CN106749028B - 一种拆分美托咪啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种拆分美托咪啶的方法，包括以下步骤：步骤(1)：在有机溶剂中加入美托咪啶、酸及催化剂以生成美托咪啶酰胺；步骤(2)：以酶Novozym435为拆分剂，在弱酸条件下对美托咪啶酰胺进行不对称水解，并使用萃取剂萃取右美托咪啶。在本发明中，可避免使用樟脑磺酸作为手性试剂，并提出了一种新的拆分美托咪啶以制备右美托咪啶的方法，该方法具有易操作、条件温和、收率高、产品光学活性好等诸多优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种拆分美托咪啶的方法。
背景技术
盐酸右美托咪啶，别名：(R)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，其化学结构式如下所示：
盐酸右美托咪啶是一种选择性较高的α2肾上腺素受体激动剂，其在临床上广泛应用的镇静麻醉药物。盐酸右美托咪啶用于重症监护病房、心脏或非心脏手术患者术后、侵入或非侵入性操作过程。虽然存在低血压和心动过缓，但短期镇静是安全的。此外，它几乎不引起呼吸抑制，可安全用于机械通气和自主呼吸患者。这些特点使得盐酸右美托咪啶成为目前早期拔管和快通道心脏麻醉十分有用的药物。盐酸右美托咪啶能预防术后恶心呕吐及寒战，同时，对神经、心脏和肾脏保护具有潜在的益处。
右美托咪啶是美托咪啶的活性右旋体，是Orion pharma Abott公司研发的镇静催眠药。本品为高效的α2-肾上腺素受体激动剂，对肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，半衰期短、有效剂量小，适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。本品尚可改善手术中血流动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。其α2/α1选择性达45000。盐酸右美托咪啶于2000年3月在美国首次上市。目前国内已有多家药厂在仿制，并已进入临床试验阶段。右美托咪啶的合成是制备盐酸右美托咪啶的关键性步骤。
目前，右美托咪啶主要采用化学拆分方法制备得到，通常以美托咪啶为起始物。中国发明专利CN104151249A公开了一种美托咪啶的拆分方法。该拆分方法以樟脑磺酸为手性试剂，并以C1～C5醇为手性助剂，以制备得到右美托咪啶，从而进一步制备得到盐酸右美托咪啶。樟脑磺酸可用作医药中间体、旋光体拆分剂。但是，该拆分方法存在反应不温和、操作繁琐且收率较低的缺陷。同时，樟脑磺酸在潮湿的空气中易潮解，不利于大规模工业化生产。
有鉴于此，有必要对现有技术中对美托咪啶作为起始物进行化学拆分以制得右美托咪啶的方法予以改进，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种新的拆分美托咪啶的方法，用以克服目前采用樟脑磺酸极易潮解的弊端，使美托咪啶在拆分过程中反应更加温和，降低拆分难度，提高收率及右美托咪啶的光学活性。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种拆分美托咪啶的方法，包括以下步骤：
步骤(1)：在有机溶剂中加入美托咪啶、酸及催化剂以生成美托咪啶酰胺；
步骤(2)：以Novozym435为拆分剂，在弱酸条件下对美托咪啶酰胺进行不对称水解，并使用萃取剂萃取右美托咪啶。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或者两种任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的酸选自甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸或者对氯苯甲酸。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的催化剂选自DCC、DMAP、CDCI、HOBT、硫酸中的一种或者两种任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)的反应温度为0℃～50℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中所用的酸是有机酸或者由无机酸与阳离子所组成的缓冲溶液。
作为本发明的进一步改进，所述有机酸包括甲酸、乙酸、醋酸或者草酸；所述无机酸包括磷酸、盐酸。
作为本发明的进一步改进，所述弱酸条件的pH值为4～8。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中的萃取剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环，二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或者两种任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中的萃取剂是乙腈，所述不对称水解的温度为0℃～100℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：在本发明中，可避免使用樟脑磺酸作为手性试剂，并提出了一种新的拆分美托咪啶以制备右美托咪啶的方法，该方法具有易操作、条件温和、收率高、产品光学活性好等诸多优点。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
除非说明书中有特殊说明，本发明中的各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。另外，各实施例中的“g”为重量单位“克”；“h”为时间单位“小时”；“ml”为体积单位“毫升”；“室温”为23℃。
在详细描述各实施例之前，首先对本说明书所涉及的各专有技术名词作解释。
DCC：二环己基碳二亚胺，一种失水剂(也可称之为缩合剂)，化学式为C13H22N2，分子量为206。
DMAP：4-二甲氨基吡啶，可用于酰化反应的一种催化剂，化学式为C7H10N2，分子量为122.17。
EDCI：碳化二亚胺，主要用于多肽、蛋白质、核苷酸合成中的脱水剂，主要用于活化羧基，促使酰胺和酯的生成。
HOBT：1-羟基苯并三唑，化学式为C6H5N3O，分子量为135.13，基于将单个N-α保护氨基酸反复加到生长的氨基成份上，通常从合成链的C端氨基酸开始，接着的单个氨基酸的连接通过用DCC混合炭酐或N-carboxy酐方法实现。
ee值：对映体过量，用于表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。通过ee值可以用于表征物质的光学活性。
一种拆分美托咪啶的方法，其以美托咪啶为起始物，并具体包括以下步骤：
步骤(1)：在有机溶剂中加入美托咪啶、酸及催化剂以生成美托咪啶酰胺；
步骤(2)：以酶Novozym435为拆分剂，在弱酸条件下对美托咪啶酰胺进行不对称水解，并使用萃取剂萃取右美托咪啶。
优选的，所述步骤(1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或者两种任意比例的混合物，并最优选为二氯甲烷。
优选的，所述步骤(1)中的酸选自甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸或者对氯苯甲酸，并最优选为对氯苯甲酸。
优选的，所述步骤(1)中的催化剂选自DCC、DMAP、CDCI、HOBT、硫酸中的一种或者两种任意比例的混合物，并最优选为由DCC与DMAP所组成的混合物，且两者比例可任意设置。
优选的，所述步骤(1)的反应温度为0℃～50℃，并最优选为室温(23℃)。
优选的，所述步骤(2)中所用的酸是有机酸或者由无机酸与阳离子所组成的缓冲溶液，进一步的，所述有机酸包括甲酸、乙酸、醋酸或者草酸；所述无机酸包括磷酸、盐酸；并最优选为磷酸-磷酸钠所组成的缓冲溶液。本发明中所涉及的阳离子包括但不限于钠离子、镁离子、NH4 +、钙离子。
优选的，所述弱酸条件的pH值为4～8，并pH值最优选为6-7。
优选的，所述步骤(2)中的萃取剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环，二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或者两种任意比例的混合物，并最优选为乙腈。
优选的，所述步骤(2)中的萃取剂是乙腈，所述不对称水解的温度为0℃～100℃，并最优选为室温(23℃)。
本发明所示出的一种拆分美托咪啶以制备右美托咪啶的方法的化学方程式为：
接下来对本发明举例详细阐述。
在250ml三颈瓶加入100ml二氯甲烷，40.5g美托咪啶和35.4g对氯苯甲酸，机械搅拌均匀，继续加入由DCC与DMAP所组成的催化剂。具体的，DCC称取85g，DMAP称取0.5g，将三颈瓶置于磁力搅拌装置中搅拌反应过夜(至少为12h)，反应液在真空抽滤装置中进行抽滤，滤液水洗后无水硫酸钠干燥过夜(至少为12h)，并再次在真空抽滤装置中进行抽滤，滤液浓缩得65.9g中间体，中间体(即，美托咪啶酰胺)的化学结构式入下式(1)所示。
将65.9g美托咪啶酰胺和150mg酶Novozym435加入到100mlpH值为6.5的磷酸-磷酸钠缓冲溶液中，并于室温条件(23℃)下，摇床转速300-350r/min，反应48h，以进行不对称水解。不对称水解的温度为23℃。待不对称水解的反应结束后，加入300ml二氯甲烷作为萃取剂，进行萃取两次。水洗后，使用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得到终品18.2g(即右美托咪啶)，终品右美托咪啶的ee值为98.4％，因此制得的终品的光学活性较好。
通过该拆分方法所制备得到的右美托咪啶的物理常数为：7.48(1H,m)，6.55-6.68(4H,m)，4.32(1H,m)，2.42(6H，s)，1.65(3H,s)。m/z：201.23[M+1]。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (8)
1.一种拆分美托咪啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：在有机溶剂中加入美托咪啶、对氯苯甲酸及催化剂以生成美托咪啶酰胺，所述美托咪啶酰胺的化学结构式如下式(1)所示，
步骤(2)：以酶Novozym435为拆分剂，在弱酸条件下对美托咪啶酰胺进行不对称水解，并使用萃取剂萃取右美托咪啶；
所述式(1)中的R为对氯苯基，所述弱酸条件的pH值为4～7。
2.根据权利要求1所述的拆分美托咪啶的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或者两种任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的拆分美托咪啶的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的催化剂选自DCC、DMAP、EDCI、HOBT、硫酸中的一种或者两种任意比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的拆分美托咪啶的方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为0℃～50℃。
5.根据权利要求1所述的拆分美托咪啶的方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的酸是有机酸或者由无机酸与阳离子所组成的缓冲溶液。
6.根据权利要求5所述的拆分美托咪啶的方法，其特征在于，所述有机酸为甲酸、乙酸或者草酸；所述无机酸为磷酸、盐酸。
7.根据权利要求1所述的拆分美托咪啶的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的萃取剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环，二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或者两种任意比例的混合物。
8.根据权利要求1所述的拆分美托咪啶的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的萃取剂是乙腈，所述不对称水解的温度为0℃～100℃。
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