CN115581686A - 一种普瑞巴林胶囊的制备方法和普瑞巴林胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种普瑞巴林胶囊的制备方法和普瑞巴林胶囊，该方法包括以下步骤：A、制备控释微粒，先将包合剂羟丙甲纤维素(E4M)配制成质量浓度为1％～3％的羟丙甲纤维素(E4M)水溶液；然后用处方量40％普瑞巴林溶解于羟丙甲纤维素(E4M)水溶液中，得到混合溶液；再将混合溶液通过喷雾干燥，干燥至水分<3.0％，得到干燥后的微粒，备用；B、制备控释颗粒；C、制备胶囊，将上述步骤A制备的微粒和步骤B制得的颗粒与润滑剂合均匀充填胶囊即可得到普瑞巴林胶囊。本发明的有益效果是：能调解普瑞巴林前20分钟的溶出速度，避免普瑞巴林早期快速释放，从而使得普瑞巴林在胃肠道得到充分吸收。

Description

一种普瑞巴林胶囊的制备方法和普瑞巴林胶囊

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种普瑞巴林胶囊的制备方法和普瑞巴林胶囊。

背景技术

普瑞巴林辉瑞公司研发，用于成人外周神经性疼痛的治疗，以及成人有或无继发性全身性发作的部分性癫痫发作的辅助治疗。PGB是神经递质GABA的一种类似物，通过抑制CNS电压依赖性钙通道α2-σ亚基蛋白而起抗癫痫作用。不论在动物模型还是在临床试验中都显示了较好的抗癫痫治疗效果。目前的研究提示予患者150mg到600mg均有效，疗效与剂量相关，即使给予600mg/d副作用发生率仍然较低。因此可以预见PGB具有较好的临床应用前景，可以在副作用可以接受的程度内，通过提高剂量来进一步提高抗癫痫效果。同时由于该药只经肾脏代谢，与多种抗代谢药物均不会发生相互作用，因此临床医师可以将PGB与多种抗癫痫药物组配来协同治疗难治性癫痫。美国已批准普瑞巴林用于治疗糖尿病性末梢神经病变、疱疹后的神经痛以及作为成人局部癫痫发作的辅助治疗。普瑞巴林可以作为胶囊中的立即释放性(IR)配制品使用，并且每日2或3次(BID或TID)施予患者。相较于每日2次或更多次给药，大部分患者更倾向于每日服药一次，尤其对于年长患者和服用多种药物的患者而言，并且每日1次的给药方式通常可以改善患者的顺从性。每日给药一次还可以通过减少在血液中的药物最高浓度(CMAX)从而减轻或避免潜在的副作用，还可通过增加血液中的最低浓度(CMIN)而提高药物功效。

普瑞巴林为BCS分类系统I类药物，口服后1.5h达到峰浓度，相对生物利用度≥90％；普瑞巴林在胃肠道的吸收是不均一的，其在小肠和升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲以外的肠段被吸收。这意味着普瑞巴林的平均吸收窗约为6小时甚至更短。

专利文献中有普瑞巴林渗透胃滞留片、普瑞巴林的胃漂浮缓释片、两相控释系统的普瑞巴林缓释片、普瑞巴林的胃漂浮缓释片等等，所公布的这些制备方法，都没能很好让普瑞巴林在胃肠道得到充分吸收，且还均存在以下缺点：

①、批间差异大，不利于工业化大生产；

②、前20分钟溶出明显比原研快。

因此，针对现有技术存在的问题，发明人提出一种普瑞巴林胶囊的制备方法和普瑞巴林胶囊，该方法采用特殊工艺对API进行部分处理，调解普瑞巴林早期的溶出速度，使得普瑞巴林在胃肠道得到充分吸收。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种普瑞巴林胶囊的制备方法和普瑞巴林胶囊，该方法采用特殊工艺对部分活性药用成分进行处理，以制备控释微粒，并采用粘合剂、填充剂与剩余部分的活性药用成分混合制粒，最后将两部分处理后的活性药用成分混合充填胶囊，从而实现调解普瑞巴林前20分钟的溶出速度，使得普瑞巴林能在胃肠道得到充分吸收，并达到与原研质量一致的效果。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明一方面提供一种普瑞巴林胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、制备控释微粒

先将包合剂羟丙甲纤维素(E4M)配制成质量浓度为1％～3％的羟丙甲纤维素(E4M)水溶液；

然后用处方量40％普瑞巴林溶解于羟丙甲纤维素(E4M)水溶液中，混合均匀，得到混合溶液；

再将混合溶液通过喷雾干燥，干燥至水分<3.0％，得到干燥后的微粒，备用；

B、制备控释颗粒

先将粘合剂羟丙纤维素(EF)配制成质量浓度为3％的羟丙纤维素(EF)水溶液；

将剩余普瑞巴林与填充剂混合均匀后再加入3％羟丙纤维素(EF)水溶液，混合均匀，用30目制粒，干燥至水分含量<3.0％，用24目筛整粒得干燥颗粒；

C、制备胶囊

将上述步骤A制备的微粒和步骤B制得的颗粒与润滑剂合均匀充填胶囊即可得到普瑞巴林胶囊。

普瑞巴林为BCS分类I类药物，高溶高渗，其在小肠和升结肠中被吸收，平均吸收窗约为6小时甚至更短，因此影响其生物利用度主要因素是控制药物溶出；本发明正是基于控制普瑞巴林的溶出速度，采用特殊工艺对API进行部分处理，调解普瑞巴林前20分钟的溶出速度，从而使得普瑞巴林在胃肠道得到充分吸收。

羟丙甲纤维素在口服和局部用制剂中广泛应用，根据黏度级别的不同而用途不同，低粘度级别的羟丙甲纤维素用于片剂包衣材料，高黏度级别的可作为片剂骨架的阻滞剂，有延缓药物释放的作用，本发明中，是利用平均重均分子量达到400000的羟丙甲纤维素(E4M)制备水溶液与普瑞巴林混合形成类似胶体的均一混合溶液，然后通过喷雾干燥制成细小的微粒，羟丙甲纤维素(E4M)部分附着于普瑞巴林晶体表面，从而控制普瑞巴林早期快速释放，使得普瑞巴林在胃肠道得到充分吸收。

进一步地，所述步骤A中的喷雾干燥采用压力喷雾干燥机，雾化压力为11MPa～15MPa。

压力喷雾干燥可以得到100～200μm雾化微粒，有最佳干燥效果。

一种普瑞巴林胶囊，采用上述制备方法制备而成，该普瑞巴林胶囊是由以下重量份组分组成：活性成分：普瑞巴林50份；辅料：粘合剂4份，包合剂20份，填充剂20～35份，润滑剂1～2份；

其中，所述粘合剂为羟丙纤维素(EF)，包合剂为羟丙甲纤维素(E4M)。

进一步地，所述的普瑞巴林粒度D90<150μm。

优选地，所述的填充剂为玉米淀粉和微晶纤维素的混合物；且普瑞巴林胶囊包括玉米淀粉10～15份，微晶纤维素10～20份。

进一步优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微分硅胶中的一种。

本发明的有益效果是：(1)本方案采用平均重均分子量达到400000的羟丙甲纤维素(E4M)对部分普瑞巴林包合再喷雾干燥，制备控释微粒，并采用粘合剂、填充剂与剩余部分的普瑞巴林混合制粒，最后将经过特殊工艺处理的这两部分普瑞巴林混合充填胶囊；本方案制备得到的普瑞巴林胶囊能实现控制普瑞巴林早期快速释放，并能达到与原研一致，从而实现进口替代；

(2)本方案的制备工艺简单、成熟易控，批间差异小，产品质量更易把控。

附图说明

图1是本发明的普瑞巴林胶囊原研与实施例样品溶出对比曲线图。

具体实施方式

下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。

一种普瑞巴林胶囊的制备方法，包括以下步骤：

首先，分别按照表1所示的普瑞巴林、甲纤维素羟丙(E4M)、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素(EF)、硬脂酸镁的重量称量，设计成实施例1、实施例2、实施例3，和对比例1、对比例2、对比例3，称好后备用；

实施例1按照以下步骤制备普瑞巴林胶囊；

a、制备控释微粒

将羟丙甲纤维素(E4M)配制成质量浓度为1％的羟丙甲纤维素(E4M)水溶液；

然后用处方量40％普瑞巴林(30mg)溶解于羟丙甲纤维素(E4M)水溶液中，搅拌1小时使两者充分混合均匀后通过喷雾干燥(采用压力喷雾干燥机，雾化压力11MPa～15MPa，得到100～200μm雾化微粒)，干燥至水分<3.0％，得到干燥后的微粒，备用；

b、制备控释颗粒

先将羟丙纤维素(EF)配制成质量浓度为3％的羟丙纤维素(EF)水溶液；

将剩余60％普瑞巴林(45mg)与玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀，然后用3％羟丙纤维素(EF)水溶液通过30目筛湿法制粒，于55℃烘箱中干燥，控制颗粒水分在1％～2％之间，过24目筛整粒备用；

c、制备胶囊

将上述步骤a制备的微粒和步骤b制得的颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合均匀充填胶囊即可得到普瑞巴林胶囊。

对比例1按照以下方法制备普瑞巴林胶囊

将羟丙纤维素(EF)配制成质量浓度为3％的羟丙纤维素(EF)水溶液；将普瑞巴林(75mg)与玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀，再用3％羟丙纤维素(EF)水溶液通过30目筛湿法制粒，然后于55℃烘箱中干燥，控制颗粒水分在1％～2％之间，过24目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀充填胶囊即得。

实施例2按照以下步骤制备普瑞巴林胶囊；

步骤A、甲纤维素羟丙(E4M)用水配成质量浓度为1％的甲纤维素羟丙(E4M)溶液；

然后加入处方量40％普瑞巴林(40mg)搅拌1小时后通过喷雾干燥(压力喷雾干燥，雾化压力11MPa～15MPa，可以得到100～200μm雾化微粒)，干燥至水分<3.0％备用；

步骤B、羟丙纤维素(EF)用水配成质量浓度为3％的羟丙纤维素(EF)水溶液；

将剩余60％普瑞巴林(60mg)与玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀，再用3％羟丙纤维素(EF)水溶液通过30目筛湿法制粒，于55℃烘箱中干燥，控制颗粒水分在1％～2％之间，过24目筛整粒备用；

步骤C，将步骤A制备的微粒和步骤C得到的颗粒与处方量微粉硅胶混合均匀充填胶囊即得。

对比例2按以下方法制备普瑞巴林胶囊：

普瑞巴林(100mg)与玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀，用质量浓度3％羟丙纤维素(EF)水溶液通过30目筛湿法制粒，于55℃烘箱中干燥，控制颗粒水分在1％～2％之间，过24目筛整粒后与微粉硅胶混合均匀充填胶囊即得。

实施例3按以下方法制备普瑞巴林胶囊：

步骤X、甲纤维素羟丙(E4M)用水配成质量浓度为1％的甲纤维素羟丙(E4M)水溶液，加入处方量40％普瑞巴林(60mg)搅拌1小时后通过喷雾干燥(压力喷雾干燥，雾化压力11MPa～15MPa，可以得到100～200μm雾化微粒，有最佳干燥效果)，干燥至水分<3.0％备用；

步骤Y、剩余60％普瑞巴林(90mg)与玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀，用3％羟丙纤维素(EF)水溶液通过30目筛湿法制粒，于55℃烘箱中干燥，控制颗粒水分在1％～2％之间，过24目筛整粒备用；

步骤Z、以上步骤X制备得到的微粒和步骤Z得到的颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀充填胶囊即得。

对比例3按以下方法制备普瑞巴林胶囊：

普瑞巴林(150mg)与玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀，用3％羟丙纤维素(EF)水溶液通过30目筛湿法制粒，于55℃烘箱中干燥，控制颗粒水分在1％～2％之间，过24目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀充填胶囊即得。

表1、实施例及对比例的原料重量配比

物料名称

实施例1

对比例1

实施例2

对比例2

实施例3

对比例3

普瑞巴林

75mg

75mg

100mg

100mg

150mg

150mg

甲纤维素羟丙(E4M)

30mg

40mg

60mg

玉米淀粉

15mg

15mg

30mg

30mg

30mg

30mg

微晶纤维素

22mg

22mg

20mg

20mg

45mg

45mg

羟丙纤维素(EF)

6mg

6mg

8mg

8mg

12mg

12mg

硬脂酸镁

2mg

2mg

0mg

0mg

3mg

3mg

微粉硅胶

0mg

0mg

2mg

2mg

0mg

0mg

实验例

本发明效果以普瑞巴林胶囊原研(乐瑞卡，规格75mg、100mg、150mg)为参比，批号分别为：EF5598(规格：75mg)、EC4032(规格：100mg)、FN6572(规格：150mg)，与自制样品(实施例1和对比例1规格75mg、实施例2和对比例2规格100mg、实施例3和对比例3规格150mg，对原研和实施例样品进行溶出度测定。

溶出度测定方法：照美国药典39版溶出度与释放度测定法第二法，以0.06mol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，转速50转/分，依法操作，30分钟取样测定。

测定结果如表2所示，绘制普瑞巴林胶囊原研与实施例样品溶出对比曲线图如图1所示；

表2：原研、实施例溶出试验数据对比

结论：对比例1、对比例2和对比例3前20分钟药物释放明显比原研快很多，而实施例1、实施例2和实施例3和原研几乎一致，说明本发明方法取得了明显效果。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.一种普瑞巴林胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A、制备控释微粒

先将包合剂羟丙甲纤维素(E4M)配制成质量浓度为1％～3％的羟丙甲纤维素(E4M)水溶液；

然后用处方量40％普瑞巴林溶解于羟丙甲纤维素(E4M)水溶液中，混合均匀，得到混合溶液；

再将混合溶液通过喷雾干燥，干燥至水分<3.0％，得到干燥后的微粒，备用；

B、制备控释颗粒

先将粘合剂羟丙纤维素(EF)配制成质量浓度为3％的羟丙纤维素(EF)水溶液；

将剩余普瑞巴林与填充剂混合均匀后再加入3％羟丙纤维素(EF)水溶液，混合均匀，用30目制粒，干燥至水分含量<3.0％，用24目筛整粒得干燥颗粒；

C、制备胶囊

将上述步骤A制备的微粒和步骤B制得的颗粒与润滑剂合均匀充填胶囊即可得到普瑞巴林胶囊。

2.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤A中的喷雾干燥采用压力喷雾干燥机，雾化压力为11MPa～15MPa。

3.一种普瑞巴林胶囊，其特征在于，根据权利要求1或2中的任一项的制备方法制备而成，是由以下重量份组分组成：

活性成分：普瑞巴林50份；

辅料：粘合剂4份，包合剂20份，填充剂20～35份，润滑剂1～2份；

其中，所述粘合剂为羟丙纤维素(EF)，包合剂为羟丙甲纤维素(E4M)。

4.根据权利要求3所述的一种普瑞巴林胶囊，其特征在于：所述的普瑞巴林粒度D90<150μm。

5.根据权利要求4所述的一种普瑞巴林胶囊，其特征在于：所述的填充剂为玉米淀粉和微晶纤维素的混合物；

且普瑞巴林胶囊包括玉米淀粉10～15份，微晶纤维素10～20份。

6.根据权利要求5所述的一种普瑞巴林胶囊，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、微分硅胶中的一种。

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