CN104523638A - 含有草酸艾司西酞普兰的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有草酸艾司西酞普兰片及其制备方法。本发明的草酸艾司西酞普兰片使用羟丙基纤维素作为粘合剂，使用中值粒径≤20μm的草酸艾司西酞普兰，制备得到的草酸艾司西酞普兰片片面美观，质量稳定。本发明还提供所述该口服片剂的制备方法，工艺简单，适合商业化生产。

Description

含有草酸艾司西酞普兰的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种含有草酸艾司西酞普兰的片剂及其制备方法。

背景技术

草酸艾司西酞普兰片(escitalopram oxalate)是一种口服的具有选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。草酸艾司西酞普兰是消旋西酞普兰(citalopram)的S-异构体(单异构体)。由Forest Laboratories和丹麦Lundbeck联合开发，草酸艾司西酞普兰片(商品名：)于2002年在美国上市，并于2005年在中国上市销售。草酸西酞普兰具有如下结构式：

原研灵北公司专利EP1414435公开了一种制备平均粒径在40μm～200μm的草酸艾司西酞普兰的制备方法，专利中公开得到该范围的颗粒度是使该产品能适合直接压片或粉末直接灌胶囊，并且公开了含该粒径范围的草酸艾司西酞普兰采用直接压片法制备草酸艾司西酞普兰片的方法。但该粒径范围必须通过特殊的结晶过程获得的。

目前市售的草酸艾司西酞普兰片最小规格只有5mg，片重为65mg，根据2010版药典附录XE规定当每片标示量不大于25mg或主药含量不大于每片重量25％者，需检查含量均匀度，以保证产品质量均一和安全。同时65mg片重在实现商业化生产时，存在的主要问题是对压片设备的要求非常高，这是由于小片子重量差异控制困难，并且使用的小冲头强度低，生产过程中易断裂，这些都导致了商业化生产的困难，增加了草酸艾司西酞普兰片的生产成本。

另外WO03/011278A1公开了使用草酸艾司西酞普兰大晶体颗粒时引起的一个问题，即，这些大的活性成分颗粒不再可能如所期望的那样均匀一致的分布在片剂或要被压制以形成片剂的物质中，对草酸艾司西酞普兰的生物利用度具有不利的影响。当使用大结晶颗粒形式的草酸艾司西酞普兰时，会出现如下情况，活性成分溶出被延迟，因此活性成分的释放被延迟，这导致活性成分在体内吸收更慢，因此导致药理学效力开始更晚。

因此需要开发一种新的制备方法，其要求工艺简单、生产效率高、质量稳定、成本低。

发明内容

本专利发明人经研究发现：使用中值粒径在20μm以下的草酸艾司西酞普兰可以有效解决含量均匀度的问题，但是因草酸艾司西酞普兰静电强，粒径过细压片时易发生粘冲，而常规的增加处方中润滑剂或抗粘剂用量的方法均无法解决，本发明人惊奇的发现当使用羟丙基纤维素作为粘合剂并且控制干颗粒150目以下部分重量比不大于60％时，可以有效解决粘冲问题。

本发明提供一种包含草酸艾司西酞普兰片，其特征在于：

(1)草酸艾司西酞普兰具有20μm以下的中值粒径；

(2)该片剂的粘合剂选自羟丙基纤维素；

(3)该片剂的干颗粒重量比150目以下部分不大于60％。

本发明采用的粘合剂为羟丙基纤维素，这是一种有效的粘合剂，得到的含药干颗粒粒径分布均匀，可以有效控制≤150目以下的干颗粒重量比，从而解决草酸艾司西酞普兰因粒径过细导致的静电问题和压片粘冲问题。羟丙基纤维素可选自羟丙基纤维素EXF，羟丙基纤维素EF，羟丙基纤维素L，羟丙基纤维素SL中的一种或多种。

根据本发明，根据本发明草酸艾司西酞普兰粒径D(V，0.5)≤20μm具有如下的含义，表示在所描述的整个颗粒群体中，有占总体积50％的粒子的粒径小于等于20μm。

根据本发明，所述的百分比均为重量百分比。

本发明提供一种包含草酸艾司西酞普兰片，其特征在于：

本发明还公开了含有草酸艾司西酞普兰片的制备方法，制备方法如下：

(1)将草酸艾司西酞普兰、单水乳糖、微晶纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素于湿法制粒锅内混合；

(2)加水或醇水溶液制粒；

(3)将(2)中所得物料过10～30目筛整粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒用流化床干燥；

(5)将(4)中所得颗粒用10～30目筛进行干整得到干颗粒；

(6)加入部分交联羧甲基纤维素钠和润滑剂进行总混；

(7)用压片机压片，制成片剂；

(8)用水溶性包衣粉进行片剂包衣。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面使用具体实施例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。

对比实施例1：

草酸艾司西酞普兰API颗粒度中值粒径D(V，0.5)＝105μm

将草酸艾司西酞普兰和滑石粉过30目筛，同微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠于单臂混合桶混合均匀。将硬脂酸镁过30目筛加入，并继续混合3分钟。采用旋转压片机压片，片重120mg。

对比实施例2：

草酸艾司西酞普兰API颗粒度中值粒径D(V，0.5)＝11μm

将草酸艾司西酞普兰和滑石粉过30目筛，同微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠于单臂混合桶混合均匀。将硬脂酸镁过30目筛加入，并继续混合3分钟。采用旋转压片机压片，片重120mg。

对比实施例3：

草酸艾司西酞普兰API颗粒度中值粒径D(V，0.5)＝11μm

将草酸艾司西酞普兰、单水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠于高剪切制粒机中预混，加入纯化水制粒，使用旋转整粒机湿整，湿颗粒于流化床中干燥，干燥后颗粒使用旋转整粒机干整得到干颗粒，干颗粒外加硬脂酸镁于单臂料斗混合机中混合均匀，采用旋转压片机压片，片重120mg。

实施例1：

草酸艾司西酞普兰API颗粒度中值粒径D(V，0.5)＝11μm

将草酸艾司西酞普兰、单水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠于高剪切制粒机中预混，加入纯化水制粒，使用旋转整粒机湿整，湿颗粒于流化床中干燥，干燥后颗粒使用旋转整粒机干整得到干颗粒，干颗粒外加硬脂酸镁于单臂料斗混合机中混合均匀，采用旋转压片机压片，片重120mg。

根据含量均匀度测定方法(中国药典2010版附录XE含量均匀度检查法)，按照药典标准判定当A+1.8s≤15时方为合格。结果见表1。

：表1：含量均匀度检测结果

样品名称	平均值(n＝10)	范围	A+1.8s≤15
				对比实施例1	105.5	95.0-110.3	16.48
对比实施例2	100.1	98.9-101.3	3.7
				实施例1	99.7	98.8-100.9	3.0

取实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的样品观察片面粘冲情况。结果见表2。

表2：片面情况：

取对比实施例3和实施例1的样品各50g，按中国药典2010版附录检测干颗粒粒径分布，结果见表3。

表3：干颗粒颗粒度对比

样品名称	≥40目筛	40目-80目筛	80目-150目筛	＜150目筛
					对比实施例3	0％	13.1％	21.6％	65.3％
实施例1	2.1％	26.5％	27.5％	43.9％

：实施例2：

草酸艾司西酞普兰API颗粒度中值粒径D(V，0.5)＝11μm

将草酸艾司西酞普兰、单水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠于高剪切制粒机中预混，加入纯化水制粒，使用旋转整粒机湿整，湿颗粒于流化床中干燥，干燥后颗粒使用旋转整粒机干整得到干颗粒，干颗粒依次外加部分交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁于单臂料斗混合机中依次混合均匀，采用旋转压片机压片，片重98.5mg。

实施例3：

草酸艾司西酞普兰API颗粒度中值粒径D(V，0.5)＝11μm

将草酸艾司西酞普兰、单水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠于高剪切制粒机中预混，加入75％乙醇制粒，使用旋转整粒机湿整，湿颗粒于流化床中干燥，干燥后颗粒使用旋转整粒机干整得到干颗粒，干颗粒外加部分硬脂酸镁于单臂料斗混合机中依次混合均匀，采用旋转压片机压片，片重160mg。

：实施例4：

草酸艾司西酞普兰API颗粒度中值粒径D(V，0.5)＝20μm

将草酸艾司西酞普兰、单水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠于高剪切制粒机中预混，加入纯化水制粒，使用旋转整粒机湿整，湿颗粒于流化床中干燥，干燥后颗粒使用旋转整粒机干整得到干颗粒，干颗粒依次外加部分交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁于单臂料斗混合机中依次混合均匀，采用旋转压片机压片，片重98.5mg。

实施例5：

草酸艾司西酞普兰API颗粒度中值粒径D(V，0.5)＝11μm

将草酸艾司西酞普兰、单水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠于高剪切制粒机中预混，加入纯化水制粒，使用旋转整粒机湿整，湿颗粒于流化床中干燥，干燥后颗粒使用旋转整粒机干整得到干颗粒，干颗粒依次外加部分交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁于单臂料斗混合机中依次混合均匀，采用旋转压片机压片，片重98.5mg。采用85G68918胃溶性包衣粉包衣，包衣增重2.5％。

Claims (5)

1.一种包含草酸艾司西酞普兰的片剂，其特征在于由以下重量百分比的药物组分组成：

并且草酸艾司西酞普兰中值粒径D(V，0.5)≤20μm。

2.如权利要求1所述的包含草酸艾司西酞普兰的片剂，其特征在于使用的羟丙基纤维素选自羟丙基纤维素EXF，羟丙基纤维素EF，羟丙基纤维素L，羟丙基纤维素SL中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的包含草酸艾司西酞普兰的片剂，其特征在于由该药物组分制得的含药干颗粒150目以下的颗粒重量比不大于60％。

4.如权利要求1所述的包含草酸艾司西酞普兰的片剂，其特征在于该片剂可选用水溶性包衣粉进行包衣。

5.如权利要求1所述的包含草酸艾司西酞普兰的片剂的制备方法，其特征在于该方法为：

(1)将草酸艾司西酞普兰、羟丙基纤维素、单水乳糖、微晶纤维素和部分羧甲基纤维素钠于湿法制粒锅内混合；

(2)加水或醇水溶液制粒；

(3)将(2)中所得湿颗粒过筛整粒，得湿颗粒；

(4)将(3)中所得湿颗粒用流化床干燥；

(5)将(4)中所得干颗粒过筛进行干整得干颗粒；

(6)加入部分羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁剂总混，得混颗粒；

(7)压片；

(8)使用水溶性包衣粉包衣。