende además las etapas de:
(e) tras el aislamiento de los co-cristales en la etapa (d), reciclar la primera emulsión restante para uso como la segunda emulsión, y la segunda emulsión restante para uso como la primera emulsión en la etapa (a).
18. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la mezcla es una mezcla de los enantiómeros de ácido canfo-10-sulfónico o naftiletilamina.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la mezcla es ácido canfo-10-sulfónico racémico o naftiletilamina racémica.
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