CN102793685B - 含有普瑞巴林的口服胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有普瑞巴林晶体颗粒的胶囊，该胶囊由普瑞巴林晶体颗粒、滑石粉和药学上可接受载体混合制备而成。本发明还提供所述该普瑞巴林胶囊的制备方法，工艺简单，成本较低，适合商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种含有普瑞巴林晶体颗粒的胶囊。
背景技术
普瑞巴林是辉瑞公司开发的一种γ-氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂。普瑞巴林被批准用于治疗神经痛和肌纤维痛。本专利文本中所述的“普瑞巴林”特指S-普瑞巴林。其化学名称为(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸。CAS号为148553-50-8。分子式为C8H17NO2，分子量为159.23。具有如下结构：
专利EP0641330公开了普瑞巴林在癫痫中的治疗用途。
普瑞巴林目前已在多个国家和地区上市，上市剂型有胶囊剂和口服溶液，其中胶囊剂由于服用和携带方便而被广泛使用。
药物混粉具有良好的流动性对于胶囊的制备是非常有利的，虽然也有专门用于填充粉末的胶囊机，但是这类胶囊机往往结构庞大复杂，操作不便，生产效率低并且价格昂贵。为改善混粉流动性，常用的方法是将混粉预先经过制粒处理形成较大的颗粒。常用的制粒方法有湿法制粒和干法制粒，湿法制粒必须经过溶剂制粒并且加热干燥的过程，适用于那些对湿热不敏感的活性物质，而干法制粒适用于物料压缩性较好的混粉。普瑞巴林分子内存在伯氨基和羧基，易发生分子内缩合而产生内酰胺，经研究发现在湿热作用下这种缩合反应具有呈加剧的现象；而普瑞巴林极差的可压性，也使得干法制粒难以达到形成颗粒改善流动性目的。
因此，有必要提供一种简便的，能改善药物混粉流动性的方法。
发明内容
本发明提供了一种含有普瑞巴林晶体颗粒的固体口服胶囊，该固体口服胶囊由普瑞巴林晶体颗粒、滑石粉和药学上可接受的载体混合制备而成。
普瑞巴林原料通常呈现片状结晶，这种结晶具有非常差的流动性，这导致普瑞巴林和药物辅料制得的混粉流动性较差，不适用于直接填充胶囊，普瑞巴林另外一个缺点是存在较差的可压性，这使得通过干法制粒来改善普瑞巴林混粉的流动性的方式难以实现。为改善混粉流动性，还可以通过加入适量的滑石粉作为助流剂来改善流动性，但是本发明人惊奇的发现并非所有粒径的滑石粉都可以有效改善普瑞巴林混粉的流动性，当滑石粉过细时，对普瑞巴林混粉的流动性几乎没有改善作用，而当滑石粉过粗时，则易导致普瑞巴林混合各成分间发生分层现象。本发明人经过大量实验仔细研究惊奇的发现中值粒径为5μm～35μm的滑石粉可以有效适用普瑞巴林混粉直接灌胶囊的制备，该混合物直接填充胶囊，即可得到含量均一稳定的固体胶囊。
本发明提供的含普瑞巴林晶体颗粒的固体口服胶囊由普瑞巴林晶体颗粒、中值粒径5μm～35μm的滑石粉和药学上可接受的载体的混合物制备而成。
根据本发明，所述的滑石粉中值粒径为5μm～35μm，优选15μm～25μm。
根据本发明，所述的滑石粉占固体口服胶囊内容物重量的5％～30％，优选15％～25％。
根据本发明，所述的普瑞巴林固体口服胶囊中普瑞巴林晶体颗粒占固体药物组合物总重量的20％～85％，优选70％～80％。
根据本发明，所述的普瑞巴林晶体颗粒的中值粒径在300μm～600μm，优选300μm～400μm。
根据本发明所述的药学上可接受的载体包含填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂中的一种或多种。
根据本发明所述的填充剂选自甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、麦芽糖糊精、预胶化淀粉、乳糖淀粉复合物、淀粉预胶化淀粉复合物中的一种或多种。
根据本发明，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。
根据本发明，所述的粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维中的一种或多种。
根据本发明，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
本发明提供的含普瑞巴林晶体颗粒的固体药物组合物其制备工艺简单，质量稳定，能大大节约成本，提高生产效率，因此非常适合工业化生产。
本发明所述的“晶体颗粒”是指单晶和聚集体的任何组合。
本发明所述的“固体口服胶囊内容物”是指填充在胶囊中的含有普瑞巴林、滑石粉和药学上可接受的载体组成的混合物。
本发明所述的“粒径”是指使用激光颗粒度仪检测确定的相等球直径的总体积粒径，“中值粒径”指该总体积粒径分布的中值。
本发明所述普瑞巴林胶囊的方法，包括以下步骤：1)将普瑞巴林同药学上可接受的载体混合均匀得到混合物A；2)将混合物A在旋转整粒机上过Φ2.0mm筛网后得到混合物B；3)将混合物B同滑石粉混合均匀后灌装胶囊。
具体实施方式：
为更好理解本发明，特给出以下实施例，但本发明不局限于以下实施例。
对比实施例1：
| 物料名称 | 重量g |
| 普瑞巴林 | 750 |
| 乳糖 | 22.5 |
| 玉米淀粉 | 27.5 |
| 滑石粉 | 200 |
| 制成 | 10000粒 |
滑石粉中值粒径为3.5μm，普瑞巴林中值粒径为352μm。
将普瑞巴林同乳糖、玉米淀粉于单臂混合料桶中混合30min，转速12rpm；加入滑石粉混合5min，转速12rpm；将上述混合物于NJP-200胶囊填充机上灌胶囊，装量100mg。
对比实施例2：
| 物料名称 | 重量g |
| 普瑞巴林 | 750 |
| 乳糖 | 22.5 |
| 淀粉 | 27.5 |
| 滑石粉 | 200 |
| 制成 | 10000粒 |
滑石粉中值粒径为40μm，普瑞巴林中值粒径为352μm。
将普瑞巴林同乳糖、玉米淀粉于单臂混合料桶中混合30min，转速12rpm；加入滑石粉混合5min，转速12rpm；将上述混合物于NJP-200胶囊填充机上灌胶囊，装量100mg。
实施例1：
滑石粉中值粒径为20μm，普瑞巴林中值粒径为352μm。
将普瑞巴林同乳糖、玉米淀粉于单臂混合料桶中混合30min，转速12rpm加入滑石粉混合5min，转速12rpm；将上述混合物于NJP-200胶囊填充机上灌胶囊，装量100mg。
实施例2：
| 物料名称 | 重量g |
| 普瑞巴林 | 750 |
| 乳糖 | 82.5 |
| 玉米淀粉 | 37.5 |
| 滑石粉 | 130 |
| 制成 | 10000粒 |
滑石粉中值粒径选用10μm，普瑞巴林中值粒径为601μm。
将普瑞巴林同乳糖、玉米淀粉于单臂混合料桶中混合30min，转速12rpm；加入滑石粉混合5min，转速12rpm；将上述混合物于NJP-200胶囊填充机上灌胶囊，装量100mg。
实施例3：
| 物料名称 | 重量g |
| 普瑞巴林 | 500 |
| 乳糖 | 50 |
| 预胶化淀粉 | 150 |
| 滑石粉 | 350 |
| 制成 | 10000粒 |
滑石粉中值粒径选用34μm，普瑞巴林中值粒径为305μm。
将普瑞巴林同乳糖、预胶化淀粉于单臂混合料桶中混30min，转速12rpm；加入滑石粉混合5min，转速12rpm；将上述混合物于NJP-200胶囊填充机上灌胶囊，装量100mg。
实施例4：
滑石粉中值粒径选用20μm，普瑞巴林中值粒径为352μm。
将普瑞巴林同甘露醇、交联聚维酮、聚维酮于单臂混合料桶中混合30min，转速12rpm；加入滑石粉加入硬脂酸镁混合5min，转速12rpm；将上述混合物于NJP-200胶囊填充机上灌胶囊，装量400.0mg。
实施例5：
| 物料名称 | 重量g |
| 普瑞巴林 | 250 |
| 乳糖 | 350 |
| 玉米淀粉 | 200 |
| 滑石粉 | 200 |
| 制成 | 3000粒 |
滑石粉中值粒径选用20μm，普瑞巴林中值粒径为352μm。
将普瑞巴林、乳糖和玉米淀粉于单臂混合料桶中混合30min，转速12rpm；加入滑石粉混合5min，转速12rpm；将上述混合物于NJP-200胶囊填充机上灌胶囊，装量100mg。
实施例6：
| 物料名称 | 重量g |
| 普瑞巴林 | 700 |
| 预胶化淀粉 | 180 |
| 羧甲基淀粉钠 | 60 |
| 滑石粉 | 50 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 制成 | 7000粒 |
滑石粉中值粒径选用20μm，，普瑞巴林中值粒径为423μm。
将普瑞巴林同预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠于单臂混合料桶中混合30min，转速12rpm；加入滑石粉混合5min，转速12rpm；加入硬脂酸镁混合5min，转速12rpm；将上述混合物于NJP-200胶囊填充机上灌胶囊，装量100mg。
实施例7：
检测对比实施例1、对比实施例2、实施例1填充开始、中间和结束时装量和含量均匀度。结果如下：
Claims (10)
1.一种普瑞巴林胶囊，含有中值粒径在300μm～600μm普瑞巴林晶体颗粒、中值粒径5μm～35μm的滑石粉和药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于胶囊为硬胶囊。
3.根据权利要求1所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于滑石粉中值粒径为15μm～25μm。
4.根据权利要求1所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于滑石粉占胶囊内容物重量的5％～30％。
5.根据权利要求4所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于滑石粉占胶囊内容物重量的15％～25％。
6.根据权利要求1所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于普瑞巴林晶体颗粒占胶囊内容物重量的20～85％。
7.根据权利要求6所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于普瑞巴林晶体颗粒占胶囊内容物重量的70％～80％。
8.根据权利要求1所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于药学上可接受的载体包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于填充剂选自甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、麦芽糖糊精、预胶化淀粉、淀粉预胶化淀粉复合物中的一种或多种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或多种；粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
10.一种制备如权利要求1所述的普瑞巴林胶囊的方法，包括以下步骤：1)将普瑞巴林同药学上可接受的载体混合均匀得到混合物A；2)将混合物A在旋转整粒机上过Φ2.0mm筛网后得到混合物B；3)将混合物B同滑石粉混合均匀后灌装胶囊。
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