CN103315999B - 一种复方氨基酸组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，具体讲，涉及一种复方氨基酸组合物及其制备方法。所述的复方氨基酸组合物中含有18种氨基酸及药用辅料；所述的色氨酸为使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示的化合物。采用本发明制备的色氨酸制备的复合氨基酸组合物的制剂，其稳定性能良好，非常适合临床应用；并且具有很好的流动性，方便制药过程中制剂的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体讲，涉及一种复方氨基酸组合物及其制备方法。
背景技术
复方氨基酸注射液属于氨基酸类药，可用于大面积烧伤、创伤及严重感染等应激状态下肌肉分解代谢亢进、消化系统功能障碍、营养恶化及免疫功能下降的病人的营养支持，亦用于手术后病人，改善其营养状态。用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者。亦用于改善手术后病人的营养状况。
由于氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。自20世纪60年代复方氨基酸注射液投入生产使用起，为保证产品的稳定性，必须加入具有独特抗氧化性质的亚硫酸盐类化合物，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。我国大部分复方氨基酸注射液生产厂家均采用亚硫酸盐作为抗氧化剂。由于产品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化剂在其质量保证方面起着关键的作用。
专利ZL02112730.1公开了一种含18种氨基酸的复方氨基酸注射液。主要成分为：含8.5%或11.4%的复方18种氨基酸，含0.001～0.003%的亚硫酸盐及微量冰醋酸，其余成分为注射用水。
为了进一步减少亚硫酸氢钠的用量，现有已公开了一些专利，专利申请201110237915.0公开了一种18种氨基酸药物组合物，通过在浓配罐中通入纯度为99.9%的氮气，注入75万ml注射用水，同时加入处方量的山梨醇、搅拌5分钟，至完全溶解混匀，然后加入17种单体氨基酸，搅拌10分钟，至完全溶解，再加入最终配制量0.05%的活性炭，搅拌20min，回流15min，将浓配液降温；经钛棒过滤器脱炭至澄清，将浓配液经钛棒过滤至稀配罐，补加入适量的注射用水，加入配制量0.05%的NaHSO3，将药液降温，加入处方量的色氨酸，补注射用水至配制量的最终体积，搅拌10min，用氢氧化钠或盐酸调节PH值至3.8～4.3，取样检测总氨基氮、色氨酸含量和药液PH值，调整至含量和PH值再内控范围内，克服现有技术中制备的不良反应。该专利申请的制备方法对设备要求高，不适合推广应用。
针对目前18种复合氨基酸的研究现状和缺陷，特提出本发明。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种复合氨基酸组合物。
本发明的第二发明目的在于提出了该复合氨基酸组合物的制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种复方氨基酸组合物：
所述的复方氨基酸组合物中含有：谷氨酸9～12重量份、脯氨酸8～10重量份、丝氨酸7.5～10重量份、苯丙氨酸5.5～7.5重量份、亮氨酸5.3～7重量份、缬氨酸4.3～5.6重量份、门冬氨酸4.1～5.9重量份、异亮氨酸3.9～4.8重量份、赖氨酸盐酸盐4.9～6.2重量份、精氨酸3.3～3.8重量份、苏氨酸3～3.6重量份、丙氨酸3～3.5重量份、组氨酸2.4～2.9重量份、甘氨酸2.1～2.8重量份、蛋氨酸1.9～2.6重量份、半胱氨酸盐酸盐0.145～0.165重量份、色氨酸1～1.6重量份、酪氨酸0.5～0.72重量份；药用辅料1～200重量份；
或所述的复方氨基酸组合物中含有：异亮氨酸5.6～7.2重量份、精氨酸7.9～8.5重量份、亮氨酸12.5～14.8重量份、天冬氨酸3.8～4.5重量份、醋酸赖氨酸12.4～14.5重量份、半胱氨酸1～1.6重量份、甲硫氨酸3.5～4.3重量份、谷氨酸6.5～7.2重量份、苯丙氨酸9.35～11.25重量份、组氨酸6～7.5重量份、苏氨酸6.5～7.2重量份、脯氨酸3.3～4.2重量份、色氨酸1.3～1.7重量份、丝氨酸2.2～2.6重量份、缬氨酸4.5～5.3重量份、酪氨酸0.35～0.45重量份、丙氨酸6.2～7.5重量份、甘氨酸10.7～12.5重量份；药用辅料1～200重量份；
或所述的复方氨基酸组合物中含有：盐酸精氨酸2.89～3.2重量份、甘氨酸3.24～4.5重量份、盐酸组氨酸2.46～3.2重量份、丙氨酸1.88～2.6重量份、亮氨酸3.79～4.3重量份、脯氨酸1～1.7重量份、异亮氨酸1.7～2.7重量份、酪氨酸0.11～0.21重量份、盐酸赖氨酸3.33～4.6重量份、丝氨酸0.67～0.87重量份、苯丙氨酸2.83～3.2重量份、缬氨酸1.36～1.8重量份、苏氨酸1.97～2.4重量份、甲硫氨酸1.06～1.5重量份、盐酸半胱氨酸0.44～0.67重量份、谷氨酸1.97～2.7重量份、门冬氨酸1.15～1.56重量份、色氨酸0.39～0.48重量份；药用辅料1～200重量份；
所述的色氨酸为使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示的化合物；
优选：所述的复方氨基酸组合物中含有：谷氨酸9重量份、脯氨酸8重量份、丝氨酸7.5重量份、苯丙氨酸5.5重量份、亮氨酸5.3重量份、缬氨酸4.3重量份、门冬氨酸4.1重量份、异亮氨酸3.9重量份、赖氨酸盐酸盐4.9重量份、精氨酸3.3重量份、苏氨酸3重量份、丙氨酸3重量份、组氨酸2.4重量份、甘氨酸2.1重量份、蛋氨酸1.9重量份、半胱氨酸盐酸盐0.145重量份、色氨酸1重量份、酪氨酸0.5重量份；药用辅料20～200重量份；
或所述的复方氨基酸组合物中含有：异亮氨酸5.6重量份、精氨酸7.9重量份、亮氨酸12.5重量份、天冬氨酸3.8重量份、醋酸赖氨酸12.4重量份、半胱氨酸1重量份、甲硫氨酸3.5重量份、谷氨酸6.5重量份、苯丙氨酸9.35重量份、组氨酸6重量份、苏氨酸6.5重量份、脯氨酸3.3重量份、色氨酸1.3重量份、丝氨酸2.2重量份、缬氨酸4.5重量份、酪氨酸0.35重量份、丙氨酸6.2重量份、甘氨酸10.7重量份；药用辅料20～200重量份；
或所述的复方氨基酸组合物中含有：盐酸精氨酸2.89重量份、甘氨酸3.24重量份、盐酸组氨酸2.46重量份、丙氨酸1.88重量份、亮氨酸3.79重量份、脯氨酸1.00重量份、异亮氨酸1.70重量份、酪氨酸0.11重量份、盐酸赖氨酸3.33重量份、丝氨酸0.67重量份、苯丙氨酸2.83重量份、缬氨酸1.36重量份、苏氨酸1.97重量份、甲硫氨酸1.06重量份、盐酸半胱氨酸0.44重量份、谷氨酸1.97重量份、门冬氨酸1.15重量份、色氨酸0.39重量份；药用辅料20～200重量份。
本发明中的氨基酸都是L型的。
本发明还涉及色氨酸化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制色氨酸粗品在25～30℃的饱和水溶液；
（2）在频率为20～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入0～5℃的异丙醇和乙醚的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，边搅拌边降温，降温至0～5℃时，停止搅拌，在0～1℃条件下静置养晶2～6小时，析出晶体后，洗涤、干燥，得到L-色氨酸化合物。
制备方法的第一优选方案为：所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的体积为色氨酸粗品饱和水溶液的2～6倍，优选3～5倍；
制备方法的第二优选方案为：异丙醇和乙醚的体积比为3：1～4，优选3：1～2；
制备方法的第三优选方案为：所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的加入速度为：v1=M/200～M/100，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为毫升，速度v1的单位为毫升/分钟；
制备方法的第四优选方案为：降温的速度为v2=M/5～M/2，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v2的单位为℃/小时。
本发明的组合物的剂型为冻干粉针剂或水针剂。组合物的剂型为冻干粉针剂时，所述的药用辅料为：甘露醇或山梨醇中的至少一种50～150重量份，亚硫酸氢钠0.01～0.5重量份；优选露醇或山梨醇中的至少一种50～100重量份，亚硫酸氢钠0.01～0.1重量份；所述组合物的剂型为注射液时，所述的药用辅料为：山梨醇10～50重量份，亚硫酸氢钠0.01～0.4重量份，优选山梨醇20～40重量份，亚硫酸氢钠0.01～0.2重量份。
复方氨基酸注射液I每1000ml中含有：谷氨酸9.0g、脯氨酸8.1g、丝氨酸7.5g、苯丙氨酸5.5g、亮氨酸5.3g、缬氨酸4.3g、门冬氨酸4.1g、异亮氨酸3.9g、赖氨酸盐酸盐4.9g、精氨酸3.3g、苏氨酸3.0g、丙氨酸3.0g、组氨酸2.4g、甘氨酸2.1g、蛋氨酸1.9g、半胱氨酸盐酸盐0.145g、色氨酸1.0g、酪氨酸0.5g；氯化钙(CaCl2.2H2O)0.368g、氯化钾(KCl)0.375g、硫酸镁(MgSO4.7H2O)0.37g、氢氧化钠(NaOH)2.0g、氢氧化钾(KOH)0.84g，含钠为45～55mmol/L，钾为18～22mmol/L，钙为2.2～2.8mmol/L，镁为1.3～1.7mmol/L，氯化物不得过60mmol/L。
该复方氨基酸注射液I可以制备成大容量注射剂和小容量注射剂，其中大容量注射液可制备成500ml、100ml、50ml等不同规格，小容量注射液可制备成2ml、5ml、10ml、20ml、40ml等不同规格。
复方氨基酸注射液III每1000ml中含有：异亮氨酸5.6g、精氨酸7.9g、亮氨酸12.5g、天冬氨酸3.8g、醋酸赖氨酸12.4g、半胱氨酸1g、甲硫氨酸3.5g、谷氨6.5g、苯丙氨酸9.35g、组氨酸6g、苏氨酸6.5g、脯氨酸3.3g、色氨酸1.3g、丝氨酸2.2g、缬氨酸4.5g、酪氨酸0.35g、丙氨酸6.2g、甘氨酸10.7g；
该复方氨基酸注射液III可以制备成大容量注射剂和小容量注射剂，其中大容量注射液可制备成500ml、100ml、50ml等不同规格，小容量注射液可制备成2ml、5ml、10ml、20ml、40ml等不同规格。
复方氨基酸注射液V每100ml中含有：盐酸精氨酸0.289g、甘氨酸0.324g、盐酸组氨酸0.246g、丙氨酸0.188g、亮氨酸0.379g、脯氨酸0.1g、异亮氨酸0.170g酪氨酸0.011g、盐酸赖氨酸0.333g、丝氨酸0.067g、苯丙氨酸0.283g、缬氨酸0.136g、苏氨酸0.197g、甲硫氨酸0.106g、盐酸半胱氨酸0.044g、谷氨酸0.197g、门冬氨酸0.115g、色氨酸0.039g。
该复方氨基酸注射液V可以制备成大容量注射剂和小容量注射剂，其中大容量注射液可制备成500ml、100ml、50ml等不同规格，小容量注射液可制备成2ml、5ml、10ml、20ml、40ml等不同规格。
本发明还涉及该复合氨基酸药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备L-色氨酸化合物：
(2)制备药物组合物的制剂：
（2.1）所述组合物的剂型为冻干粉针剂时：
（a）配液：在充氮条件下，按比例称取其余17种氨基酸加入到的注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇或山梨醇中的至少一种和亚硫酸氢钠，升温至40～45℃，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，调节pH值为4.8～5.6，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；降至室温，按比例加入色氨酸化合物，调节pH值5.6～6.0；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；
（b）冷冻干燥：将步骤（a）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；
冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.0～2.2℃/min的速度降至降至-18～-16℃，停止降温，保温2小时，再以1.2～1.8℃/min的速度降温至-55～-50℃；
升华：抽真空至15Pa，以1.2～1.8℃/min的速度升至-8～-3℃，保温2小时；再以1.8～2.2℃/min的速度升至15～20℃保持2～3小时；
干燥：以0.5～1℃/min的速度升至40℃，干燥2小时；
（3.2）所述组合物的剂型为注射液时：
（a）配液：按比例称取其余17种氨基酸加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇和亚硫酸氢钠，升温至40～45℃，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，调节pH值为4.8～5.6，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；降至室温，按比例加入L-色氨酸化合物，调节pH值5.6～6.0；精滤，补加灭菌注射用水至全量；
（b）精滤，分装；
（c）灭菌，封口，包装，即得。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对L-色氨酸晶型的不懈研究，得到了一种全新的色氨酸晶体化合物，该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其性状为白色结晶性粉末。论文《L-色氨酸的结晶过程研究》（天津大学，2011）中对L-色氨酸的结晶过程做了细致的研究，并公开了现有技术中L-色氨酸的X-射线粉末衍射图，经对比可知，本发明制备得到的X-射线粉末衍射图不同于该报道。并且经高效液相色谱检测，其纯度为99.95～99.98%，且溶剂残留极微量。熔点为：290～293℃。
本发明的色氨酸的制备方法为：
（1）配制L-色氨酸粗品在25～30℃的饱和水溶液；
（2）在频率为20～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入0～5℃的异丙醇和乙醚的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，边搅拌边降温，降温至0～5℃时，停止搅拌，在0～1℃条件下静置养晶2～6小时，析出晶体后，洗涤、干燥，得到L-色氨酸化合物。其中，所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的体积为L-色氨酸粗品饱和水溶液的3～5倍；异丙醇和乙醚的体积比为3：1～2；所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的加入速度为：v1=M/200～M/100，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为毫升，速度v1的单位为毫升/分钟；降温的速度为v2=M/5～M/2，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v2的单位为℃/小时。
本发明通过外加声场的方式，通过外加有机溶剂，并通过温度的调节，制备得到了一种全新的晶型。其X-射线粉末衍射图与现有技术不同，该晶型用水溶解后不会发生晶型的转化。本发明的制备方法简单，得率高，有机溶剂可重复使用，有利于降低企业成本，适合大规模工业化生产。
采用本发明制备的L-色氨酸制备的复合氨基酸组合物的制剂，其稳定性能良好，非常适合临床应用。并且具有很好的流动性，方便制药过程中制剂的制备。
本发明的复合氨基酸的制备方法，采用充氮条件下制备，减少了空气中的氧气可能会对制剂造成的氧化反应，并且该工艺较通氮工艺简单，对设备要求低，可以大规模推广应用。本发明通过2次调节pH值，使得制备得到的氨基酸组合物的标示量更加稳定。本发明通过对制备L-色氨酸化合物和对制备工艺的改进，从而大大降低了复合氨基酸中抗氧化剂的用量，使得本发明的制剂的安全性更好，更加适合临床应用。
附图说明：
图1为实施例1制备的L-色氨酸化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1
（1）配制L-色氨酸粗品在25℃的饱和水溶液5L；
（2）在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入5℃的异丙醇和乙醚的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，边搅拌边降温，降温至0℃时，停止搅拌，在0℃条件下静置养晶6小时，析出晶体后，洗涤、干燥，得到L-色氨酸化合物。其中，所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的体积为25L；异丙醇和乙醚的体积比为3：2；所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的加入速度为：v1=250毫升/分钟；降温的速度为v2=5℃/小时。
该L-色氨酸化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经高效液相色谱检测，其纯度为99.97%，收率为96.5%；熔点为290～293℃。
实施例2
（1）配制L-色氨酸粗品在30℃的饱和水溶液10L；
（2）在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入0℃的异丙醇和乙醚的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，边搅拌边降温，降温至0℃时，停止搅拌，在0℃条件下静置养晶2小时，析出晶体后，洗涤、干燥，得到L-色氨酸化合物。其中，所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的体积为L-色氨酸粗品饱和水溶液的30L；异丙醇和乙醚的体积比为3：1；所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的加入速度为：v1=300毫升/分钟；降温的速度为v2=6℃/小时。
该L-色氨酸化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%，收率为97.1%；熔点为290～293℃。
实施例3：复方氨基酸注射液I：
每1000ml中含有：谷氨酸9.0g、脯氨酸8.1g、丝氨酸7.5g、苯丙氨酸5.5g、亮氨酸5.3g、缬氨酸4.3g、门冬氨酸4.1g、异亮氨酸3.9g、赖氨酸盐酸盐4.9g、精氨酸3.3g、苏氨酸3.0g、丙氨酸3.0g、组氨酸2.4g、甘氨酸2.1g、蛋氨酸1.9g、半胱氨酸盐酸盐0.145g、色氨酸化合物1.0g、酪氨酸0.5g；氯化钙(CaCl2.2H2O)0.368g、氯化钾(KCl)0.375g、硫酸镁(MgSO4.7H2O)0.37g、氢氧化钠(NaOH)2.0g、氢氧化钾(KOH)0.84g；山梨醇20g、亚硫酸氢钠0.01g。
制备方法为：
1.按实施例1方法制备色氨酸化合物；
2.配液：按比例称取其余17种氨基酸，加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇和亚硫酸氢钠，升温至40℃，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，调节pH值为5.2，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；降至室温，按比例加入L-色氨酸化合物，调节pH值5.6～6.0；精滤，补加灭菌注射用水至全量；
3.精滤，分装；
4.灭菌，封口，包装，即得。
实施例4：复方氨基酸注射液I：
每100ml中含有：谷氨酸0.90g、脯氨酸0.81g、丝氨酸0.75g、苯丙氨酸0.55g、亮氨酸0.53g、缬氨酸0.43g、门冬氨酸0.41g、异亮氨酸0.39g、赖氨酸盐酸盐0.49g、精氨酸0.33g、L-苏氨酸0.30g、丙氨酸0.30g、组氨酸0.24g、甘氨酸0.21g、蛋氨酸0.19g、半胱氨酸盐酸盐0.0145g、色氨酸化合物0.10g、酪氨酸0.05g；氯化钙(CaCl2.2H2O)0.0368g、氯化钾(KCl)0.0375g、硫酸镁(MgSO4.7H2O)0.037g、氢氧化钠(NaOH)0.20g、氢氧化钾(KOH)0.084g；山梨醇2g，亚硫酸氢钠0.001g。
制备方法为：
1.按实施例2方法制备色氨酸化合物；
2.配液：按比例称取其余17种氨基酸，加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇和亚硫酸氢钠，升温至40～45℃，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，调节pH值为4.8～5.6，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；降至室温，按比例加入L-色氨酸化合物，调节pH值5.6～6.0；精滤，补加灭菌注射用水至全量；
3.精滤，分装；
4.灭菌，封口，包装，即得。
实施例5：复方氨基酸注射液III：
每1000ml中含有：异亮氨酸5.6g、精氨酸7.9g、亮氨酸12.5g、天冬氨酸3.8g、醋酸赖氨酸12.4g、半胱氨酸1g、甲硫氨酸3.5g、谷氨酸6.5g、苯丙氨酸9.35g、组氨酸6g、苏氨酸6.5g、脯氨酸3.3g、色氨酸化合物1.3g、丝氨酸2.2g、缬氨酸4.5g、酪氨酸0.35g、丙氨酸6.2g、甘氨酸10.7g、山梨醇20g，亚硫酸氢钠0.01g。
制备方法同实施例3。
实施例6：复方氨基酸注射液III：
每10ml中含有：异亮氨酸56mg、精氨酸79mg、亮氨酸125mg天冬氨酸38mg、醋酸赖氨酸124mg、半胱氨酸10mg、甲硫氨酸35mg、谷氨酸65mg、苯丙氨酸93.5mg、组氨酸60mg、苏氨酸65mg、脯氨酸33mg、色氨酸化合物13mg、丝氨酸22mg、缬氨酸45mg、酪氨酸3.5mg、丙氨酸62mg、甘氨酸107mg、山梨醇200mg，亚硫酸氢钠0.1mg。
制备方法同实施例4。
实施例7：复方氨基酸注射液V：
每250ml中含有：盐酸精氨酸0.722g、甘氨酸0.81g、盐酸组氨酸0.615g、丙氨酸0.47g、亮氨酸0.948g、脯氨酸0.25g、异亮氨酸0.425g、酪氨酸0.0275g、盐酸赖氨酸0.832g、丝氨酸0.168g、苯丙氨酸0.708g、缬氨酸0.34g、苏氨酸0.492g、甲硫氨酸0.265g、盐酸半胱氨酸0.11g、谷氨酸0.495g、门冬氨酸0.288g、色氨酸0.0975g、山梨醇5g，亚硫酸氢钠0.005g。
制备方法同实施例3。
实施例8：复方氨基酸注射液V
每500ml中含有：盐酸精氨酸1.44g、甘氨酸1.62g、盐酸组氨酸1.23g、丙氨酸0.94g、亮氨酸1.90g、脯氨酸0.50g、异亮氨酸0.85g、酪氨酸0.055g、盐酸赖氨酸1.66g、丝氨酸0.335g、苯丙氨酸1.42g、缬氨酸0.68g、苏氨酸0.985g、甲硫氨酸0.53g、盐酸半胱氨酸0.22g、谷氨酸0.985g、门冬氨酸0.575g、色氨酸化合物0.195g，山梨醇10g，亚硫酸氢钠0.01g。
制备方法同实施例4。
实施例9：复方氨基酸冻干粉针I：
配方为：谷氨酸90g、脯氨酸81g、丝氨酸75g、苯丙氨酸55g、亮氨酸53g、缬氨酸43g、门冬氨酸41g、异亮氨酸39g、赖氨酸盐酸盐49g、精氨酸33g、L-苏氨酸30g、丙氨酸30g、组氨酸24g、甘氨酸21g、蛋氨酸19g、半胱氨酸盐酸盐1.45g、色氨酸化合物10g、酪氨酸5g；氯化钙(CaCl2.2H2O)3.68g、氯化钾(KCl)3.75g、硫酸镁(MgSO4.7H2O)3.7g、氢氧化钠(NaOH)20g、氢氧化钾(KOH)8.4g；山梨醇500重量份，亚硫酸氢钠1g。
制备方法为：
1.按照实施例1制备色氨酸化合物；
2.配液：在充氮条件下，按比例称取其余17种氨基酸加入到的注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇中和亚硫酸氢钠，升温至42℃，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，调节pH值为4.8，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20分钟，过滤脱炭；降至室温，按比例加入色氨酸化合物，调节pH值6.0；精滤，补加灭菌注射用水至10L，精滤；
3.冷冻干燥：将步骤2得到的滤液分装成1000支，冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.0℃/min的速度降至降至-18℃，停止降温，保温2小时，再以1.2℃/min的速度降温至-55℃；
升华：抽真空至15Pa，以1.2℃/min的速度升至-8℃，保温2小时；再以1.8℃/min的速度升至15℃保持2小时；
干燥：以0.5℃/min的速度升至40℃，干燥2小时；
实施例10：复方氨基酸冻干粉针III：
配方为：异亮氨酸56g、精氨酸79g、亮氨酸125g天冬氨酸38g、醋酸赖氨酸124g、半胱氨酸10g、甲硫氨酸35g、谷氨酸65g、苯丙氨酸93.5g、组氨酸60g、苏氨酸65g、脯氨酸33g、色氨酸13g、丝氨酸22g、缬氨酸45g、酪氨酸3.5g、丙氨酸62g、甘氨酸107g；山梨醇500重量份，亚硫酸氢钠1g。
制备方法为：
4.按照实施例1制备色氨酸化合物；
5.配液：在充氮条件下，按比例称取其余17种氨基酸加入到的注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇中和亚硫酸氢钠，升温至40℃，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，调节pH值为5.3，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭；降至室温，按比例加入色氨酸化合物，调节pH值5.8；精滤，补加灭菌注射用水至10L，精滤；
6.冷冻干燥：将步骤2得到的滤液分装成1000支，冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.2℃/min的速度降至降至-16℃，停止降温，保温2小时，再以1.8℃/min的速度降温至-50℃；
升华：抽真空至15Pa，以1.8℃/min的速度升至-3℃，保温2小时；再以2.2℃/min的速度升至20℃保持3小时；
干燥：以1℃/min的速度升至40℃，干燥2小时；
实施例11：复方氨基酸冻干粉针V：
配方为：盐酸精氨酸28.9g、甘氨酸32.4g、盐酸组氨酸24.6g、丙氨酸18.8g、亮氨酸37.9g、脯氨酸10g、异亮氨酸17g酪氨酸1.1g、盐酸赖氨酸33.3g、丝氨酸6.7g、苯丙氨酸28.3g、缬氨酸13.6g、苏氨酸19.7g、甲硫氨酸10.6g、盐酸半胱氨酸4.4g、谷氨酸19.7g、门冬氨酸11.5g、色氨酸0.039g；山梨醇500重量份，亚硫酸氢钠1g。
制备方法同实施例10。
试验例1：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的L-色氨酸化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使L-色氨酸化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出L-色氨酸化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。
表1：L-色氨酸化合物流动性实验结果
| 批次 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| θ（°） | 35 | 36 | 35 | 36 | 35 | 35.4 |
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的L-色氨酸化合物的流动性很好，对本发明实施例2的L-色氨酸化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实施例2：复方氨基酸注射液I加速试验结果
本发明实施例1制备得到的L-色氨酸化合物的三个批次101、102、103，按照实施例3的方法制备成制剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表2所示。
表2：加速试验结果：
表3：氨基酸含量检测结果：
表3续：
将本发明其他实施例制备得到的复方氨基酸注射液III和复方氨基酸注射液V，在相同的条件下进行试验，得到的加速试验与本试验例相似，证实本发明的其余实施例的注射液性质稳定，为节约申请文件篇幅，在此仅给出复方氨基酸注射液I的试验结果。
实施例3：复方氨基酸注射液I长期试验结果
本发明实施例2制备得到的L-色氨酸化合物的三个批次201、202、203，按照实施例3的方法制备成制剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表4所示：
表4：加速试验结果：
表5：氨基酸含量检测结果：
表5续：
将本发明其他实施例制备得到的复方氨基酸注射液III和复方氨基酸注射液V，在相同的条件下进行试验，得到的长期试验结果与本试验例相似，证实本发明的其余实施例的注射液性质稳定，为节约申请文件篇幅，在此仅给出复方氨基酸注射液I的试验结果。
实施例4：复方氨基酸冻干粉针I加速试验结果
本发明实施例1制备得到的L-色氨酸化合物的三个批次101、102、103，按照实施例9的方法制备成制剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表6所示。
表6：加速试验结果：
将本发明其他实施例制备得到的复方氨基酸冻干粉III和复方氨基酸冻干粉V，在相同的条件下进行试验，得到的加速试验结果与本试验例相似，证实本发明的其余实施例的冻干粉的性质稳定，为节约申请文件篇幅，在此仅给出复方氨基酸冻干粉I的试验结果。
实施例5：复方氨基酸注射液I长期试验结果
本发明实施例2制备得到的L-色氨酸化合物的三个批次201、202、203，按照实施例9的方法制备成制剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表7所示：
表7：长期试验结果：
将本发明其他实施例制备得到的复方氨基酸冻干粉III和复方氨基酸冻干粉V，在相同的条件下进行试验，得到的长期试验结果与本试验例相似，证实本发明的其余实施例的冻干粉的性质稳定，为节约申请文件篇幅，在此仅给出复方氨基酸冻干粉I的试验结果。
比较例1：
采用实施例1制备的L-色氨酸化合物，按照实施例3的方法制备成制剂；
对比制剂1、2、3的制备方法为：
对比例1制备方法：采用普通市售L-色氨酸原料（无锡晶海氨基酸有限公司，批号20110125）按照实施例3的方法制备的制剂；
对比例2制备方法：市售18种氨基酸注射液I（西安悦尔康药业有限公司，国药准字H20084511）；
对比例3制备方法：采用专利201110237915.0实施例的方法制备氨基酸注射液；
将上述制剂在相同条件按下进行稳定性加速试验：分别取样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表5。
表5：
Claims (14)
1.一种复方氨基酸组合物，所述的复方氨基酸组合物中含有：谷氨酸9～12重量份、脯氨酸8～10重量份、丝氨酸7.5～10重量份、苯丙氨酸5.5～7.5重量份、亮氨酸5.3～7重量份、缬氨酸4.3～5.6重量份、门冬氨酸4.1～5.9重量份、异亮氨酸3.9～4.8重量份、赖氨酸盐酸盐4.9～6.2重量份、精氨酸3.3～3.8重量份、苏氨酸3～3.6重量份、丙氨酸3～3.5重量份、组氨酸2.4～2.9重量份、甘氨酸2.1～2.8重量份、甲硫氨酸1.9～2.6重量份、半胱氨酸盐酸盐0.145～0.165重量份、L-色氨酸1～1.6重量份、酪氨酸0.5～0.72重量份；药用辅料1～200重量份；
或所述的复方氨基酸组合物中含有：异亮氨酸5.6～7.2重量份、精氨酸7.9～8.5重量份、亮氨酸12.5～14.8重量份、门冬氨酸3.8～4.5重量份、醋酸赖氨酸12.4～14.5重量份、半胱氨酸1～1.6重量份、甲硫氨酸3.5～4.3重量份、谷氨酸6.5～7.2重量份、苯丙氨酸9.35～11.25重量份、组氨酸6～7.5重量份、苏氨酸6.5～7.2重量份、脯氨酸3.3～4.2重量份、L-色氨酸1.3～1.7重量份、丝氨酸2.2～2.6重量份、缬氨酸4.5～5.3重量份、酪氨酸0.35～0.45重量份、丙氨酸6.2～7.5重量份、甘氨酸10.7～12.5重量份；药用辅料1～200重量份；
或所述的复方氨基酸组合物中含有：盐酸精氨酸2.89～3.2重量份、甘氨酸3.24～4.5重量份、盐酸组氨酸2.46～3.2重量份、丙氨酸1.88～2.6重量份、亮氨酸3.79～4.3重量份、脯氨酸1～1.7重量份、异亮氨酸1.7～2.7重量份、酪氨酸0.11～0.21重量份、赖氨酸盐酸盐3.33～4.6重量份、丝氨酸0.67～0.87重量份、苯丙氨酸2.83～3.2重量份、缬氨酸1.36～1.8重量份、苏氨酸1.97～2.4重量份、甲硫氨酸1.06～1.5重量份、半胱氨酸盐酸盐0.44～0.67重量份、谷氨酸1.97～2.7重量份、门冬氨酸1.15～1.56重量份、L-色氨酸0.39～0.48重量份；药用辅料1～200重量份；
其特征在于，所述的L-色氨酸为使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的复方氨基酸组合物，其特征在于，所述的复方氨基酸组合物中含有：谷氨酸9重量份、脯氨酸8重量份、丝氨酸7.5重量份、苯丙氨酸5.5重量份、亮氨酸5.3重量份、缬氨酸4.3重量份、门冬氨酸4.1重量份、异亮氨酸3.9重量份、赖氨酸盐酸盐4.9重量份、精氨酸3.3重量份、苏氨酸3重量份、丙氨酸3重量份、组氨酸2.4重量份、甘氨酸2.1重量份、甲硫氨酸1.9重量份、半胱氨酸盐酸盐0.145重量份、L-色氨酸1重量份、酪氨酸0.5重量份；药用辅料20～200重量份；
或所述的复方氨基酸组合物中含有：异亮氨酸5.6重量份、精氨酸7.9重量份、亮氨酸12.5重量份、门冬氨酸3.8重量份、醋酸赖氨酸12.4重量份、半胱氨酸1重量份、甲硫氨酸3.5重量份、谷氨酸6.5重量份、苯丙氨酸9.35重量份、组氨酸6重量份、苏氨酸6.5重量份、脯氨酸3.3重量份、L-色氨酸1.3重量份、丝氨酸2.2重量份、缬氨酸4.5重量份、酪氨酸0.35重量份、丙氨酸6.2重量份、甘氨酸10.7重量份；药用辅料20～200重量份；
或所述的复方氨基酸组合物中含有：盐酸精氨酸2.89重量份、甘氨酸3.24重量份、盐酸组氨酸2.46重量份、丙氨酸1.88重量份、亮氨酸3.79重量份、脯氨酸1.00重量份、异亮氨酸1.70重量份、酪氨酸0.11重量份、赖氨酸盐酸盐3.33重量份、丝氨酸0.67重量份、苯丙氨酸2.83重量份、缬氨酸1.36重量份、苏氨酸1.97重量份、甲硫氨酸1.06重量份、半胱氨酸盐酸盐0.44重量份、谷氨酸1.97重量份、门冬氨酸1.15重量份、L-色氨酸0.39重量份；药用辅料20～200重量份。
3.一种如权利要求1或2所述的复方氨基酸组合物的制备方法，其特征在于，所述的L-色氨酸的制备方法为：
(1)配制L-色氨酸粗品在25～30℃的饱和水溶液；
(2)在频率为20～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入0～5℃的异丙醇和乙醚的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，边搅拌边降温，降温至0～5℃时，停止搅拌，在0～1℃条件下静置养晶2～6小时，析出晶体后，洗涤、干燥，得到L-色氨酸化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的体积为L-色氨酸粗品饱和水溶液的2～6倍。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的体积为L-色氨酸粗品饱和水溶液的3～5倍。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，异丙醇和乙醚的体积比为3：1～4。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，异丙醇和乙醚的体积比为3：1～2。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所加入异丙醇和乙醚的混合溶液的加入速度为：v1＝M/200～M/100，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为毫升，速度v1的单位为毫升/分钟。
9.根据权利要求1或2所述的复方氨基酸组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为冻干粉针剂或水针剂。
10.根据权利要求9所述的复方氨基酸组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为冻干粉针剂时，所述的药用辅料为：甘露醇或山梨醇中的至少一种50～150重量份，亚硫酸氢钠0.01～0.5重量份；所述组合物的剂型为水针剂时，所述的药用辅料为：山梨醇10～50重量份，亚硫酸氢钠0.01～0.4重量份。
11.根据权利要求10所述的复方氨基酸组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为冻干粉针剂时，所述的药用辅料为：甘露醇或山梨醇中的至少一种50～100重量份，亚硫酸氢钠0.01～0.1重量份。
12.根据权利要求10所述的复方氨基酸组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为水针剂时，所述的药用辅料为：山梨醇20～40重量份，亚硫酸氢钠0.01～0.2重量份。
13.根据权利要求10所述的复方氨基酸组合物，其特征在于，所述水针剂为：
复方氨基酸注射液I每1000ml中含有：谷氨酸9.0g、脯氨酸8.0g、丝氨酸7.5g、苯丙氨酸5.5g、亮氨酸5.3g、缬氨酸4.3g、门冬氨酸4.1g、异亮氨酸3.9g、赖氨酸盐酸盐4.9g、精氨酸3.3g、苏氨酸3.0g、丙氨酸3.0g、组氨酸2.4g、甘氨酸2.1g、甲硫氨酸1.9g、半胱氨酸盐酸盐0.145g、L-色氨酸1.0g、酪氨酸0.5g；
复方氨基酸注射液III每1000ml中含有：异亮氨酸5.6g、精氨酸7.9g、亮氨酸12.5g、门冬氨酸3.8g、醋酸赖氨酸12.4g、半胱氨酸1g、甲硫氨酸3.5g、谷氨酸6.5g、苯丙氨酸9.35g、组氨酸6g、苏氨酸6.5g、脯氨酸3.3g、L-色氨酸1.3g、丝氨酸2.2g、缬氨酸4.5g、酪氨酸0.35g、丙氨酸6.2g、甘氨酸10.7g；
复方氨基酸注射液V每100ml中含有：盐酸精氨酸0.289g、甘氨酸0.324g、盐酸组氨酸0.246g、丙氨酸0.188g、亮氨酸0.379g、脯氨酸0.1g、异亮氨酸0.170g、酪氨酸0.011g、赖氨酸盐酸盐0.333g、丝氨酸0.067g、苯丙氨酸0.283g、缬氨酸0.136g、苏氨酸0.197g、甲硫氨酸0.106g、半胱氨酸盐酸盐0.044g、谷氨酸0.197g、门冬氨酸0.115g、L-色氨酸0.039g。
14.一种如权利要求10所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备L-色氨酸：
(2)制备药物组合物的制剂：
(2.1)所述组合物的剂型为冻干粉针剂时：
(a)配液：在充氮条件下，按比例称取其余17种氨基酸加入到的注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇或山梨醇中的至少一种和亚硫酸氢钠，升温至40～45℃，加注射用水至全量的80％，搅拌溶解，调节pH值为4.8～5.6，加入质量百分比为0.01％的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；降至室温，按比例加入L-色氨酸，调节pH值5.6～6.0；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；
(b)冷冻干燥：将步骤(a)得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；
冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.0～2.2℃/min的速度降至降至-18～-16℃，停止降温，保温2小时，再以1.2～1.8℃/min的速度降温至-55～-50℃；
升华：抽真空至15Pa，以1.2～1.8℃/min的速度升至-8～-3℃，保温2小时；再以1.8～2.2℃/min的速度升至15～20℃保持2～3小时；
干燥：以0.5～1℃/min的速度升至40℃，干燥2小时；
(2.2)所述组合物的剂型为水针剂时：
(a)配液：按比例称取其余17种氨基酸，加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇和亚硫酸氢钠，升温至40～45℃，加注射用水至全量的80％，搅拌溶解，调节pH值为4.8～5.6，加入质量百分比为0.01％的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；降至室温，按比例加入L-色氨酸，调节pH值5.6～6.0；精滤，补加灭菌注射用水至全量；
(b)精滤，分装；
(c)灭菌，封口，包装，即得。
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Granted publication date: 20150401 Termination date: 20180705 |