CN103948564A - 一种普瑞巴林胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种普瑞巴林胶囊及其制备方法，该普瑞巴林胶囊包括普瑞巴林75～150份，低取代羟丙基纤维素100～500份，交联聚维酮50～100份，十二烷基硫酸钠20～50份，羟丙甲纤维素10～50份，硬脂酸镁5～10份。本发明涉及的普瑞巴林胶囊处方合理、工艺可行、质量稳定可靠、具有较好的稳定性、溶出度和生物利用度；采用湿法制粒工艺制备、增溶剂十二烷基硫酸钠加入的方法得当、粘合剂浓度适宜，属于流动性较好的粉体，能够满足胶囊充填的需要。生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。

Description

一种普瑞巴林胶囊及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种治疗癫痫和脊髓损伤性疼痛的药物制剂及其制备方法，属于神经外科类疾病用药，具体涉及一种普瑞巴林胶囊及其制备方法。

发明背景

普瑞巴林是4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸的INN命名。此化合物具有如下结构：

普瑞巴林，化学名称：“3_(氨甲基)-5_甲基己酸”。在本专利申请的文本中，“普瑞巴林”包括S-异构体、R-异构体和-R/S异构体的混合物，在优选的实施例中，“普瑞巴林”由S-普瑞巴林构成：

普瑞巴林是新型的γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂。它与中枢神经系统中α2-δ位点(电压门控钙通道的一个辅助性亚基)有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚不明确，但是转基因小鼠和结构相关化合物(例如加巴喷丁)的研究结果提示，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与α2-δ亚基的结合有关。体外研究显示，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。

FDA于2004年12月30日批准普瑞巴林用于治疗糖尿病性周围神经性疼痛(DPN)和疱疹病毒感染后引起的神经痛，从而成为美国第一个正式获准能够同时治疗这两种神经病性疼痛的治疗药物。随后于2005年6月又被批准用于成年癫痫患者部分发作的辅助治疗。之后该药的适应症范围在欧洲或美国不断地扩大，陆续批准治疗脊髓损伤性疼痛、广泛性焦虑障碍及纤维肌痛综合征等疾病的治疗。

含有普瑞巴林的口服药物组合物给制剂专家带来很大的挑战。普瑞巴林是γ-氨基酸，与各种辅料混合后，填充剂类辅料均会加速普瑞巴林发生分子内环化生成内酰胺杂质。同时，根据中国专利CN02806750.9显示，乳糖与普瑞巴林之间会产生美拉德反应，导致许多降解产物的乳糖络合物生成，然而，鉴于批准或产品质量的要求，这种络合物是不需要的。

因此，有必要提供一种适合工业化的，能改善药物组合物稳定性的固体口服胶囊剂。

普瑞巴林原料是结晶状的粉末颗粒，由于存在较差的可压性，使得不易建立工业化的、成本低的压片或干法制粒等工艺。

现有技术通常通过增大崩解剂的用量或增加崩解剂的种类来提高普瑞巴林的溶出。本发明的第一目的在于提供一种普瑞巴林胶囊，该胶囊仅仅使用一种崩解剂，不仅使得产品具有较好的稳定性，确保产品经过加速试验后，其崩解性能好，产品的溶出度也提高很多，而且具有更好的生物利用度。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种普瑞巴林胶囊，该胶囊仅仅使用一种崩解剂，不仅使得产品具有较好的稳定性，确保产品经过加速试验后，其崩解性能好，产品的溶出度也提高很多，而且具有更好的生物利用度。

本发明的第二目的在于提供所述普瑞巴林胶囊的制备方法，其制备工艺简单、方便、可行、重现性好，该组合物具有较强的实用性。

本发明的目的在于提供一种能提高普瑞巴林稳定性的胶囊制剂及其制备方法，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。

一方面，本发明提供一种普瑞巴林胶囊，其中，所述的普瑞巴林胶囊由如下组分组成：

在其中一些实施方案，本发明所述的普瑞巴林胶囊，其中，所述的普瑞巴林胶囊由如下组分组成：

在另一些实施方案，本发明所述的普瑞巴林胶囊，其中，所述的普瑞巴林胶囊由如下组分组成：

另一方面，本发明涉及一种普瑞巴林胶囊的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)粘合剂配制：称取所述用量的十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素，加水溶解，配制成10％羟丙甲纤维素的溶液；2)过筛：辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；3)制粒与干燥：称取所述用量的普瑞巴林原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～45℃下干燥1～3小时后，整粒；4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在士5％以内；6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的普瑞巴林胶囊。

在其中一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，所述的十二烷基硫酸钠溶解在羟丙甲纤维素中，在湿法制粒过程中加入；所述的低取代羟丙基纤维素采用颗粒外加入。

在其中一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，所述方法还包括对普瑞巴林进行预处理的过程，所述预处理是指普瑞巴林在置入混合机前先进行如下预处理：i)将普瑞巴林溶于乙醇中，得到普瑞巴林乙醇溶液；ii)取羟丙甲纤维素溶于水中配成羟丙甲纤维素水溶液；iii)将步骤ii)的羟丙甲纤维素水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将普瑞巴林乙醇溶液勻速滴加入羟丙甲纤维素水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

在另一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，步骤i)中普瑞巴林乙醇

溶液的浓度为0.01g/ml。

在另一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，步骤ii)羟丙甲纤维素

溶液的浓度为5％。

在另一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW；所述冰水浴的温度为0-5℃，所述勻速滴加的速率为1.5m l/m i n，所述静置为在0-5℃下静置6小时，所述过筛为过80目筛。

本发明所述的普瑞巴林胶囊的组分中，其中，所述的十二烷基硫酸钠溶解在羟丙甲纤维素中，在湿法制粒过程中加入。

原料药普瑞巴林在水中几乎不溶，本发明处方中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为20～50份，用量相对较少，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决普瑞巴林原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入。

本发明所述的普瑞巴林胶囊的组分中，其中，所述的低取代羟丙基纤维素采用颗粒外加入的方式加入。

本发明所述的普瑞巴林胶囊采用如下方法制备：

1)粘合剂配制：称取所述用量的十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素，加水溶解，配制成10％羟丙甲纤维素的溶液；

2)过筛：辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；

3)制粒与干燥：称取所述用量的普瑞巴林原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～45℃下干燥1～3小时后，整粒；

4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5％以内；

6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的普瑞巴林胶囊。

口服难溶性药物的溶出过程是限制其吸收及生物利用度的关键因素，一般来说，药物的溶出速率与药物颗粒的粒径呈反比关系，所以减小难溶性药物颗粒的粒径以提高其溶出速度。因此在口服片剂和胶囊剂的制备过程中均对原料药粒度大小及分布有一定的要求。常用的减小药物颗粒粒度的方法主要有：低温气流粉碎法、球磨法、固态分散法等方法。本发明的制备方法中，普瑞巴林在置入混合机前先进行如上预处理，即将普瑞巴林在羟丙甲纤维素溶液中预处理，并进行溶出对比实验和生物利用度实验，惊喜地发现普瑞巴林在经过上述预处理方法处理后溶出和生物利用度都具有显著的差异。分析原因，可能一方面普瑞巴林在表面活性剂溶液中预处理后体外释放加快，可能是在预处理过程中表面活性剂吸附在疏水性药物表面，增加了药物的润湿性。溶出实验中观察到，未处理的普瑞巴林漂浮在溶液表面，而处理过的普瑞巴林则被润湿很快地分散到溶出介质中去；另一方面可能由于普瑞巴林原料药在超声的条件下，经表面活性剂溶液处理后其粒径变小，这可能是提高溶出度和生物利用度的另一种原因。

本发明优选的制备方法中还包括对普瑞巴林进行预处理的过程，所述预处理是指普瑞巴林在置入混合机前先进行如下预处理：

i)将普瑞巴林溶于乙醇中，得到普瑞巴林乙醇溶液；

ii)取羟丙甲纤维素溶于水中配成羟丙甲纤维素水溶液；

iii)将步骤ii)的羟丙甲纤维素水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将普瑞巴林乙醇溶液匀速滴加入羟丙甲纤维素水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

根据前述的制备方法，其中，步骤i)中普瑞巴林乙醇溶液的浓度为0.12g/ml。

根据前述的制备方法，其中，步骤ii)中羟丙甲纤维素溶液的浓度为5％。

根据前述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW；所述冰水浴的温度为0-5℃，所述匀速滴加的速率为1.5ml/min，所述静置为在0-5℃下静置6小时，所述过筛为过80目筛。

本发明所提供的优选方案中，将普瑞巴林在置入混合机前先采用本发明所述方法进行如上预处理，即在超声的条件下，将普瑞巴林原料药在羟丙甲纤维素溶液中预处理，通过溶出对比实验和生物利用度实验，惊喜地发现普瑞巴林在经过上述预处理方法处理后溶出度和生物利用度都具有显著的差异。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

处方：

制成1000粒。

制备方法：

(1)粘合剂配制：称取处方量的十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素，加水溶解，配制成10％羟丙甲纤维素的溶液；

(2)过筛：辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；

(3)制粒与干燥：称取处方量经过预处理的普瑞巴林原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～45℃下干燥1～3小时后，整粒；

(4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入处方量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

(5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5％以内；

(6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的普瑞巴林胶囊。

实施例2

处方：

制成1000粒。

制备方法同实施例1。

实施例3

处方：

制成1000粒。

制备方法同实施例1。

生物测试

试验例1

对本发明实施例所制备的普瑞巴林胶囊进行了检验，其结果如下：

表1实施例检验结果

上述检验结果表明，实施例样品均符合质量要求，表明本发明所述普瑞巴林胶囊处方合理、工艺可行、稳定，产品质量可控，同时表明，本发明所述预处理方法预处理后制得的普瑞巴林胶囊溶出度高，单杂和总杂含量小于未经处理的，活性成分含量高。

试验例2

溶出度的测定

1、试药

受试制剂1：本发明实施例1的普瑞巴林胶囊。

受试制剂2：本发明实施例2的普瑞巴林胶囊。

参比制剂：市售普瑞巴林胶囊(乐瑞卡，辉瑞)。

2、测定方法

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录)(C第一法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在5、10、15、30、45、60分钟，取溶液10ml滤过，并补充相同温度的pH6.8的磷酸盐缓冲液10ml，精密量取续滤液2ml置10ml量瓶中，加pH6.8的磷酸盐缓冲液至刻度，摇勻，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在251nm的波长处测定吸收度；另取普瑞巴林对照品适量，精密称定，用pH6.8的磷酸盐缓冲液溶解并稀释成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算出累积溶出量。测定结果见表2。

表2普瑞巴林胶囊累积溶出度(％)

产品	5min	10min	15min	20min	30min	45min
							受试制剂1	84.5	87.6	91.7	92.9	95.7	97.9
受试制剂2	83.6	85.2	88.4	90.4	95.3	97.8
							参比制剂	30.2	44.2	60.5	83.8	90.2	97.8

从上述结果可以看出，受试制剂1和受试制剂2即本发明实施例1和实施例2的普瑞巴林胶囊的累积溶出度明显高于参比制剂。

对本发明实施例3的普瑞巴林胶囊也进行了上述相同的试验，其获得的结果相似。

试验例3

加速试验

采用本发明实施例1的方法中试规模(1000粒)制备一批样品按市售包装，同时以市售普瑞巴林胶囊(在本发明中称参比制剂)，在温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检查样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见下表3：

表3加速试验结果

从上述结果可以看出，与市售普瑞巴林胶囊相比，本发明的普瑞巴林胶囊具有更好的稳定性，经过6个月的加速试验后，本发明的普瑞巴林胶囊的性状、溶出度、含量等均无显著性变化，而参比制剂则显示出较大的变化。

对本发明实施例2和3的普瑞巴林胶囊也进行了上述相同的试验，其获得的结果相似。

Claims (9)

1.一种普瑞巴林胶囊，其中，所述的普瑞巴林胶囊由如下组分组成：

2.根据权利要求1所述的普瑞巴林胶囊，其中，所述的普瑞巴林胶囊由如下组分组成：

3.根据权利要求1所述的普瑞巴林胶囊，其中，所述的普瑞巴林胶囊由如下组分组成：

4.一种权利要求1-3任一项所述的普瑞巴林胶囊的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)粘合剂配制：称取所述用量的十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素，加水溶解，配制成10％羟丙甲纤维素的溶液；2)过筛：辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；3)制粒与干燥：称取所述用量的普瑞巴林原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～45℃下干燥1～3小时后，整粒；4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在士5％以内；6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的普瑞巴林胶囊。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述的十二烷基硫酸钠溶解在羟丙甲纤维素中，在湿法制粒过程中加入；所述的低取代羟丙基纤维素采用颗粒外加入。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述方法还包括对普瑞巴林进行预处理的过程，所述预处理是指普瑞巴林在置入混合机前先进行如下预处理：

i)将普瑞巴林溶于乙醇中，得到普瑞巴林乙醇溶液；ii)取羟丙甲纤维素溶于水中配成羟丙甲纤维素水溶液；iii)将步骤ii)的羟丙甲纤维素水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将普瑞巴林乙醇溶液勻速滴加入羟丙甲纤维素水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤i)中普瑞巴林乙醇溶液的浓度为0.01g/ml。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤ii)羟丙甲纤维素溶液的浓度为5％。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW；所述冰水浴的温度为0-5℃，所述勻速滴加的速率为1.5ml/m in，所述静置为在0-5℃下静置6小时，所述过筛为过80目筛。