BR102013004752A2 - Processo para a transformação de medetomidina e recuperação do enantiômero indesejado - Google Patents

Abstract

Processo para a transformação de medetomidina e recuperação do enantiômero indesejado. A presente invenção refere-se a um processo para a obtenção de enantiômeros de medetomidina, um potente agonista e seletivo do recptor <244>2. Tal processo compreende um estágio de transformação e uma reação de racemização, permitindo a recuperação do enantiômero indesejado que pode ser reciclado como material de partida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO

PARA A TRANSFORMAÇÃO DE MEDETOMIDINA E RECUPERAÇÃO DO ENANTIÔMERO INDESEJADO". A invenção refere-se a um procedimento de transformação de enantiômeros de medetomidina.

A medetomidina de fórmula I é um potente agonista e seletivo do receptor cc2, utilizado como agente anti- hipertensivo e como sedativo e analgésico para o uso veterinário e humano. A patente EP 300 652 indica que o enantiômero S da medetomi- dina, ou seja, a Dex-medetomidina, possui uma maior seletividade e potên- cia em comparação com o receptor ct2 superior àquela da mistura racêmica. A patente EP 300 652 também apresenta um método de trans- formação para resolver a medetomidina racêmica nos enantiômeros indivi- duais. De acordo com a patente EP 300 652, o racemato é convertido em uma mistura de sais de diastereoisômeros que são separados sucessiva- mente por meio de cristalizações repetidas. A separação dos enantiômeros é ilustrada em um exemplo, em que, depois de numerosas cristalizações repetidas, é obtida um rendimento total'inferior a 30%.

Considerando que tal processo requer muito tempo e, portanto, não é adequado para uma aplicação industrial eficiente, é desejável encon- trar um processo eficiente para produzir os enantiômeros desejados com elevada pureza ótica e com elevado rendimento.

Descrição da Invenção Foi verificado agora que os enantiômeros da medetomidina ba- se, quando tratados com uma certa quantidade de um ácido carboxífico es- pecífico enantiomericamente puro, toleram uma salificação seletiva que re- sulta na separação do enantiômero desejado como sal, restando por sua vez o indesejado como base livre.

Além disso, o enantiômero indesejado que permanece em solu- ção como base livre pode ser racemizado e convertido em uma mistura dos dois enantiômeros, tornando possível a reciclagem como material de partida, desse modo aumentando o rendimento final.

Em particular, a invenção provê um processo para a preparação dos enantiômeros S e R da medetomidina, respectivamente de fórmulas 2 e 3 que compreende um estágio de transformação para separar o enantiômero desejado, e um estágio de racemízação para reciclar o indesejado. O estágio de redução de acordo com a invenção é levado a efei- to por meio da salificação seletiva ou então por meio de cristalização fracio- nada. Foi de fato verificado que, se for utilizado apenas meio mole de ácido por mole de medetomidina, é possível executar uma salificação seletiva, ob- tendo desse modo a cristalização do enantiômero desejado sob a forma de sal, ao passo que o enantiômero indesejado permanece em solução sob a forma de base livre. A salificação seletiva, além de ser muito mais eficiente do que a cristalização fracionada, também é um processo muito diferente do ponto de vista físico-químico. De fato, no caso da cristalização fracionada todo o pro- duto é salificado com um ácido, e então são formados dois sais de diastere- ômeros. Em seguida, uma porção de um dos dois sais cristaliza, estabele- cendo desse modo um equilíbrio com perda de rendimento e de pureza e- nantiomérica, uma vez que a solubilidade dos dois sais de diastereômeros é extremamente semelhante.

Por outro lado, no caso de uma salificação seletiva, só é salifica- do o enantiômero desejado, e como resultado precipita somente o seu sal de diastereômero correspondente. Nessas condições, a solubilidade da base livre do enantiômero indesejado restante na solução é muito mais elevada do que a solubilidade do sal do enantiômero desejado, para tornar impossí- vel o estabelecimento de um equilíbrio. O sal obtido pela salificação seletiva com um ácido carboxílico enantiomericamente puro, de preferência selecio- nado no grupo que compreende o ácido málico, o ácido canforsulfônico, o ácido tartárico, o ácido dibenzoil tartárico, o ácido ditoluil tartárico, o ácido pivaloi! tartárico, tem uma solubilidade inferior a 5 g/l, o que envolve um au- mento do rendimento do processo.

Além disso, desse modo é possível obter um sistema de cristali- zação bastante estável, que torna possível separar seletivamente o sal do enantiômero desejado do meio de reação. Isso é obtido ao utilizar a quanti- dade correta de ácido, com a finalidade de obter uma salificação seletiva de um único enantiômero. O sistema de cristalização obtido é estável por um longo período de tempo (mais de 24 horas), o que permite uma produção industrial de grande monta superior a qualquer método baseado na cristalização fracio- nada.

Esse método é vantajoso com respeito aos métodos conhecidos do ponto de vista do procedimento industrial e torna possível a obtenção dos enantiômeros de medetomidina com alta pureza ótica em elevados rendi- mentos.

De acordo com a presente invenção, o composto de fórmula I é transformado eficientemente em um solvente alcoólico, em particular alcoóis lineares tais como o etanol, o metanol e outros ainda, quer sejam anidros quer tenham um conteúdo de água variável, utilizando 0,5 mol de um ácido dicarboxílico enantiomericamente puro por mole de medetomidina racêmica.

De acordo com o processo aperfeiçoado da invenção, é obtido um rendimento superior a 65%, que corresponde a mais do que o dobro do rendimento obtido com os métodos conhecidos no estado da técnica. A pu- reza enantiomérica obtida é superior a 99%.

De acordo ainda com um outro aspecto, o enantiômero indese- jado pode ser reciclado como material de partida através de um estágio de racemização. Dessa maneira, é possível aumentar a eficiência do processo, tornando-o mais econômico. A racemização é levada a efeito por meio do tratamento da água mãe proveniente do processo de transformação, contendo o enantiômero indesejado como base livre, com um iniciador radical, por exemplo, o peróxi- do de dibenzoíla ou o azo-bisisobutiro nitrila, eventualmente na presença de luz com ativador. Em seguida, o material racêmico é isolado e purificado com métodos convencionais.

Dessa maneira, é possível aumentar de maneira marcante o rendimento total do processo.

Em mais detalhes, o processo da invenção compreende os se- guintes estágios: a) preparação de uma solução de medetomidina base em um solvente adequado ou em uma mistura de solventes; b) adição à solução de meio mole de um ácido carboxílico e- nantiomericamente puro; c) aquecimento eventual da solução e resfriamento sucessivo até uma precipitação completa do sal desejado; d) purificação do sal desejado através de um tratamento com um solvente adequado, eventualmente com aquecimento; e) isolamento do sal desejado e conversão do mesmo na base livre com métodos conhecidos, e eventualmente f) tratamento da água mãe do estágio c) com um iniciador de radical, eventualmente na presença de luz como ativador, para racemizar o enantiômero indesejado; g) isolamento do material racêmico com método conhecidos e reciclagem ao estágio a).

Em conclusão, a presente invenção descreve um processo eco- nômico, eficiente e rápido para a produção de enantiômeros de medetomidi- na enantiomericamente puros. A invenção é ilustrada em detalhes nos exemplos a seguir.

Exemplo 1 (transformação) Medetomidina base racêmica (200 g, 1 mole), acetona (1.100 ml) e etanol (70 ml) são carregados em um reator e são adicionados em uma porção de ácido L-(+)-málico (67 g, 0,5 mole). A mistura é em seguida aque- cida ao refluxo fino para se obter uma dissolução completa. A solução é desse modo resfriada gradualmente a cerca de 20°C, e a suspensão resul- tante densa é filtrada e lavada com acetona. O sólido obtido desse modo (125 g) é carregado de novo no reator com etanol (500 ml) e a suspensão densa é aquecida ao refluxo por meia hora. Depois do resfriamento e da fil- tração, são obtidos cerca de 110 g de peso seco do sal ruim (0,328 mole, correspondente a 66% do rendimento teórico). O produto cristalino é neutralizado a um pH >12 com hidróxido de sódio diluído e extraído còm cloreto de metileno. As fases são separadas e a fase orgânica é concentrada a seco para se obter cerca de 65 g de (S)medetomidina com uma pureza enantiomérica de 99,9% (análise de H- PLC na fase estacionária quiral).

Exemplo 2 (racemização) A água mãe de acetona/etanol proveniente do estágio de trans- formação é evaporada com secagem, obtendo uma mistura de enantiômeros enriquecida 1té 75% com o enantiômero indesejado. Cerca de 3 gramas dessa mistura são misturados em metanol (50 ml), e é adicionado peróxido de dibenzoíla (7 g). A solução é colocada sob a luz de uma lâmpada incan- descente por cerca de 3 horas, sob agitação, e é então concentrada com secagem e dividida entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio diluído. A fase orgânica é separada, diluída com o mesmo volume de metanol e ajus- tada a um pH 1 com ácido clorídrico, então concentrada com secagem e tri- turada com acetona. Desse modo, é obtido cerca de 1 grama de cloridrato de medetomidina racêmico.

Claims (7)

1. Processo de transformação dos enantiômeros de medetomi- dina, o qual compreende: a) a preparação de uma solução de medetomidina base em um solvente adequado ou em uma mistura de solventes; b) a adição à solução de meio mole de um ácido carboxílico e- nantiomericamente puro; c) o aquecimento eventual da solução e resfriamento sucessivo até uma precipitação completa do sal desejado; d) a purificação do sal desejado através de um tratamento com um solvente adequado, eventualmente com aquecimento; e) o isolamento do sal desejado e conversão do mesmo na base livre com métodos conhecidos.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, o qual compreen- de ainda a reciclagem do enantiômero indesejado com os seguintes está- gios: f) tratamento da água mãe do estágio c) com um iniciador de ra- dical, eventualmente na presença de luz como ativador; g) isolamento do material racêmico e reciclagem ao estágio a).

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual o enantiômero desejado é o enantiômero S.

4. Processo, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, no qual o ácido enantiomericamente puro é selecionado entre o ácido má- lico, o ácido canforsulfônico, o ácido tartárico, o ácido dibenzoil tartárico, o ácido ditoluil tartárico e o ácido pivaloil tartárico.

5. Processo, de acordo com as reivindicações 3 e 4, no qual o ácido é o ácido (+)-málico.

6. Processo, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, no qual o solvente do estágio a) é um álcool linear.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, no qual o álcool é o metanol ou etanol anidro ou hidratado.