CN102406625B - 一种释放度高的盐酸丁咯地尔缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种释放度高的盐酸丁咯地尔缓释片及其制备方法，属医药技术领域。本发明通过处方及工艺的改进，得到的盐酸丁咯地尔缓释片释放度高，释药持久稳定，避免了服用普通片出现的血药浓度峰谷波动较大现象，从而降低了不良反应发生率，同时减少了每天服药次数，增加了患者的依从性。

Description

一种释放度高的盐酸丁咯地尔缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种释放度高的盐酸丁咯地尔缓释片及其制备方法，属医药制剂领域。 

背景技术

盐酸丁咯地尔(Buflomedil Hydrochloride)，是一种具有多种药理学作用的血管活性药物，化学名为4-(1-吡咯烷基)-1-(2，4，6-三甲基氧基苯基)-1-丁酮盐酸盐。 

盐酸丁咯地尔口服给药后，在胃肠道中容易吸收。并广泛分布到体液和组织中。单剂量口服本品600mg达峰时间3～6小时，血峰浓度1000～1600ng/ml，血浆半衰期为4～9小时；多剂量口服后(每日一次，每日600mg)，稳态时，血峰浓度1400～2000ng/ml，谷浓度400～1000ng/ml，平均稳态血浓度1000～1500ng/ml，血药浓度波动系数0.7～1.1。本品表观分布容积为：80-110L，血浆蛋白结合率为60～80％。本品可进入外周组织，并通过肝脏代谢。主要代谢产物为芳香环去甲基代谢物。无论何种给药途径，主要以原型或其代谢产物的形式经肾脏排泄。 

本品的推荐口服剂量为450-600mg/天(片剂或滴剂)，普通制剂通常分2-3次服用，血药浓度波动大，有“峰谷”现象，常产生头痛、头昏、胃肠不适及眩晕等不良反应。为更好的发挥它的治疗作用，减少每天服药次数以降低副作用，同时达到药物作用持久的目的，本发明盐酸丁咯地尔缓释片避免了普通片带来的血药浓度峰谷现象，减少服用次数，增加了患者的依从性，减少了重复给药带来的副作用等。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种释放度高的盐酸丁咯地尔缓释片； 

本发明的另一个目的是提供上述盐酸丁咯地尔缓释片的制备方法。 

本发明主要是通过如下技术方案实现的： 

本发明盐酸丁咯地尔缓释片的处方组成如下： 

本发明盐酸丁咯地尔缓释片的处方优选如下： 

本发明盐酸丁咯地尔缓释片的制备方法如下： 

1)盐酸丁咯地尔经粉碎，过100目筛，备用； 

2)称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30，加水200ml配制成聚乙烯吡咯烷酮溶液，备用； 

3)称取处方量的盐酸丁咯地尔、羟丙甲纤维素(K100M CR)、微晶纤维素，混合均匀； 

4)将配制好的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入上述混合物中制软材并制粒； 

5)颗粒置小于60℃环境下沸腾干燥至水分小于4.0％； 

6)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀； 

7)压片，片子硬度控制在适当范围，理论片重为1000mg。 

8)包衣，包衣增重2～5％，即得。 

包衣液处方如下： 

其中包衣液的配制方法如下： 

取处方量的50％乙醇溶液，搅拌状态下加入处方量的聚乙二醇6000；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的HPMC E5；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的二氧化钛使分散，待搅拌至30分钟以上即为包衣液。 

本发明所述重量份与体积份为g对ml。 

有益的技术效果 

通过如下试验例和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。 

试验例1：释放度测定方法 

取片剂6片，照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1、2、4、6、8、10、12小时时，取溶液10ml，滤过，并及时在操作容器中补充水5ml。分别精密量取滤液适量，用水定量稀释成每1ml中约含30ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取盐酸丁咯地尔对照品适量，加水溶解并定量稀释成每1ml中含30ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在282nm波长处分别测定吸收度，计算出每片在不同时间的释放量。 

试验例2：处方筛选 

(1)片芯处方筛选 

针对主药的特点、参考盐酸丁咯地尔及其他缓释制剂有关文献，选择不同粘度的羟丙甲纤维素(HPMC)为主要的骨架缓释材料，同时佐以不同类型或用量的稀释剂、黏合剂等不同辅料；以释放度作为主要的筛选指标，同时兼顾片剂制粒的难易、颗粒流动性及片剂外观等指标来筛选处方工艺。按照下表进行处方设计，结果见表1。 

表1片芯处方设计表(mg/片) 

制备工艺： 

1)盐酸丁咯地尔经粉碎，过100目筛，备用； 

2)称取处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，加水200ml配制成聚乙烯吡咯烷酮溶液，备用； 

3)称取处方量的盐酸丁咯地尔、羟丙甲纤维素、微晶纤维素，混合均匀； 

4)将配制好的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入上述混合物中制软材并制粒； 

5)颗粒置小于60℃环境下沸腾干燥至水分小于4.0％； 

6)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀； 

7)压片，片子硬度控制在适当范围，理论片重为1000mg。 

(2)待选处方样品释放度测定 

按照试验例1的测定方法对待选处方样品进行释放度测定，结果见表2。 

表2处方筛选样品释放度测定 

取参比制剂(丁咯地尔缓释片，商品名：步复迈)，按照试验例1的方法测定释放度，结果见表3 

表3步复迈(批号：090804)的累积释放度(％) 

对上述处方制备的样品进行评价和筛选，评价指标分为下面几项： 

①制粒、压片过程评价：根据实际操作，评分为优、一般、差三项； 

②片剂外观：目视直接观察； 

③释放度评价：缓释制剂释放曲线的比较可以反映不同制剂间(如参比制剂和受试制剂)释药行为的差异。文献报道的释放曲线相似性比较的方法很多，我们采用美国FDA推荐使用 的相似因子(f₂)法，其计算公式如下： 

f₂＝50log[[1+l/n∑W_t(R_t-T_t)²]^-0.5×100] 

式中，R_t和T_t分别是指两种制剂在同一释放条件下于t时的释放度；n是取样点的总数；W_t是根据实际需要选择的权重系数(本试验中W_t＝1.0)。f₂的计算结果≤100。若50≤f₂≤100，则认为两条溶出度曲线相似，并且f₂数值越大，表明曲线的相似程度越高。 

表4片芯处方评价结果 

处方号	制粒/压片	外观	f2值
				1	优	优	71.43
2	优	优	69.36
				3	优	优	64.04
4	优	优	60.97
				5	优	优	76.59
6	优	优	76.89
				7	优	优	89.66

通过评价筛选，上述处方f₂值均处于50-100范围之间，说明所有处方均与参比制剂具有一定相似性，但处方7的f₂值最为接近100且差异非常小，同时制粒、压片过程和片剂外观与其它处方无明显差异。因此确定处方7为最终处方。 

(3)包衣处方筛选 

目前常用的包衣材料是opadry系列包衣材料，优点是使用方便、节约时间，缺点是处方配比不可更改、成本略高等。由于盐酸丁咯地尔缓释片片子较大(1000mg)，即比表面积大，选用不同浓度、不同溶媒的opadry溶液作为包衣液进行包衣时衣膜容易脱落起皱；同时，由于主药含量较高(60％)，且易溶于水，在以水为溶媒的包衣处方下，容易被包衣液中的水溶解掉部分主药，导致主药含量降低，包衣工艺参数较难控制，外观不佳，因此我们自行设计了包衣处方，对盐酸丁咯地尔缓释片进行包衣，最终包衣片外观美观、工艺可控，药物更加稳定，经释放度检查，释放行为及释放量与包衣前无明显差异。 

经筛选后的包衣处方如下： 

包衣前后样品释                    放情况对比： 

取包衣片及素片片剂3片，按照试验例1的测定方法进行释放度测定，结果见表5。 

表5盐酸丁咯地尔缓释片包衣前后释放度结果对比表 

	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h
								素片	20.39	30.93	46.99	60.11	70.85	76.74	80.97
包衣片	21.28	30.79	45.14	57.80	67.85	74.81	80.44
								平均值	20.84	30.86	46.07	58.96	69.35	75.78	80.71
RSD％	3.02	0.32	2.83	2.77	3.06	1.80	0.47

从上表可以看出，盐酸丁咯地尔缓释片在包衣前后释放度差别不大，误差在范围之内，可见包衣对盐酸丁咯地尔缓释片的溶出影响不大。

尽管包衣对产品的释放度影响不大，但经加速稳定性表明，该缓释片经包衣后稳定性明显增加。包衣前后样品加速试验对比，结果见表6： 

取按照实施例1制备的素片及包衣片置于相对湿度为75±5％，温度为40±2℃条件下放置6个月进行加速试验，分别于第1、2、3、4、5、6个月取样，考察其释放度、有关物质、含量等指标。结果见表6。 

表6盐酸丁咯地尔缓释片包衣前后加速试验结果 

从上表可以看出，经过包衣的盐酸丁咯地尔缓释片比没有包衣的缓释片稳定性明显增加。 

(4)确定处方工艺验证 

参照实施例1处方工艺分别制备了三批样品(样品1、样品2、样品3)，对该处方工艺进行验证，同时对三批样品进行了必要的检查，结果见表7、8。 

表7确定处方及制备工艺验证结果一 

批号	投产量(片)	外观	重量差异	硬度
					样品1	10000	类白色薄膜衣片	合格	197.0N
样品2	10000	类白色薄膜衣片	合格	199.9N
					样品3	10000	类白色薄膜衣片	合格	199.9N

表8确定处方及制备工艺验证结果二

上述结果显示，样品批与批之间重现性良好，表明处方及制备工艺稳定可行。 

①同批样品溶出均一性比较 

取样品1样品6片，照试验例1的方法进行释放度检测，计算同一时间点6片释放度间的RSD值，以此检验同批样品间的均一性。结果见表9。 

表9样品1溶出均一性结果 

结果显示，样品1样品6片在上述时间点的释放度差异较小，RSD值为0.75％-4.15％范围之间，说明样品均一性良好。 

②三批样品重现性比较 

取样品1、样品2、样品3各6片，照试验例1的方法分别进行释放度检测，分别计算各批样品的平均累积释放度，比较批之间的溶出差异，以检验批与批之间的重现性。结果见表10。 

表10工艺验证3批样品溶出重现性结果 

从结果可以看出，三批中试样品在各时间的平均释放度比较接近，RSD值在0.15％-1.70％范围之间，说明批与批之间重现性良好，即表明处方优良、工艺稳定，可重复性高。 

试验例3：影响因素试验 

(1)高温试验取本品样品1模拟市售包装，置60℃温度下，分别于第0天、5天、10天取样测定。试验结果见表11、12。 

表1160℃高温试验结果 

放置时间(天)	外观	含量(％)	有关物质(％)
				0	类白色薄膜衣片	96.86	0.00

[0096] 

5	类白色薄膜衣片	98.09	0.00
				10	类白色薄膜衣片	98.47	0.00

表12 60℃高温试验结果 

(2)光照试验取本品样品1模拟市售包装，在照度为4500Lx±500Lx放置，分别于第0天、5天、10天取样测定。试验结果见表13、14。 

表13光照试验结果 

放置时间(天)	外观	含量(％)	有关物质(％)
				0	类白色薄膜衣片	96.86	0.00
5	类白色薄膜衣片	98.22	0.00
				10	类白色薄膜衣片	97.73	0.00

表14光照试验结果

(3)高湿试验取本品样品1模拟市售包装，在高湿(RH75％)条件下放置，分别于第0天、5天、10天取样测定。试验结果见表15、16。 

表15高湿试验结果 

放置时间(天)	外观	含量(％)	有关物质(％)
				0	类白色薄膜衣片	96.86	0.00
5	类白色薄膜衣片	96.80	0.00
				10	类白色薄膜衣片	97.33	0.00

[0107] 表16高湿试验结果

结果表明：该片剂在高湿、高温、光照条件下释放、含量、有关物质符合规定。由本实验结果可以看出，采用铝塑包装的盐酸丁咯地尔缓释片质量稳定。 

试验例4：加速稳定性试验 

取铝塑包装的片剂，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。分别于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样测定。结果见表17、18。 

表17片剂40℃加速试验结果 

表18片剂40℃加速试验结果 

从以上结果可以看出，片剂在40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月。性状、含量、释放度、有关物质等指标均未发生变化，说明本制剂在40℃，相对湿度75％条件下是稳定的。 

试验例5：长期稳定试验 

取铝塑包装的片剂，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件放置24个月，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样进行检测，将结果与0月比较，以确定药物的有效期。试验结果见表19、20。 

表19片剂长期试验结果 

表20片剂长期释放度试验结果 

稳定性考察结论 

(1)影响因素考察试验结果表明：本品在高温、高湿、光照条件下放置5天、10天考察各项指标未见明显变化，表明在铝塑包装材料下稳定。 

(2)加速实验结果表明：本品按铝塑包装，经温度40℃、相对湿度75％放置6个月，各项指标未见明显变化，表明本品在铝塑包装材料下稳定。 

(3)本品按铝塑包装，在温度25℃、相对湿度60％的条件下，长期留样试验12个月，稳定性良好，批间重现性良好。本发明产品12h的释放度为84％左右，16h的释放度为97％左右，至下次服药前药效可以充分发挥。一般药物在胃肠道的运行时间为8-12h，从以上释放度数据可以看出，在12h内本发明药物制剂的药物释放量多，能保证药物在离开吸收部位前吸收更完全。而现有技术批间重现性不好；药物的释放度在12h为70％左右，对该制剂来说，药物释放不充分；在24h释放度为96％，药物已离开吸收部位，显然药物不能够完全吸收。 

试验例6：生物利用度试验 

受试制剂(T)：按照实施例1的处方及制备方法生产盐酸丁咯地尔缓释片。 

参比制剂I(R I)： 

按处方量称取主药和辅料，过100目筛混匀后，加入适量5％乙基纤维素乙醇溶液，制软材，过20目筛制颗粒，40～50℃干燥，加入硬脂酸镁和滑石粉混匀，过18目筛整粒，压制成1000片，即得。 

参比制剂II(RII)：市售丁咯地尔缓释片，商品名：步复迈。 

受试制剂及参比制剂溶出度、重量差异等各项检查均符合规定。 

试验目的：本发明实施例1的产品为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与参比制剂I和参比制剂II进行单次及多次给药后的人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较三种制剂的生物等效性。 

志愿受试者例数：健康男性志愿受试者，30例。 

试验药物：受试制剂(T)、参比制剂I(R I)、参比制剂II(RII) 

给药剂量：单次给药：服用受试制剂1片、参比制剂I(R I)或参比制剂II(RII)1片。 

多次给药：每次0.6g，每日一次，连续用药7天。 

服药方法：志愿受试者应按照随机表在第一天空腹接受下列两种研究药物之一： 

受试制剂(T)：单次给药组志愿受试者禁食过夜至少10小时后，次日晨以250ml温水送服1片(0.6g/片)盐酸丁咯地尔缓释片。 

参比制剂(R)：志愿受试者禁食过夜至少10小时后，次日晨以250ml温水送服1片(0.6g/片)盐酸丁咯地尔缓释片。 

试验方法：采用开放随机的平行试验设计；单次给药分别于给药前(Oh)及给药后1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、12h、14h、24h、36h、48h采集静脉血，总计采集14个点(每点采血5ml，严格避光)；连续给药分别与用药的第4、5、6天用药前采集谷浓度，第7天用药与采血同单次给药。测定健康男性志愿受试者口服受试制剂或参比制剂后血浆中丁咯地尔的浓度。 

结果显示，受试制剂(T)和参比制剂I(R I)、参比制剂II(RII)口服交叉试验丁咯地尔主要药代动力学参数显着性差异(P＜0.05)，本发明缓释片与参比制剂I(R I)的相对生物利用度为(123.173±1.783)％，与参比制剂II(RII)的相对生物利用度为(121.405±1.245)％，明显高于参比制剂。 

下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果 

下列具体的实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。 

实施例1 

本发明盐酸丁咯地尔缓释片的制备方法如下： 

1)盐酸丁咯地尔经粉碎，过100目筛，备用； 

2)称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30，加水200ml配制成聚乙烯吡咯烷酮溶液，备用； 

3)称取处方量的盐酸丁咯地尔、羟丙甲纤维素(K100M CR)、微晶纤维素，混合均匀； 

4)将配制好的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入上述混合物中制软材并制粒； 

5)颗粒置小于60℃环境下沸腾干燥至水分小于4.0％； 

6)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀； 

7)压片，片子硬度控制在适当范围，理论片重为1000mg。 

8)包衣，包衣增重2～5％，即得。 

包衣液处方如下： 

其中包衣液的配制方法如下： 

取处方量的50％乙醇溶液，搅拌状态下加入处方量的聚乙二醇6000；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的HPMC E5；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的二氧化钛使分散，待搅拌至30分钟以上即为包衣液。 

实施例2 

本发明盐酸丁咯地尔缓释片的制备方法如下： 

1)盐酸丁咯地尔经粉碎，过100目筛，备用； 

2)称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30，加水200ml配制成聚乙烯吡咯烷酮溶液，备用； 

3)称取处方量的盐酸丁咯地尔、羟丙甲纤维素(K100M CR)、微晶纤维素，混合均匀； 

4)将配制好的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入上述混合物中制软材并制粒； 

5)颗粒置小于60℃环境下沸腾干燥至水分小于4.0％； 

6)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀； 

7)压片，片子硬度控制在适当范围，理论片重为1000mg。 

8)包衣，包衣增重2～5％，即得。 

包衣液处方如下： 

其中包衣液的配制方法如下： 

取处方量的50％乙醇溶液，搅拌状态下加入处方量的聚乙二醇6000；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的HPMC E5；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的二氧化钛使分散，待搅拌至30分钟以上即为包衣液。 

实施例3 

本发明盐酸丁咯地尔缓释片的制备方法如下： 

1)盐酸丁咯地尔经粉碎，过100目筛，备用； 

2)称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30，加水200ml配制成聚乙烯吡咯烷酮溶液，备用； 

3)称取处方量的盐酸丁咯地尔、羟丙甲纤维素(K100M CR)、微晶纤维素，混合均匀； 

4)将配制好的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入上述混合物中制软材并制粒； 

5)颗粒置小于60℃环境下沸腾干燥至水分小于4.0％； 

6)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀； 

7)压片，片子硬度控制在适当范围，理论片重为1000mg。 

8)包衣，包衣增重2～5％，即得。 

包衣液处方如下： 

其中包衣液的配制方法如下： 

取处方量的50％乙醇溶液，搅拌状态下加入处方量的聚乙二醇6000；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的HPMC E5；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的二氧化钛使分散，待搅拌至30分钟以上即为包衣液。 

Claims (4)

1.一种释放度高的盐酸丁咯地尔缓释片，其特征在于所述的处方如下：

2.一种释放度高的盐酸丁咯地尔缓释片的制备方法，其特征在于：

1)盐酸丁咯地尔经粉碎，过100目筛，备用；

2)称取45g聚乙烯吡咯烷酮K30，加水200ml配制成聚乙烯吡咯烷酮溶液，备用；

3)称取600g盐酸丁咯地尔、300g羟丙甲纤维K100M CR、45g微晶纤维素，混合均匀；

4)将配制好的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入上述混合物中制软材并制粒；

5)颗粒置小于60℃环境下沸腾干燥至水分小于4.0%；

6)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入10g硬脂酸镁，混合均匀；

7)压片；

8)包衣，包衣增重2～5%，即得。

3.如权利要求2所述的盐酸丁咯地尔缓释片的制备方法，其特征在于包衣时包衣液处方如下：

所述重量份与体积份为g对ml。

4.如权利要求3所述的盐酸丁咯地尔缓释片的制备方法，其特征在于包衣液的配制方法如下：

取处方量的50%乙醇溶液，搅拌状态下加入处方量的聚乙二醇6000；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的羟丙甲纤维素E5；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢撒入处方量的二氧化钛使分散，待搅拌至30分钟以上即为包衣液。