CN102633690B - 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法，该方法包括以下步骤：原料重量比及组份如下：外消旋樟脑磺酸1份，水1.2份，光学活性诱导体0.1份，经拆分，结晶分离再通过纯化，得到光学活性右旋樟脑磺酸和左旋樟脑磺酸产品。与现有技术相比，本发明采用诱导结晶技术工艺简单安全，无需使用价格昂贵的光学活性拆分剂，环境污染小，生产成本低，并且产率高，其中拆分收率几乎达到100％。
Description
技术领域
本发明涉及一种樟脑磺酸的制备方法，尤其是涉及诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法。
背景技术
光学活性左旋和右旋樟脑磺酸是一种重要的手性异构体药物拆分剂，当前只有右旋体可从天然樟脑经溴化磺化而获得，而左旋体要通过合成混旋体经化学拆分获得，随着手性药物的迅速发展，左旋体的应用必将进入新型药物的应用中，但是目前生产左旋体的工艺复杂，拆分试剂很昂贵，产率低成本高，污染严重，生产安全性差。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简便安全、只需少量可循环使用的诱导剂、低成本的制备光学活性左旋和右旋樟脑磺酸的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法，包括以下步骤：
(1)外消旋樟脑磺酸盐的制备：
在搅拌釜内加入消旋体、1.2倍重量的水，混合均匀，升温至50-80℃，反应1-3小时，冷却至20-50℃，用氨水调节PH为5～8，保温3-5小时，冷却至5-15℃，过滤得到白色外消旋樟脑磺酸盐；
(2)右旋樟脑磺酸盐的制备：
控制外消旋樟脑磺酸盐、水、右旋光学活性诱导剂的重量比为1∶1.2∶0.1，将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜，升温至80-100℃，保持1-2小时，冷却至50-60℃，按比例加入右旋光学活性诱导剂，保温1-3小时，冷却至20-40℃过滤即得右旋樟脑磺酸盐，滤液用于制备左旋樟脑磺酸盐；
(3)左旋3-溴樟脑-10-磺酸盐的制备：
向步骤(2)的滤液加入外消旋樟脑磺酸盐，控制外消旋樟脑磺酸盐∶水∶左旋光学活性诱导剂的重量比为1∶1.2∶0.1，将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜，加入搅拌釜，升温至80-100℃，保持1-2小时，冷却至50-60℃，按比例加入左旋光学活性诱导剂，保温1-3小时，冷却至20-40℃过滤即得左旋樟脑磺酸盐，滤液用于制备右旋樟脑磺酸盐；
(4)左旋和右旋樟脑磺酸的制备：
将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成20％～30％的水溶液，分别装入两个离子搅拌柱中，收集柱溶液置于蒸发器内蒸发至无水，然后加入醋酸溶剂，结晶，冷却至5～20℃过滤，即得产品。
所述的搅拌釜为搪瓷反应釜。
所述的消旋体为消旋樟脑磺酸。
所述的右旋光学活性诱导剂为右旋樟脑磺酸钠盐或铵盐。
所述的左旋光学活性诱导剂为左旋樟脑磺酸钠盐或铵盐。
所述的离子交换柱中装有阳离子交换树脂。
与现有技术相比，本发明采用诱导结晶技术工艺简单安全，无需使用价格昂贵的光学活性拆分剂，只需少量可循环使用的诱导剂，环境污染小，生产成本低，并且产品质量好产率高。
具体实施方式
实施例1
外消旋樟脑磺酸盐的制备，原料配比(重量比)外消旋樟脑磺酸∶水∶＝1∶1.2将上述原料按比例混合，加热升温至50-80度保温1-3小时，用氨水调节PH5-8冷却至5-15度，离心分离得到白色固体盐干燥收率80％。母液循环使用。
右旋樟脑磺酸盐的制备1：拆分，原料重量比：外消旋樟脑磺酸盐∶水∶右旋光学活性诱导剂＝1∶1.2∶0.1，将水与外消旋樟脑磺酸盐混合按比例混合升温至80-100度，保温1-2小时冷却至50-60度时加入诱导剂保温1-3小时然后冷却至20-40度离心分离得到白色固体右旋樟脑磺酸盐，[a]D/20＝+18--20。母液用于左旋拆分。左旋樟脑磺酸盐的制备1：拆分，将上述拆分母液全量补充外消旋樟脑磺酸盐，加温至80-100度保温1-2小时，冷却至50-60度时加入左旋光学活性诱导剂保温1-3小时后冷却至20-40度离心分离得到白色固体左旋樟脑磺酸盐，[a]D/20-18-20。
2：左旋和右旋樟脑磺酸的制备
将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成20-30％的水溶液，在装有阳离子交换树脂的交换柱内通过，收集水溶液然后经真空减压浓缩至无水，加入醋酐溶剂结晶，冷却至5-20度，过滤，干燥得到白色结晶体，左旋体[a]D/20-21-23，右旋体[a]D/20-21-23，mp196-200℃。
实施例2
诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法，包括以下步骤：
(1)外消旋樟脑磺酸盐的制备：
原料配比(重量比)外消旋樟脑磺酸∶水∶＝1∶1.2将上述原料按比例混合，加热升温至50℃保温3小时，用氨水调节PH为5，冷却至5℃，离心分离得到白色固体盐干燥收率80％。母液循环使用。
(2)右旋樟脑磺酸盐的制备：
原料重量比为，外消旋樟脑磺酸盐∶水∶右旋光学活性诱导剂＝1∶1.2∶0.1，将水与外消旋樟脑磺酸盐混合按比例混合升温至80℃，保温2小时冷却至50℃时加入诱导剂保温1小时然后冷却至20℃离心分离得到白色固体右旋樟脑磺酸盐，右旋樟脑磺酸盐的旋光度为[a]D/20＝+18--20。母液用于左旋樟脑磺酸盐的制备。
(3)左旋樟脑磺酸盐的制备：
将步骤(2)母液全量补充外消旋樟脑磺酸盐，至重量比为1∶1.2，加温至80℃保温2小时，冷却至50℃时加入左旋光学活性诱导剂保温3小时后冷却至20℃离心分离得到白色固体左旋樟脑磺酸盐，左旋樟脑磺酸盐的旋光度为[a]D/20＝+18--20。
(4)左旋和右旋樟脑磺酸的制备
将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成20％的水溶液，在装有阳离子交换树脂的交换柱内通过，收集水溶液然后经真空减压浓缩至无水，加入醋酐溶剂结晶，冷却至5℃，过滤，干燥得到白色结晶体，左旋樟脑磺酸的旋光度为[a]D/20＝+21--23，右旋樟脑磺酸的旋光度为[a]D/20＝+21--23，mp196-200℃。
实施例3
诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法，包括以下步骤：
(1)外消旋樟脑磺酸盐的制备：
原料配比(重量比)外消旋樟脑磺酸∶水∶＝1∶1.2将上述原料按比例混合，加热升温至60℃保温1-3小时，用氨水调节PH为6，冷却至10℃，离心分离得到白色固体盐干燥收率82％。母液循环使用。
(2)右旋樟脑磺酸盐的制备：
原料重量比为，外消旋樟脑磺酸盐∶水∶右旋光学活性诱导剂＝1∶1.2∶0.1，将水与外消旋樟脑磺酸盐混合按比例混合升温至90℃，保温1小时冷却至55℃时加入诱导剂保温2小时然后冷却至30℃离心分离得到白色固体右旋樟脑磺酸盐，母液用于左旋樟脑磺酸盐的制备。
(3)左旋樟脑磺酸盐的制备：
将步骤(2)母液全量补充外消旋樟脑磺酸盐，至重量比为1∶1.2，加温至90℃保温1小时，冷却至55℃时加入左旋光学活性诱导剂保温2小时后冷却至30℃离心分离得到白色固体左旋樟脑磺酸盐。
(4)左旋和右旋樟脑磺酸的制备
将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成25％的水溶液，在装有阳离子交换树脂的交换柱内通过，收集水溶液然后经真空减压浓缩至无水，加入醋酐溶剂结晶，冷却至10℃，过滤，干燥得到白色结晶体。
实施例4
诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法，包括以下步骤：
(1)外消旋樟脑磺酸盐的制备：
原料配比(重量比)外消旋樟脑磺酸∶水∶＝1∶1.2将上述原料按比例混合，加热升温至80℃保温1小时，用氨水调节PH为8，冷却至15℃，离心分离得到白色固体盐干燥收率79％。母液循环使用。
(2)右旋樟脑磺酸盐的制备：
原料重量比为，外消旋樟脑磺酸盐∶水∶右旋光学活性诱导剂＝1∶1.2∶0.1，将水与外消旋樟脑磺酸盐混合按比例混合升温至100℃，保温1小时冷却至60℃时加入诱导剂保温3小时然后冷却至40℃离心分离得到白色固体右旋樟脑磺酸盐，母液用于左旋樟脑磺酸盐的制备。
(3)左旋樟脑磺酸盐的制备：
将步骤(2)母液全量补充外消旋樟脑磺酸盐，至重量比为1∶1.2，加温至100℃保温1小时，冷却至60℃时加入左旋光学活性诱导剂保温1.5小时后冷却至40℃离心分离得到白色固体左旋樟脑磺酸盐。
(4)左旋和右旋樟脑磺酸的制备
将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成30％的水溶液，在装有阳离子交换树脂的交换柱内通过，收集水溶液然后经真空减压浓缩至无水，加入醋酐溶剂结晶，冷却至20℃，过滤，干燥得到白色结晶体。
Claims (3)
1.诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）外消旋樟脑磺酸盐的制备：
在搅拌釜内加入消旋体、1.2倍重量的水，混合均匀，升温至50-80℃，反应1-3小时，冷却至20-50℃，用氨水调节PH为5～8，保温3-5小时，冷却至5-15℃，过滤得到白色外消旋樟脑磺酸盐；
（2）右旋樟脑磺酸盐的制备：
控制外消旋樟脑磺酸盐、水、右旋光学活性诱导剂的重量比为1﹕1.2﹕0.1，将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜，升温至80-100℃，保持1-2小时，冷却至50-60℃，按比例加入右旋光学活性诱导剂，保温1-3小时，冷却至20-40℃过滤即得右旋樟脑磺酸盐，滤液用于制备左旋樟脑磺酸盐；
（3）左旋樟脑磺酸盐的制备：
向步骤（2）的滤液加入外消旋樟脑磺酸盐，控制外消旋樟脑磺酸盐：水：左旋光学活性诱导剂的重量比为1﹕1.2﹕0.1，将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜，加入搅拌釜，升温至80-100℃，保持1-2小时，冷却至50-60℃，按比例加入左旋光学活性诱导剂，保温1-3小时，冷却至20-40℃过滤即得左旋樟脑磺酸盐，滤液用于制备右旋樟脑磺酸盐；
（4）左旋和右旋樟脑磺酸的制备：
将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成20%～30%的水溶液，分别装入两个离子搅拌柱中，收集柱溶液置于蒸发器内蒸发至无水，然后加入醋酸溶剂，结晶，冷却至5～20℃过滤，即得产品；
所述的右旋光学活性诱导剂为右旋樟脑磺酸铵盐，所述的左旋光学活性诱导剂为左旋樟脑磺酸铵盐，所述的消旋体为消旋樟脑磺酸。
2.根据权利要求1所述的诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法，其特征在于，所述的搅拌釜为搪瓷反应釜。
3.根据权利要求1所述的诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法，其特征在于，所述的离子交换柱中装有阳离子交换树脂。
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