JP6759390B2 - トホグリフロジンを含有する固形製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Description
[1]1種以上の添加剤およびトホグリフロジンの粉末混合物を直接混合打錠して得られる錠剤であり、添加剤が1種以上の賦形剤を含む、トホグリフロジンを有効成分として含有する医薬組成物。
[2]賦形剤が、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース及び沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる、[1]に記載の医薬組成物。
[3]添加剤が1種以上の崩壊剤をさらに含む、[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4]崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より選ばれる、[3]に記載の医薬組成物。
[5]添加剤が1種以上の滑沢剤をさらに含む、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる、[5]に記載の医薬組成物。
[7]ケイ酸カルシウムを実質的に含まない、[1]〜[6]のいずれかに記載の医薬組成物。
[8]前記トホグリフロジンが、I型結晶、II型結晶、III型結晶、酢酸ナトリウム共結晶、酢酸カリウム共結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬組成物。
[9]前記トホグリフロジンが、I型結晶、II型結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、[8]に記載の医薬組成物。
[10]有効成分であるトホグリフロジンの重量比が、組成物全体の2.5〜40重量%である、[1]〜[9]のいずれかに記載の医薬組成物。
[11]滑沢剤が組成物全体の4.0重量%未満である、[5]〜[10]のいずれかに記載の医薬組成物。
[12]賦形剤が組成物全体の20〜80重量%、崩壊剤が組成物全体の1.0〜4.0重量%である、[3]〜[11]のいずれかに記載の医薬組成物。
[13]添加剤が賦形剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有し、賦形剤が乳糖水和物及び結晶セルロースであり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、滑沢剤が硬化油、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの混合物である、[1]〜[12]のいずれかに記載の医薬組成物。
[14]トホグリフロジンを有効成分として含有する錠剤である医薬組成物の製造方法であって
添加剤およびトホグリフロジンを混合して粉末混合物を調製する工程;および
直接混合打錠により粉末混合物から錠剤を得る工程;
を含み、添加剤が1種以上の賦形剤を含む、前記製造方法。
[15]賦形剤が、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース及び沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる、[14]に記載の製造方法。
[16]添加剤が1種以上の崩壊剤をさらに含む、[14]に記載の製造方法。
[17]崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より選ばれる、[16]に記載の製造方法。
[18]添加剤が1種以上の滑沢剤をさらに含む、[14]〜[17]のいずれかに記載の製造方法。
[19]滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる、[18]に記載の製造方法。
[20]ケイ酸カルシウムを実質的に含まない、[14]〜[19]のいずれかに記載の製造方法。
[21]前記トホグリフロジンが、I型結晶、II型結晶、III型結晶、酢酸ナトリウム共結晶、酢酸カリウム共結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、[14]〜[20]のいずれかに記載の製造方法。
[22]前記トホグリフロジンが、I型結晶、II型結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、[21]に記載の製造方法。
[23]有効成分であるトホグリフロジンの重量比が、組成物全体の2.5〜40重量%である、[14]〜[22]のいずれかに記載の製造方法。
[24]滑沢剤が組成物全体の4.0重量%未満である、[18]〜[23]のいずれかに記載の製造方法。
[25]賦形剤が組成物全体の20〜80重量%、崩壊剤が組成物全体の1.0〜4.0重量%である、[16]〜[24]のいずれかに記載の製造方法。
[26]添加剤が、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、並びに硬化油及び/又はステアリン酸マグネシウムを含有する、[14]〜[25]のいずれかに記載の製造方法。
[27]有効成分であるトホグリフロジン、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、並びに硬化油及び/又はステアリン酸マグネシウムを含有する固形製剤。
[28]剤形が錠剤、カプセル剤、顆粒剤から選ばれる、[27]に記載の固形製剤。
(a)賦形剤、(b)崩壊剤、(c)滑沢剤、(d)賦形剤及び崩壊剤、(e)賦形剤及び滑沢剤、(f)崩壊剤及び滑沢剤、(g)賦形剤及び崩壊剤及び滑沢剤。
下記表1の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物(I型結晶)、乳糖水和物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを乳鉢内で十分に混合した後、精製水3.5gを添加して造粒を行った。得られた湿性末を目開き710μmの篩で整粒した後、オーブンを用いて50℃で4時間乾燥した。続いて、乾燥末とステアリン酸マグネシウムをポリ袋内で混合し、配合末を得た。静圧打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧500kgf、1000kgf、1500kgf、2000kgfで扁平錠(直径7.5mm、錠剤重量200mg)を打錠した。打錠圧500kgfと1000kgfではスティッキングが認められ、1500kgfと2000kgfではわずかにスティッキングが認められた。
下記表2の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物(I型結晶)、乳糖水和物、結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをV型混合機で十分に混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えて更に混合し、配合末を得た。静圧打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧500kgf、1000kgf、1500kgf、2000kgfで扁平錠(直径7.5mm、錠剤重量200mg)を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキングが認められた。
比較例1および実施例1で得られた錠剤について、崩壊試験と錠剤硬度測定を行った。結果を表3に示す。錠剤硬度については両者で差は殆ど認められなかったが、崩壊時間については比較例1では14.5〜20.6分であったのに対し、実施例1は5.2〜9.6分であった。以上の結果から、トホグリフロジン水和物(I型結晶)を40重量%含む固形製剤の製造においては、湿式造粒製法を実施した錠剤と比較して、直接混合打錠製法を実施した錠剤の方が、錠剤硬度は同程度にも関わらず崩壊時間が早くなることが確認された。
下記表4の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物(I型結晶)、乳糖水和物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを乳鉢内で十分に混合した後、精製水5.0gを添加して造粒を行った。得られた湿性末を目開き710μmの篩で整粒した後、オーブンを用いて50℃で4時間乾燥した。続いて、乾燥末とステアリン酸マグネシウムをポリ袋内で混合し、配合末を得た。静圧打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧300kgf、500kgf、1000kgf、1500kgfで扁平錠(直径7.5mm、錠剤重量200mg)を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキングは認められなかった。
下記表5の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物(I型)、乳糖水和物、結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをV型混合機で十分に混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えて更に混合し、配合末を得た。静圧打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧500kgf、1000kgf、1500kgfで扁平錠(直径7.5mm、錠剤重量200mg)を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキングは認められなかった。
比較例2および実施例2で得られた錠剤について、崩壊試験と錠剤硬度測定を行った。結果を表6に示す。崩壊時間については、比較例2では1.5〜17.5分であったのに対し、実施例2は0.7〜2.7分であった。錠剤硬度については、比較例2では81.7〜190.7Nであったのに対し、実施例2は94.4〜136.3Nであった。また、両者で錠剤硬度に差が認められたため、それぞれの製法について硬度と崩壊時間との関係を図1に示し、比較した。その結果、同じ錠剤硬度の条件下においても、直接混合打錠法は造粒製法に対して有意に崩壊時間が早くなることが確認された。
一般的に製剤の崩壊性に影響すると言われている崩壊剤および滑沢剤の処方量を変動させて、崩壊時間への影響を評価した。なお、以下の実施例においては、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物(I型結晶)の仕込み量を調整して製剤を行った。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が100%となるようにした。
実施例3〜9で得られた錠剤について、崩壊試験および錠剤硬度測定を行った。結果を表8に示す。錠剤硬度については製剤処方間で大きな差は認められなかったが、崩壊時間については何れの実施例においても5分以内であり、速やかに錠剤が崩壊することが確認された。特に、滑沢剤である硬化油及びステアリン酸マグネシウムの総重量比が4.0%未満の製剤処方(実施例3,4,5,6,8)に関しては、総重量比が4.0%以上の製剤処方(実施例7,9)と比較して、錠剤硬度が高いにも関わらず、より速やかに錠剤が崩壊することが確認された。
実施例3〜9で得られた打錠圧10kNの錠剤について、溶出試験を行った。結果を表9に示す。何れの実施例においても15分以内で85%以上のトホグリフロジンが溶出し、速やかに薬効成分が放出することが確認された。
加速による15分溶出率への影響を評価するため,下記表9−1および9−2の製剤処方および仕込み量(製剤処方は実施例3に同じ)にて、トホグリフロジン水和物(I型結晶)、乳糖水和物、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを回転型容器混合機で十分に混合した後、硬化油およびステアリン酸マグネシウムを加えて更に混合し、配合末を得た。なお、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物(I型結晶)の仕込み量を調整して使用した。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が100%となるようにした。ロータリー打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧10kN、14kN、18kNでR錠(直径6.0mm、錠剤重量100mg)を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキングは認められなかった。
実施例3Aで得られた打錠圧10kN、14kN、18kNの錠剤について、40℃−75%RHおよび40℃密栓にて1ヶ月ならびに3ヶ月保管し、溶出試験を行った。結果を表9−4に示す。何れのサンプルにおいても15分以内で85%以上のトホグリフロジンが溶出し、速やかに薬効成分が放出することが確認された。
製造に供されるトホグリフロジン水和物には、I型結晶、II型結晶、アモルファスの3つの結晶形が含まれるが、それぞれの結晶形を多く含む原薬を用いて錠剤化を行い、崩壊時間および錠剤硬度への影響を評価した。なお、以下の実施例においては、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物(I型結晶)、II型結晶、アモルファスの仕込み量を調整して製剤を行った。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が100%となるようにした。
実施例10〜12で得られた錠剤について、崩壊試験および錠剤硬度測定を行った。結果を表11に示す。錠剤硬度については製剤処方間で大きな差は認められなかった。崩壊時間については何れの実施例においても5分以内であり、速やかに錠剤が崩壊することが確認された。
トホグリフロジンのI型結晶は融点が約71℃であるため、トホグリフロジンを含有する固形製剤においては、試験例1で記載したように、低融点化合物に特有の製剤的課題、すなわち錠剤の崩壊遅延が生じることが分かった。そこで、本発明者らは、背景技術に記載された特許文献を参考に、トホグリフロジン水和物(I型結晶)とケイ酸カルシウムを混合することで、予測される製剤的課題の解決を試みた。下記表12の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物(I型結晶)、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびケイ酸カルシウムをV型混合機で十分に混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬化油を加えて更に混合し、配合末を得た。なお、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物(I型結晶)の仕込み量を調整した。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が100%となるようにした。単発打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧1000kgfでR錠(直径6mm、錠剤重量100mg)を打錠した。ハンドリング(錠剤重量ばらつき)、杵付着や軋みを評価したが、打錠障害性は認められなかった。
比較例3で得られた錠剤について、Initial品と50℃−75%RHで2週間保管した加速品の溶出試験を実施した。また、溶出率の変動が最も大きい5、10、15、20分における溶出率から、Initial錠と加速錠のf2関数を算出した(f2関数が50以上であれば、加速前後のサンプルで溶出性は同等とみなす)。結果を表13に示す。Initial品の85%溶出時間は9.3分であり、速やかに薬効成分が溶出することが確認された。一方、上記加速品の85%溶出時間は39.4分であり、本製剤処方は加速によって大幅に溶出遅延することが確認された。
下記表14〜15の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物(I型結晶)、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびケイ酸カルシウムをV型混合機で十分に混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬化油を加えて更に混合し、配合末を得た。なお、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物(I型結晶)の仕込み量を調整した。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が100%となるようにした。単発打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧1000kgfでR錠(直径6mm、錠剤重量100mg)を打錠した。ハンドリング(錠剤重量ばらつき)、杵付着や軋みを評価したが、打錠障害性は認められなかった。
サンプル1〜18で得られた錠剤について、Initial品と50℃−75%RHで2週間保管した加速品の溶出試験を実施した。また、溶出率の変動が最も大きい5、10、15、20分における溶出率から、Initial錠と加速錠のf2関数を算出した。結果を表16に示す。Initial品の85%溶出時間は7.4〜12.1分であり、速やかに薬効成分が放出されることが確認された。一方、上記加速品の85%溶出時間は8.1〜38.11分の間であり、サンプル6、サンプル9、サンプル15、サンプル18については、85%溶出時間が15分を超えるものが認められた。このことから、加速によって大幅に溶出遅延する製剤処方が確認された。
溶出遅延の原因を特定するため、試験例7で得られたf2関数の値を用いて品質工学(タグチメソッド、直交表L18:2×37)による因子分析を行った。水準条件(製剤処方の条件)を表17に、要因効果図を図2に示す。図2において、C1からC3に進むにつれて、SN比(f2値)が低下していくことが見て取れる。このことは、ケイ酸カルシウムの処方量増加に伴い、f2値が低下していくことを示しており、ケイ酸カルシウムが加速後の溶出遅延に影響していることが示唆された。
崩壊試験器(富山産業社製)を用いて、日本薬局方に定める手順に準じて所定の数量の錠剤に対して、個々の錠剤の崩壊時間を測定した。試験液は水で、温度37±2℃とした。得られた個々の測定結果より、平均値と標準偏差を算出した。
錠剤硬度計(ファーマテスト社製)を用いて、所定の数量の錠剤に対して、個々の錠剤の硬度を測定した。得られた個々の測定結果より、平均値と標準偏差を算出した。
溶出試験器(Hanson社製)を用いて、所定の数量の錠剤に対して、以下の条件にて溶出時間を測定した。試験液は水(900mL、37±2℃)、ハドル回転数は50rpm、サンプリング時間は2,5,10,15,20,30,60分とし、サンプリングした試料について高速液体クロマトグラフィーで測定した。
以下の式に従い、f2関数を算出した。なお、溶出率の変動が最も大きい5,10,15,20分における溶出率を入力し,Initial錠と加速錠の曲線の類似性を評価した。
Claims (10)
- トホグリフロジンを有効成分として含有する錠剤である医薬組成物の製造方法であって
添加剤およびトホグリフロジン1水和物結晶を混合して粉末混合物を調製する工程;および
直接混合打錠により粉末混合物から錠剤を得る工程;
を含み、添加剤が1種以上の賦形剤、1種以上の崩壊剤、および1種以上の滑沢剤を含み、賦形剤の含有量が組成物全体の20〜80重量%であり、粉末混合物がケイ酸カルシウムを実質的に含まない、前記製造方法。 - 賦形剤が、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース及び沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる、請求項1に記載の製造方法。
- 崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より選ばれる、請求項1または2に記載の製造方法。
- 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記トホグリフロジンが、I型結晶、II型結晶、又はこれらの混合物からなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 有効成分であるトホグリフロジンの重量比が、組成物全体の2.5〜40重量%である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 滑沢剤が組成物全体の4.0重量%未満である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法。
- 添加剤が、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、並びに硬化油及び/又はステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
- 有効成分であるトホグリフロジンをトホグリフロジン1水和物結晶として含有し、さらに乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、並びに硬化油及び/又はステアリン酸マグネシウムを含有し、ケイ酸カルシウムを実質的に含有せず、直接混合打錠による錠剤の形態である、固形製剤。
- 乳糖水和物および結晶セルロースの含有量の合計が製剤全体の20〜80重量%である、請求項9に記載の固形製剤。
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