CN103494796A

CN103494796A - 普瑞巴林稳定的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103494796A
Application number: CN201310465551.0A
Authority: CN
Inventors: 陈仙; 龚俊强; 王宏亮; 王庆龙; 王萍
Original assignee: ZHEJIANG HUAYI MEDICINE CO Ltd
Current assignee: Zhejianghuayi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2013-09-30
Filing date: 2013-09-30
Publication date: 2014-01-08
Anticipated expiration: 2033-09-30
Also published as: CN103494796B

Abstract

本发明涉及一种普瑞巴林结晶状粉末颗粒的稳定的药物组合物及其制备方法，所述组合物由普瑞巴林结晶状粉末颗粒、硬脂酸镁，和/或药学上可接受的其他载体混合制备而成。该组合物含80%到99%重量比的普瑞巴林，0.1%到5%重量比的硬脂酸镁，组合物总杂质小于0.5%。本发明组合物制备工艺简单，生产效率高，尤其有关物质降解物少，易工业化生产，大大减低商业化生产的成本。

Description

普瑞巴林稳定的药物组合物及其制备方法

（一）技术领域：本发明属于医药技术领域，涉及一种以普瑞巴林为活性成分的稳定的药物组合物及其制备方法。

（二）背景技术：普瑞巴林是4-氨基-3-（2-甲基丙基）丁酸的INN命名。此化合物具有如下结构：

普瑞巴林，化学名称:“3-(氨甲基)-5-甲基己酸”。在本专利申请的文本中，“普瑞巴林”包括S-异构体、R-异构体和-R/S异构体的混合物，在优选的实施例中，“普瑞巴林”由S-普瑞巴林构成：

普瑞巴林是新型的γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂。它与中枢神经系统中α2-δ位点（电压门控钙通道的一个辅助性亚基）有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚不明确，但是转基因小鼠和结构相关化合物（例如加巴喷丁）的研究结果提示，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与α2-δ亚基的结合有关。体外研究显示，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。

FDA于2004年12月30日批准普瑞巴林用于治疗糖尿病性周围神经性疼痛(DPN)和疱疹病毒感染后引起的神经痛，从而成为美国第一个正式获准能够同时治疗这两种神经病性疼痛的治疗药物。随后于2005年6月又被批准用于成年癫痫患者部分发作的辅助治疗。之后该药的适应症范围在欧洲或美国不断地扩大，陆续批准治疗脊髓损伤性疼痛、广泛性焦虑障碍及纤维肌痛综合征等疾病的治疗。

含有普瑞巴林的口服药物组合物给制剂专家带来很大的挑战。普瑞巴林是γ-氨基酸，与各种辅料混合后，填充剂类辅料均会加速普瑞巴林发生分子内环化生成内酰胺杂质。同时，根据中国专利CN02806750.9显示，乳糖与普瑞巴林之间会产生美拉德反应，导致许多降解产物的乳糖络合物生成，然而，鉴于批准或产品质量的要求，这种络合物是不需要的。

因此，有必要提供一种适合工业化的，能改善药物组合物稳定性的固体口服胶囊剂。

（三）发明内容：本发明的任务是提供一种含有普瑞巴林晶体颗粒的稳定的药物组合物。

普瑞巴林原料是结晶状的粉末颗粒，由于存在较差的可压性，使得不易建立工业化的、成本低的压片或干法制粒等工艺。由此，本发明在大量的试验基础上，意外惊喜的发现，用硬脂酸镁作为润滑剂，非常有效的改善混合颗粒的流动性，该混合物可直接灌装胶囊。

本发明的任务是提供一种含有普瑞巴林晶体颗粒的稳定的药物组合物，由普瑞巴林结晶状粉末颗粒、硬脂酸镁制备而成，普瑞巴林的D50粒径为200μm～500μm，D90粒径为500μm～850μm，占稳定的组合物内容物总重量的80%～99%；硬脂酸镁占稳定的药物组合物内容物总重量的0.1%～5%，药物组合物的总杂质小于0.5%。

本发明的另一任务是提供一种含有普瑞巴林晶体颗粒的稳定的药物组合物，由普瑞巴林结晶状粉末颗粒、硬脂酸镁，和药学上可接受的其他载体混合制备而成，其中普瑞巴林的D50粒径为200μm～500μm，D90粒径为500μm～850μm，占稳定的组合物内容物总重量的80%～99%；硬脂酸镁占稳定的药物组合物内容物总重量的0.1%～5%，其余为药学上可接受的其他载体；药物组合物的总杂质小于0.5%。

本发明涉及的普瑞巴林，包括S-异构体、R-异构体和-R/S异构体的混合物，在优选的实施例中，“普瑞巴林”由S-普瑞巴林构成。

本发明优选的组合物，占稳定的组合物内容物总重量的90%到99%。

本发明优选的组合物，硬脂酸镁的占稳定的药物组合物内容物总重量的0.5%～2%。

根据本发明，所述的硬脂酸镁粒径小于40目的筛网。

根据本发明，所述的药学上可接受的载体包含填充剂和助流剂中的一种或多种。

所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种。

所述的助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种。

本发明涉及的普瑞巴林稳定的组合物的制备方法：1）将普瑞巴林原料在旋转整粒机上过1.0号筛网（孔径0.6mm），控制整粒机转速约800rpm；2）再将与药学上可接受的其他载体混合，再与硬脂酸镁混合；3）将混合物灌装胶囊。

本发明提供的含普瑞巴林的药物组合物其制备工艺简单，生产效率高，尤其能有效缓解货架存储期间降解杂质的产生，因此，易工业化生产，大大减低商业化生产的成本，提高产品质量。

本发明提供的该组合物在实施例1描述的储存条件下显示了优良的稳定性，且比现有技术已知的普瑞巴林胶囊具有更少的降解产物。从实施例1中的稳定性考察中获知该组合物更稳定。

本发明提供的含普瑞巴林的药物组合物在加速稳定性试验中，在40℃相对大气湿度为75%条件下考察6个月后，其有关物质中的总杂小于0.5%，单个未知杂质小于0.2%，内酰胺杂质小于0.1%，且普瑞巴林原料的晶型未发生显著变化。

在本发明的文本中，D50定义为占体积比为50%的颗粒的直径小于D50值，占体积比为50%的颗粒的直径大于D50值。D90定义为占体积比为90%的颗粒的直径小于D90值，占体积比为10%的颗粒的直径大于D90值。采用Malvern仪器的Mastersizer2000设备测量粒径。

(四)附图说明：

图1含普瑞巴林的药物组合物的加速6个月的有关物质HPLC图谱

图2市售参照物

胶囊的加速6个月的有关物质HPLC图谱

图3含普瑞巴林的药物组合物初始的XRPD图谱

图4含普瑞巴林的药物组合物加速6个月的XRPD图谱

图5市售参照物

胶囊初始的XRPD图谱

图6市售参照物

胶囊加速6个月的XRPD图谱

(五)具体实施方案：

通过实施例形式的具体实施方式进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容，下述实施例仅用具体的某一数值和某一载体来详细说明和描述本发明，本发明权利要求所述范围的任一具体数值和载体，均为可实施。

实施例1包含硬脂酸镁的普瑞巴林胶囊

组合物普瑞巴林胶囊的组成：

上述原料中，普瑞巴林原料选用D50粒径为200μm～500μm和D90粒径为500μm～850μm；硬脂酸镁选用过40目筛网，助流剂二氧化硅为选用过40目筛网。

制备方法：

1）取普瑞巴林原料在整粒机上过1.0号筛网（孔径0.6mm），控制整粒机转速约800rpm，获得普瑞巴林结晶状粉末颗粒；

2）将普瑞巴林结晶状粉末颗粒与载体助流剂二氧化硅在多向运动混合机上混合5min，再加入硬脂酸镁并混合5min，混合均匀；

3）将步骤2）所得混合物在全自动胶囊充填机进行灌装胶囊，检验，制成成品。

将上述所制得的胶囊与市售参照物

胶囊分别进行下述稳定性试验：

1）影响因素稳定性考察：置于高温（60℃）、高湿（RH92.5%）和光照（4500lx）条件下试验10天，于5、10天取样检测有关物质情况。

2）加速稳定性考察：40℃相对大气湿度为75%时考察6个月的有关物质情况。

表1-批次110501批样品影响因素试验结果

从上图的含量和有关物质的比对结果表明，在上述影响因素试验条件下，本发明所得的胶囊与市售参照物

胶囊降解杂质均未出现显著增长。

表2-40℃RH75%加速试验结果

从上图的含量和有关物质的比对结果表明，在上述加速稳定性试验条件下，本发明所得的胶囊和

胶囊的XRD图均与0时刻的相一致，表明本发明的制备方法不会对原料药的晶型产生显著影响；市售参照物

胶囊的降解杂质在加速6个月时有显著增长，而本发明制备方法所获得胶囊的降解杂质未出现显著变化。

附图1～6和表1～2比较，说明本发明的制备方法不会对原料药的晶型产生显著影响，且能有效地缓解降解杂质的增长。

实施例2包含滑石粉的普瑞巴林胶囊

组合物普瑞巴林胶囊的组成：

上述原料中，普瑞巴林原料选用D50粒径为200μm～500μm，D90粒径为500μm～850μm；硬脂酸镁和滑石粉为选用过40目筛网。

制备方法：

2）将普瑞巴林结晶状粉末颗粒与滑石粉在多向运动混合机上混合5min，再加入硬脂酸镁并混合5min，混合均匀；

3）将上述混合物在全自动胶囊充填机进行灌装胶囊。

实施例3包含淀粉的普瑞巴林胶囊

组合物普瑞巴林胶囊的组成：

上述原料中，普瑞巴林原料选用D50粒径为200μm～500μm，D50粒径为500μm～850μm；淀粉、硬脂酸镁和滑石粉为选用过40目筛网。

本发明所述的淀粉，可以是普通的淀粉，也可以是改性的淀粉，如预胶化淀粉。

制备方法：

1）分别依次将普瑞巴林原料和淀粉在整粒机上过1.0号筛网（孔径0.6mm），控制整粒机转速约800rpm。

2）将普瑞巴林混合颗粒与二氧化硅在多向运动混合机上混合5min，再加入硬脂酸镁并混合5min。

3）将混合物在全自动胶囊充填机进行灌装胶囊。

Claims

1.一种普瑞巴林稳定的药物组合物，其特征是由a)普瑞巴林和b)硬脂酸镁组成，原料普瑞巴林占稳定的组合物内容物总重量的80%~ 99%，硬脂酸镁占稳定的药物组合物内容物总重量的0.1%~5%，所述的组合物质量稳定，总杂质小于0.5%。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是由a)普瑞巴林，b)硬脂酸镁，和药学上可接受的其他载体组成，原料普瑞巴林占稳定的组合物内容物总重量的80%~99%，硬脂酸镁占稳定的药物组合物内容物总重量的0.1%~5%，其余为药学上可接受的其他载体，所述的药学上可接受的载体包含填充剂和助流剂中的一种或多种，所述的组合物质量稳定，总杂质小于0.5%。

3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是a)原料普瑞巴林是D50粒径为200μm~500μm，D90粒径为500μm~850μm的普瑞巴林原料结晶性粉末颗粒。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是b)硬脂酸镁的粒径小于40目筛网。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征是所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种。

6.根据权利要求2所述的普瑞巴林药物组合物，其特征是所述的助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种。

7.根据权利要求1或2所述的普瑞巴林药物组合物的制备方法，其特征是：1）取a)普瑞巴林在旋转整粒机上过1.0号筛网：孔径0.6mm，控制整粒机转速约800rpm；2）与药学上可接受的载体混合，再与b)硬脂酸镁混合；3）将所得混合物灌装胶囊。