CN105878204A - 一种盐酸二甲双胍渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体提供一种盐酸二甲双胍的控释片及其制备方法，本发明控释片包含片芯、不溶性半透膜和释药小孔，所述片芯包含盐酸二甲双胍、粘合剂、释放调节剂、吸收促进剂与润滑剂。本发明控释片中的盐酸二甲双胍可稳定恒速地释放，更加有利药物的吸收、实现了更好的体内药动曲线。而且本发明控释片制备方法工艺简单易行，并解决了片剂本身可压性差的技术缺陷。

Description

一种盐酸二甲双胍渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍为抗糖尿病药物，具有提高II型糖尿病患者的血糖耐受性、降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理是减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。盐酸二甲双胍的上述治疗特性获得了大量的临床研究与应用支持，使其成为II型糖尿病患者的一线用药。

已有很多有关盐酸二甲双胍缓释与控释制剂的开发与研究，每日一次给药即能达到普通制剂每日两次甚至三次给药的效果，并维持稳定的血药浓度，提高患者的适应性，避免出现因漏服而造成血糖失控的不良影响。

商品名为GLUCOPHAGE(BRISTOL MYERS SQUIBB开发)和(SALIX PHARMS INC开发)的盐酸二甲双胍缓释片已被FDA批准而商业化。它们是采用骨架(基质)型缓释片技术，利用基质在水中形成的亲水凝胶层而控制药物释放。从其产品专利来看(US6660300，US6488962)，说明书强调了制剂在胃液中会发生膨胀而增加了制剂在消化道上部的滞留时间，从而改善药物吸收。这种设计可能与盐酸二甲双胍为高水溶性低渗透性药物有关，消化道上部对药物吸收是有利的，即药物吸收与吸收部位有很大的依赖关系。亲水凝胶骨架(基质)遇水膨胀形成凝胶屏障，通过扩散或溶蚀机制形成药物的缓释作用，亲水凝胶骨架(基质)遇水膨胀形成凝胶屏障，通过扩散或溶蚀机制形成药物的缓释作用，但这种缓释机制可受环境介质以及外力的影响，造成很大的个体内与个体间差异，是这类技术的不足。许多研究已表明，现有的胃内滞留药物递送技术并不能明显提高在胃内停留时间，因此，采用这种技术在临床应用中也可产生非常大的个体差异，由于盐酸二甲双胍缓释制剂的规格达到500mg至1000mg，上述个体差异最终可能会导致很大的药效差异。

口服渗透泵控释技术已为本领域技术人员所熟知，其在体内的释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH值、胃排空时间等的影响，相对于骨架型缓释技术具有明显优势。Andrx公司采用渗透泵技术开发了盐酸二甲双胍控释制剂，目前已实现了商业化，商品名为其相关的制剂技术可详见专利文献US7919116。该专利与ALZA公司的初级渗透泵(ElementaryOsmotic Pumps，EOP)技术并无本质区别，利用了盐酸二甲双胍高水溶性而无需添加其他的促渗透剂的特性。该专利中片芯组成除盐酸二甲双胍外，尚包括“粘合剂”和“吸收增进剂”。因其他成分相对较少，该技术也被命名为“单一组成渗透泵片(Single Composition Osmotic Tablet，SCOT)”技术，其好处是载药率高(大于75％)而辅料用量少，避免大规格的盐酸二甲双胍的片剂体积过大而难以吞咽。结合产品说明书，可知实际选用的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，吸收增进剂为表面活性剂十二烷基硫酸钠，两种材料的选择都是本领域公知的。同样，所采用的渗透泵技术，其制剂由片芯、半透膜以及释药小孔组成的基本结构特征也是本领域公知的。

释放度是控释制剂重要的产品特征之一。如产品专利CN1158999C的权利要求5所示，其释放度分布8小时有45～90％的药物释出；12小时有不少于60％的药物释出；16小时有不少于70％的药物释出。其释放度要求过于宽泛，尤其是8小时45～90％的释放区间，不能反映制剂特性及用于控制质量，且不符合渗透泵控释制剂线性释放特征，提示有“突释”的可能性。渗透泵制剂的药物递送速率与将产生的吸收部位有关，体外释放的时间对应于体内吸收的部位。举例来说，8小时释放90％，意味着该制剂可能90％的药物吸收将处于消化道上端，即胃与小肠；而如果8h释放45％，则有可能50％以上的药物吸收发生于结肠。由于盐酸二甲双胍具有相对低的肠渗透特性，消化道上部对吸收相对有利，而消化道下部尤其是结肠部位则很难吸收。因此，当制剂的体外释放不同时，由吸收部位引起的吸收程度将完全不同。

吸收部位对盐酸二甲双胍制剂药物吸收程度的影响，可以从相关的临床试验证据中显现出来。盐酸二甲双胍的缓释制剂Glucophage和均在其说明书中明确要求于晚餐后服用，只有晚餐后服用才能与早晚两次的普通制剂达到吸收程度的等效。食物可以增大胃排空时间，晚餐后服用因夜间胃肠蠕动降低而利于药剂更长滞留于消化道上端。两者的临床试验结果表明，食物可使Glucophage的AUC增加50％，而2500mg的在早餐后服用要比空腹服用的AUC增加近60％。这些数据进一步反映出产品过于宽泛的释放区间设计，可能会导致临床上存在明显的不合理性。

及其产品专利配方所存在的释放度缺陷在我们的试验中被进一步证实(参见对比实施例2)。无论是其商业化产品，还是以其产品专利配方所制备的样品，在其所要求的释放度测试条件下的结果均都不能令人满意，尤其是在药物释放度达60％至90％区间即释放的中、后期，一些测试品存在明显的突释现象，这也使得其释放的均一性存在明显问题。

专利文献CN1158999C重点介绍了一种不含膨胀聚合物(控释调节剂)的发明，但是产品和CN1158999C中的产品由于其片芯中只依靠二甲双胍自身的溶解性而缺乏对释药过程的控制，在释放中后期时因片芯“坍塌”的快速溶解或局部成团，极易受释放环境的扰动出现突释或不释放现象，这种缺陷已被发明人多批次释放度检测中确认(对比实施例1)，同时CN201010263640.3也确认了这种技术不足。

专利文献CN201010263640.3中提出了向药室中加入聚氧乙烯，以解决控释片的突释情况，其发明重点在于采用了低分子量(10-60万)的聚氧乙烯为控释剂、并采用了水制粒工艺，经验证(参见对比实施例2、3、4)，其依然存在以下方面的不足：

1、选择低分子量的PEO作为控释制剂，而实际低分子量的PEO控释能力非常弱，即使分子量达到60万也需要非常大的使用量才勉强达到控释的目的；

2、添加聚氧乙烯后，采用纯化水是不适宜的，因为聚氧乙烯遇水会发粘，其结果会产生严重的球状物，干燥后呈球状硬团，因聚氧乙烯高度的韧性，硬团不易破碎，压片会有明显的斑点；

3、聚氧乙烯对于温度敏感，其变性点为61℃～63℃，而选用水作为湿润剂，低温(40℃)干燥需要经过很长时间、才能干燥水份至所需限度，由于经过长时间的相对高温、高湿烘烤，直接加剧了原料的不稳定性及破坏了辅料的功能性；

4、采用水制后，硬度大幅度下降，因为原料易溶于水，采用水制粒后，部分原料呈现溶解态分布包裹于其它原辅料表面，压片时仅仅是原料间相接触，由于二甲双胍可压性差的原因，造成硬度下降，从而无法轻易满足的包衣对片芯硬度及脆碎度的要求。

因此、有必要对现有技术进行进一步的改进，以使盐酸二甲双胍渗透泵制剂在释放均一性方面更优越、工艺方面也更简单可行，从而使盐酸二甲双胍的用药更加安全、有效。

发明内容

针对以上技术问题，本发明提供一种改进的盐酸二甲双胍渗透泵制剂，具体提供一种盐酸二甲双胍渗透泵控释片及其制备方法。本发明所述盐酸二甲双胍控释片，包含片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔，其中，片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比计：

作为实施方案之一，本发明所述释放调节剂选自聚氧乙烯、卡波姆或聚氧乙烯和卡波姆的组合物，其中所述聚氧乙烯为200万或以上分子量的聚氧乙烯；作为实施方案之一，本发明所述聚氧乙烯选自为200万～700万的聚氧乙烯；作为本发明更进一步实施方案之一，所述聚氧乙烯为500万～700万分子量的聚氧乙烯。本发明所述聚氧乙烯的来源不受任何限制，可以是来自市售、也可以由本领域技术人员结合现有技术进行制备。

本发明可以采用聚氧乙烯的示例性例子、包括但限于200万、210万、220万、230万、240万、250万、260万、270万、280万、290万、300万、310万、320万、330万、340万、350万、360万、370万、380万、390万、400万、410万、420万、430万、440万、450万、460万、470万、480万、490万、500万、510万、520万、530万、540万、550万、560万、570万、580万、590万、600万、610万、620万、630万、640万、650万、660万、670万、680万、690万或700万的聚氧乙烯。作为实施方案之一，本发明释放调节剂优选200万、500万或700万分子量的聚氧乙烯。

作为实施方案之一、本发明所述释放调节剂(例如聚氧乙烯、卡波姆、或聚氧乙烯和卡波姆的组合物)的用量以片芯重量计、其示例性的例子、包括但不限于0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.9％或5.0％。作为实施方案之一、所述聚氧乙烯的用量以片芯的重量计优选为0.8％～5.0％；进一步优选为1.0％～4.0％。

作为实施方案之一、本发明所述释放调节剂为卡波姆时、所述卡波姆可以为本领域各种类型的卡波姆，其来源同样不受任何限制，可以来自市售、也可以由本领技术人员根据现有技术的记载进行制备。作为本发明实施方案之一、所述释放调节剂为卡波姆934P，用量以片芯的重量计为0.8％～2.0％。

作为本发明实施方案之一，所述释放调节剂还可以为卡波姆与聚氧乙烯的组合物，作为更进一步实施方案之一，所述卡波姆与聚氧乙烯的重量比为1∶5～3∶1；更进一步优选1∶2～1∶1。作为本发明实施方案之一，所述组合物的用量以片芯的重量计为1.5％～3.0％。

作为本发明实施方案之一，所述吸收促进剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、吐温80或它们的任意组合；作为进一步的实施方案之一、所述吸收促进剂为十二烷基硫酸钠，其来源同样不受任何的限制。

本发明可选择地还可以加入吸收促进剂，所述吸收促进剂并不对本发明控释片的体外释放产生影响，但当固体制剂中加入如吐温80、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂后，可以提高本发明药物在胃肠道的渗透吸收，提高生物利用度。

作为本发明实施方案之一，所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素或它们的任意混合物；作为进一步实施方案之一、所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。

作为本发明实施方案之一，所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。

作为本发明实施方案之一，所述盐酸二甲双胍渗透泵控释片还包括不溶性半透膜衣，其对于外来液体的水分通过具有可渗透性，而对于片芯中药物的通过不具有可渗透性。所述控释包衣包括半透膜成膜材料、致孔剂、并可选择地含有增塑剂，所述增塑剂的具体种类和用量可以由本领技术人员根据本发明内容及结合本领域常识进行确定。

所述不溶性半透膜衣材料包括但不限于醋酸纤维素、乙基纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素等或它们的任意混合物；作为实施方案之一、优选为醋酸纤维素、二醋酸纤维素或乙基纤维素。本发明所述半透膜衣约占片芯重量的2％至15％、作为实施方案之一、所述不溶性半透膜衣的增重应为片芯重量的3.0％～8.0％，更优选4.0～6.0％。作为本发明实施方案之一，最佳的半透膜为二醋酸纤维素，其至少包含39.3％至40.3％的乙酰基含量。

本发明所述致孔剂的用量为半透膜总重量的1％至40％；最佳为半透膜总重量的10％-30％，致孔剂会溶解或从半透膜中涌出，而在半透膜中形成通道，以使液体进入片芯使片芯水化及溶解活性成分产生渗透压，将活性成份推出释药孔。所述致孔剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、甘油三酯、蔗糖或它们的任意混合物，作为实施方案之一、优选邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或它们的任意混合物；作为更进一步的实施方案之一、所述致孔剂为聚乙二醇及其系列规格，示例性的例子、如聚乙二醇-1500、聚乙二醇-3350、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000等；作为实施方案之一、选自聚乙二醇-1500，聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000或蔗糖，或它们的任意组合物。

本发明中、作为可选择地实施方案之一，可在半透膜的外表面裹覆一层美学包衣，膜材材可采用胃溶型的薄膜包衣材料，包衣增重量由本领域技术人员结合常识通过简单试验就可以确定。

本发明盐酸二甲双胍渗透泵控释片可以为本领域常用的各种片形、可选择例如圆形或异型片，片剂的形状以不影响药物释放、不产生释放残留为前提。

本发明提供一种制备以上所述盐酸二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1)将盐酸二甲双胍打粉过100目筛，与除润滑剂以外的其他辅料混合均匀，用95％乙醇制软材，湿法制粒，20目筛整粒，加润滑剂混匀；

2)置40±2℃条件下通风干燥；

3)用制剂的压片设备如旋转压片机压片，控制硬度80～150N；

4)用包衣溶剂溶解半透膜衣材料和致孔剂、可选择地与增塑剂，采用高效或流化床包衣设备对片芯进行包衣；

5)用打孔设备如激光打孔机在包衣片开1至2个小孔，孔径为0.3mm～0.8mm；

6)选择预混化胃溶型膜衣材料包一层保护衣，即得。

作为实施方案之一、所述步骤4)中的包衣溶剂选自丙酮和/或与异丙醇的组合和/或丙酮与三氯甲烷的组合。

本发明盐酸二甲双胍渗透泵控释片剂包括能片芯、半透膜以及释药激光小孔；其利用了盐酸二甲双胍的良好的水溶性以及在半透膜两侧形成的渗透压差提供动力，因而称为“单一组成渗透泵片(SCOT)”。选择SCOT技术对于盐酸二甲双胍这种每日需要服用500mg至2500mg剂量是十分重要的，因为盐酸二甲双胍缓释制剂的规格通常要达到500mg、850mg以及1000mg，因此需要尽可能减小辅料量以控制成品体积，从而提高患者的顺从性。

本发明渗透泵控释片的药物释放控制是由两部分组成：(1)泵室内的片芯溶蚀并遇水膨胀形成凝胶屏障，通过扩散及溶蚀形成药物缓慢释放到泵室溶液中；(2)泵室内的含药溶液在半透膜两侧的渗透压差作用下由释药小孔流向环境，从而形成对药物控制释放。而亲水凝胶体系能够显著改善药物的释放均一性，即对药物释放保持相对一致，产生了很好的释放调节作用。

本发明盐酸二甲双胍渗透泵制控释片还包含释放调节剂，在研究中发明人突然发现，很少量的高分子量聚氧乙烯或卡波姆、或它们的组合物具有对释药体系的控释或稳定释放作用，可以使释放度在0至80％区间基本保持为线性，没有出现Fortamet在释放度60％至90％区间容易发生的突释现象及片与片间可能出现的释放不均一的问题，并且不存在释放残留问题。本发明通过片芯中添加较少的释放调节剂，即可实现更优越的药物释放控制。通过技术改进的本发明盐酸二甲双胍渗透泵控释片与现有技术技术相比，在释放均一性上有非常明显的改善，减小了个体间与个体内药物释放差异，改善了对患者的血糖控制。

本发明通过对各实施例进行试验测试，其释放度分布进一步得到体现。实施例1-6的各时间段释放区间分布：在900毫升模拟肠液(pH7.5磷酸盐缓冲液)中及在37℃以75rpm于USP第2剂型装置测试时，显示如下的释放特性：(1)释放度在0-80％区间，药物释放度随释放时间呈线性。(2)释放度在40％-90％区间，6片测试样品在同一时间下的释放度的RSD值(％)小于2.0。

本发明进一步改进了盐酸二甲双胍渗透泵控释片的制备工艺，现有技术中：

1、由于添加聚氧乙烯后使用纯化水，而聚氧乙烯遇水会发粘，即使采用雾化装置加水，高速搅拌制软材，其结果也会产生严重的球状物，干燥后呈球状硬团，因聚氧乙烯高度的韧性，硬团不易破碎，压片会有明显的斑点；

2、聚氧乙烯对温度敏感，变性点为61℃-63℃，虽然现有技术中提出采用低温(40℃)干燥，选用水作为湿润剂，即使低温干燥水份至限度，但所需时间大大延长、其所用时间通常是以乙醇作溶剂所用时间的8～12倍，经过长时间的相对高温、高湿烘烤后，会加剧原料的不稳定性及破坏了辅料的功能性；

3、采用水制后，硬度大幅度下降，因为原料易溶于水，采用水制粒后，部分原料呈现溶解态分布包裹于其它原辅料表面，压片时仅仅是原料间相接触，由于二甲双胍可压性差的原因，造成硬度下降。发明人经过试验对比发现随着乙醇浓度的增加，硬度呈一定的线性增加，采用乙醇代替水制粒后，硬度由3.5kg提高到13.5kg，硬度有质的提高，可以很轻易的满足的包衣对片芯硬度及脆碎度的要求。

4、现有技术中选择低分子量(10-60万)的PEO作为控释制剂，经过试验对比发现、低分子量的PEO控释能力非常弱，即使分子量达到60万也需要较多的使用量才勉强达到控释的目的(参见对比实施例2、3、4)。

5、现有技术中使用200万或以上分子量的聚氧乙烯为调节剂，在释放均一性方面可达到比较理想的控释效果；

6、现有技术中使用卡波姆与聚氧乙烯的组合物为调节剂，在释放均一性方面可达到更为理想的控释效果；

7、本发明通过采用药用乙醇(95％)制粒、改善了片剂的可压性问题(详见附表3)。

经过试验对比发现、本发明控释片可以实现更优越的控释能力，不仅在释放均一性方面可达到较现有技术更优越的控制释放，改善了药物释放在个体间与个体内的产生的较大差异；而且在工艺方面也更简单可行，且解决了二甲双胍可压性差的问题。

本发明盐酸二甲双胍渗透泵控释片进一步通过半透膜调整其释放速率，用比格犬进行药代动力学研究，结果表明释放均匀性对吸收程度有非常显著的影响(结果见附图1、2)。本实验中吸收促进剂在比格犬体内并未表现出对吸收程度的影响(结果见附图3、4)。上述研究也进一步验证了盐酸二甲双胍渗透泵制剂体外释放均一性的重要性。

附图说明

图1：各实施例释药行为曲线图；

图2：各对比实施例释药行为曲线图；

图3：Beagle犬单次灌服试验制剂后试验制剂的血药浓度-时间曲线；

图4：Beagle犬单次灌服试验制剂后参比制剂的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

本发明通过以下实施例和实验例进一步阐述本发明，但本发明并不受限于此。

除非特别说明，以下实施例中采用的预混化薄膜包衣材料为Colocorn公司的胃溶型欧巴代II型(市售)。以下实施例仅用于说明本发明，并非用于限定本发明的实施范围。本领域技术人员在掌握本发明的主体构思和精神的条件下，在不违背该构思的前提下可以对技术方案进行适当调整，这些均在本发明的保护范围之内。在制备方法上，适宜的制备方式不仅包括以下实施例，本领域常规的压片、包衣等技术均可用于本发明。

实施例1

1、片芯组成(mg/P)

制粒：将盐酸二甲双胍打粉过100目筛，与除硬脂酸镁以外的其它辅料混合均匀，用95％乙醇制软材，湿法制粒，40℃以下干燥，控制水分在2.0％

以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；

压片：用浅凹冲模压片，置旋转压片机压片，控制硬度10～20kg/m2。

2、控释衣层组成

3、薄膜衣组成

半透膜衣：取一定量丙酮，将醋酸纤维素和PEG1500加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液，然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣；包衣流量约100～150g/min，片床温度约15～20℃，直到得到包衣层增重至预定目标。

打孔：在渗透泵片包衣膜上下两侧各用激光打0.3mm～1.0mm小孔。

薄膜包衣：配制适当浓度的醇，将胃溶型欧巴代充分搅拌溶胀；使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣；包衣液固含量控制在8％～12％，包衣流量约60～100g/min，片床温度约25～35℃，直到得到包衣层增重为片芯的1～2％即得盐酸二甲双胍控释片。

包衣增重4～6％。

实施例2

片芯组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1；

3、包衣增重4～6％。

实施例3

片芯组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1；

3、包衣增重4～6％。

实施例4

片芯组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1；

3、包衣增重4～6％。

实施例5

片芯组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1；

3、包衣增重4～6％。

实施例6

片芯组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1，选择胶囊形异形冲压片；

3、包衣增重4～6％。

根据其专利公开配方制成的释放速率与相一致的样品(对比实施例2)及(生产批号599695A，500mg规格；生产批号575267A，1000mg规格)制剂，按照美国药典盐酸二甲双胍缓释片项下TEST5释放条件，进行了释放曲线测试及释放均一性考察。

对比实施例1

片芯组成(mg/P)

半透膜层组成

薄膜衣组成

处方及工艺参照CN 101912375 A实施例1的配方及制备方法。

1、制粒：将盐酸二甲双胍过80目筛，按处方量称取二甲双胍、聚乙烯吡咯十二烷基硫酸钠(SDS)，混合均匀；加入适量的纯水制软材，20目制粒；40度通风干燥，控制水份不超过2.0％，18目筛整粒，与处方量的硬脂酸镁混合均匀。

2、压片：用浅凹冲模压片，置旋转压片机压片，控制硬度10～20kg/m2。

3、半透膜：取一定量丙酮，将醋酸纤维素、PEG1500和柠檬酸三乙酯加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液，然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣；包衣流量约100～150g/min，片床温度约15～20℃，包衣增重4～6％，在40度下固化24小时。

打孔：在渗透泵片包衣膜上下两侧各用激光打0.3mm～1.0mm小孔。

薄膜包衣：配制适当浓度的醇，将胃溶型欧巴代充分搅拌溶胀；使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣；包衣液固含量控制在8％～12％，包衣流量约60～100g/min，片床温度约25～35℃，直到得到包衣层增重为片芯的1～2％即得盐酸二甲双胍控释片。

对比实施例2

片芯组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同对比实施例1；

2、生产工艺同对比实施例1；

3、包衣增重4～6％。

对比实施例3

片芯组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同对比实施例1；

2、生产工艺同对比实施例1；

3、包衣增重4～6％。

对比实施例4

片芯组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同对比实施例1；

2、生产工艺同对比实施例1；

3、包衣增重4～6％。

对比实施例5

片芯组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同对比实施例1；

2、生产工艺同对比实施例1；

3、包衣增重4～6％。

对比实施例6 产品信息：500mg/tablet，批号：599695A

对比实施例7 产品信息：1000mg/tablet，批号：575267A

实验例1释放度测定

操作：采用UV法，取本品，照释放度测定法USP药典盐酸二甲双胍控释片TEST5装置，以pH6.8磷酸盐缓冲盐为释放介质900ml，篮法，转速为100转/min，依法操作，经1、2、4、8、12、16小时，分别取溶液5ml，滤过，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质。供试液稀释100倍，于233nm波长下紫外检测释放量；另取盐酸二甲双胍对照品，精密称定，加磷酸盐缓冲盐溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.111mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。

将各实施例按以上释放度检测方法进行释放度评价。所测得各实施例释放度见表1；将各实施例释放度进行绘图，实施例1-6结果见图1；对比实施例1-7见图2；将各实施例与对比实施例的释放结果进行相对标准偏差计算对比，结果见表2。

(注：图中样品1-6是指同一产品重复了六次试验的每次实验结果；系列1-8同样指同一产品重复八次试验的每次实验结果)

表1：各实施例释放度数据(％)

表2 各实施例释放度RSD％值汇总

实验例2片剂工艺评价试验

将各实施例与对比实施例进行制备工艺考察，考察项包括制备难易程度、脆碎度、硬度、包衣磨损等，结果见表3。

表3 各实施例制备工艺参数评价汇总

实验例3药代动力学研究

1.1仪器

API3200三重四级杆串联质谱仪、Analyst 1.5.1工作站(美国AB SCIEX公司)；DGU-20A3在线脱气机、LC-20AD液相色谱输液泵、SIL-20AC可控温自动进样器、CTO-20AC柱温箱(日本岛津公司)；AG-285电子分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；Genius 3型自动涡旋仪、高速冷冻离心机(赛默-飞世尔科学仪器有限公司)。

1.2药品与试剂

受试制剂：盐酸二甲双胍渗透泵缓释片，规格：1000mg/片(按照实施例5的制备)；参比制剂：FORTAMET(Watson Laboratories Florida研制并生产，规格：1000mg/片)；盐酸二甲双胍对照品(中国药品生物制品检定所)；盐酸苯乙双胍对照品(内标，中国药品生物制品检定所)。甲醇(SIGMA公司，色谱纯)；乙腈(SIGMA公司，色谱纯)；醋酸铵(阿拉丁，色谱纯)；水(双蒸水，自制。)

1.3动物

健康成年Beagle犬8条，体重13.2～17.6kg，

1.4色谱、质谱条件

色谱条件：色谱柱：Agilent C18(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-10mM醋酸铵水溶液(40∶60)；柱温：30℃；进样器温度：10℃；流速：0.6ml/min；；进样量：1μL。

质谱条件：ESI离子源；喷雾电压(IS)：5000V；雾化气压Gas1(GS1)：50psig；辅助气压Gas2(GS2)：60psig；离子源温度(TEM)：650℃；碰撞气压力(CAD)：5psig；气帘气压力(CUR)：25psig；interface heater(Ihe)：ON；入口电压(EP)：二甲双胍，苯乙双胍分别为3V，4V；去簇电压(DP)：二甲双胍，苯乙双胍分别为30V，40V；碰撞能量(CE)：二甲双胍，苯乙双胍分别为30eV，33eV；碰撞室入口电压(CEP)：二甲双胍，苯乙双胍分别为15V，22V；碰撞室出口电压(CXP)：二甲双胍，苯乙双胍分别为2V，3V；正离子方式检测，扫描方式为多反应监测(MRM)，用于定量的离子分别为二甲双胍m/z：母离子130.1，子离子70.9；内标苯乙双胍m/z：母离子206.1，子离子105.2。二甲双胍和苯乙双胍的[M+H]+的二级质谱图扫描时间为0.2s。

受试制剂的结果见表4；参比制剂的结果见表5。其相对生物利用度为103.2％±14.2％，相对生物利用度为104.1％±15.6％。受试制剂的药代动力学参数ln(AUC0-t)90％置信区间在参比制剂的80％～125％范围内，ln(Cmax)在参比制剂的75％～133％范围内，Tmax经非参数检验无显著性差异，受试制剂与参比制剂生物等效。

Claims (16)

1.盐酸二甲双胍控释片，其特征在于，所述控释片包含片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔，其中，片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比计：

2.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述释放调节剂选自聚氧乙烯、或卡波姆或聚氧乙烯和卡波姆的组合物，所述聚氧乙烯为200万或以上分子量的聚氧乙烯。

3.根据权利要求2所述的控释片，其特征在于，所述聚氧乙烯为200万～700万分子量的聚氧乙烯。

4.根据权利要求3所述的控释片，其特征在于，所述聚氧乙烯为500万～700万分子量的聚氧乙烯。

5.根据权利要求2所述的控释片，其特征在于，所述聚氧乙烯用量以片芯的重量计为0.8％～5.0％。

6.根据权利要求2所述的控释片，其特征在于，所述的卡波姆为卡波姆934P，优选卡波姆的用量以片芯的重量计为0.8％～2.0％。

7.根据权利要求2所述的控释片，其特征在于，所述的卡波姆与聚氧乙烯的组合物，其中卡波姆与聚氧乙烯的重量比为1∶5～3∶1；优选1∶2～1∶1。

8.根据权利要求7所述的控释片，其特征在于，所述组合物用量以片芯的重量计为1.5％～3.0％

9.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述吸收促进剂为十二烷基硫酸钠、吐温80或它们的任意组合。

10.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素或它们的任意混合物。

11.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

12.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述不溶性半透膜衣包含半透膜衣材料和致孔剂、可选择地和增塑剂。

13.根据权利要求12所述的控释片，其特征在于，所述不溶性半透膜衣材料选自醋酸纤维素或乙基纤维素；致孔剂选自聚乙二醇-1500，聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000、蔗糖、或它们的任意混合物。

14.根据权利要求12所述的控释片，其特征在于，所述不溶性半透膜衣的增重为片芯重量的3.0％～8.0％，优选为4.0～6.0％。

15.权利要求1-14任一所述控释片的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将盐酸二甲双胍打粉过100目筛，与除润滑剂以外的其他辅料混合均匀，用95％乙醇制软材，湿法制粒，20目筛整粒，加润滑剂混匀；

2)置40±2℃条件下通风干燥；

3)用制剂的压片设备如旋转压片机压片，控制硬度80～150N；

4)用包衣溶剂溶解半透膜衣材料和致孔剂、可选择地与增塑剂，采用高效或流化床包衣设备对片芯进行包衣；

5)用打孔设备如激光打孔机在包衣片开1至2个小孔，孔径为0.3mm～0.8mm；

6)选择预混化胃溶型膜衣材料包一层保护衣，即得。

16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的包衣溶剂选自丙酮和/或与异丙醇的组合和/或丙酮与三氯甲烷的组合。