CN104523640A - 一种替格瑞洛片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛片及其制备方法，属于医药技术领域。本发明替格瑞洛片，选择甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁为辅料，与原料药替格瑞洛片复配组成替格瑞洛片，各辅料与原料药在限定的用量范围内相互协同作用，使制备的替格瑞洛片的溶出速率高于现有的市售片剂，并表现出与市售药品相同的溶出行为，保证了替格瑞洛片具有较好的吸收效果，并提高了替格瑞洛片的生物利用度。本发明替格瑞洛片杂质含量少，在高温、光照条件下性能稳定。本发明替格瑞洛片的制备方法，工艺过程简单，易于操作实现，适于工业化推广应用。

Description

一种替格瑞洛片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替格瑞洛片及其制备方法。

背景技术

替格瑞洛，又称替卡格雷，其化学名称为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，结构式如下：

替格瑞洛片为英国阿斯利康公司原研开发的抗血小板凝集类抗血栓药，商品名位“Brilique”，规格为每片含替格瑞洛90mg。阿斯利康公司从1999年开始研制替格瑞洛，欧洲心脏病协会2009年首次公布替格瑞洛的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合症患者的疗效。2009年11月，阿斯利康公司分别相欧盟和美国FDA提交了替格瑞洛的新药上市申请，2010年12月替格瑞洛获得欧盟批准，用于预防成年心脏并或不稳定性心绞痛患者血栓性事件的发生，2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替格瑞洛用于降低急性冠状综合症患者血栓性心血管事件的发生率。

替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax约为1.5小时，由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物AR-C12910XX，药物本身及其代谢产物均有火星，因此不但可快速且强效地抑制ADP结导的血小板聚集，且可有效避免肝脏CYP 2C19基因多态性的影响。

替格瑞洛为低水溶性物质，在20±5℃条件下，该药溶解度为0.016mg/ml，因此在替格瑞洛片剂的研制过程中，需要筛选合适的辅料和制备工艺过程，使替格瑞洛片具有较好的溶出度，使替格瑞洛口服后溶出能被充分吸收，并体现很好的生物利用度和药物疗效。但是目前的市售替格瑞洛片剂溶出度较低，溶出不均性，从而影响药物的充分吸收，影响其生物利用度和疗效。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的之一在于提供一种溶出速率快、吸收效果好、生物利用度高的替格瑞洛片。

本发明还在于提供一种替格瑞洛片的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种替格瑞洛片，含有以下重量百分含量的组分：替格瑞洛29.1％～29.55％，甘露醇40.74％～41.37％，微晶纤维素20.37％～20.69％，低取代羟丙基纤维素2.91％～2.96％，交联羟甲基纤维素钠2.91％～2.96％，硬脂酸镁0.97％～0.99％。

一种替格瑞洛片，还包括以下重量百分含量的组分：薄膜包衣预混剂1～3％。

上述替格瑞洛片的制备方法，包括以下操作步骤：

1)将替格瑞洛、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素与1/2交联羧甲基纤维素混合得混合粉料；

2)在步骤1)制备的混合粉料中加入水，搅拌剪切，制得湿颗粒；

3)将步骤2)制备的湿颗粒干燥得到干颗粒；

4)将步骤3)制备的干颗粒加入剩余的1/2交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，压片，即得所述的替格瑞洛片。

上述替格瑞洛片的制备方法，还包括以下操作步骤：将薄膜包衣预混剂溶解于水中，制备包衣液，将步骤4)制备的替格瑞洛片放入包衣液中包薄膜衣。

步骤1)中混合前将替格瑞洛、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和1/2交联羧甲基纤维素过100目筛。

步骤4)中1/2交联羧甲基纤维素钠过100目筛。

步骤1)中混合时间为3～5min。

步骤2)中加入水的质量与替格瑞洛的质量比为1：1.15～1.17。

步骤2)中的水为纯化水。

步骤2)中搅拌剪切的搅拌转速为25Hz，切刀转速为35Hz，搅拌剪切时间为90～120s。

步骤3)中干燥为55～65℃条件下干燥3～4h。

步骤3)中干燥至颗粒含水量≤3.0％。

步骤4)中混合为过筛混合15～20min。

步骤4)中混合前干颗粒经20目筛整粒。

所述包衣液的固含量为12％。

所述包薄膜衣过程中控制包衣锅转速为4～6转/min，匀浆速度为4～4.5转/min，进风温度为70～85℃，片床温度为40～50℃。

各辅料功能简介：

甘露醇：白色结晶性粉末，在水中易容，常用片剂等的填充剂，通常用量为10％～90％，本发明产品替格瑞洛片无引湿性，甘露醇在本发明产品中具有络合作用，用作抗氧增效剂；

微晶纤维素：主要用作片剂的填充剂、崩解剂、粘合剂，有较好的流动性可压性，使片剂的硬度和脆碎度符合要求，通常用量为15％～45％，平均密度为0.30g/cm³，平均粒径为50μm，比表面积为11.2m²/g；

低取代羟丙基纤维素：白色或类白色无臭、无味的粉末，主要作片剂崩解剂和粘合剂，容易压制成型，适用性较强，特别是不易成型的片剂，压制的片剂具有较好的硬度；

交联羧甲基纤维素钠：白色、细颗粒状粉末，无臭无味，具有吸湿性，在药剂中主要用作崩解剂，可压性好，崩解力强；

硬脂酸镁：主要用作片剂的润滑剂、助流剂或抗黏剂，使用量一般为0.25％～2.0％；

薄膜包衣预混剂：本发明采用的薄膜包衣预混剂购自上海卡乐康包衣技术有限公司，其中含有成膜剂、增塑剂、遮光剂等成分。

本发明替格瑞洛片，选择甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁为辅料，与原料药替格瑞洛片复配组成替格瑞洛片，其中甘露醇和微晶纤维素复配作为稀释剂、交联羧甲基纤维素钠为崩解剂、低取代羟丙基纤维素为粘合剂、硬脂酸镁为润滑剂。各辅料与原料药在限定的用量范围内相互协同作用，使制备的替格瑞洛片的溶出速率高于现有的市售片剂，并表现出与市售药品相同的溶出行为，保证了替格瑞洛片具有较好的吸收效果，并提高了替格瑞洛片的生物利用度。本发明替格瑞洛片杂质含量少，在高温、光照条件下性能稳定。

本发明替格瑞洛片的制备方法，采用湿法制粒，并内外分两次添加交联羧甲基纤维素钠，采用水作为湿法制粒的润湿剂，制备的替格瑞洛片溶出速率快，性能稳定。本发明制备方法工艺过程简单，易于操作实现，适于工业化推广应用。

附图说明

图1为市售品与实施例1制备的替格瑞洛片在水中溶出曲线比较；

图2为市售品与实施例1制备的替格瑞洛片在PH＝6.8磷酸盐缓冲液溶出曲线比较；

图3为市售品与实施例1制备的替格瑞洛片在0.1M盐酸溶液中溶出曲线比较；

图4为市售品与实施例1制备的替格瑞洛片在PH＝4.5醋酸缓冲液中溶出曲线比较。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1

本实施例替格瑞洛片，由以下重量百分含量的组分组成：替格瑞洛29.1％，甘露醇40.74％，微晶纤维素20.37％，低取代羟丙基纤维素2.91％，交联羟甲基纤维素钠2.91％，硬脂酸镁0.97％，薄膜包衣预混剂3％。

其中薄膜包衣预混剂购自上海卡乐康包衣技术有限公司，产品号为295B620026。

本实施例制备30000片替格瑞洛片，其制备方法为：具体操作步骤如下：

1)分别称取替格瑞洛片2.7kg、甘露醇3.78kg、微晶纤维素1.89kg、低取代羟丙基纤维素0.27kg、交联羧甲基纤维素钠0.135kg，分别过100目筛后，置于湿法混合制粒机中混合3min，制得混合粉料；

2)在步骤1)制备的混合粉料中加入纯化水2.8kg，控制搅拌转速为25Hz，切刀转速为35Hz，搅拌剪切时间为90s，制得湿颗粒；

3)将步骤2)制备的湿颗粒55℃条件下干燥4h，至颗粒含水量＜2.5％，得到干颗粒；

4)将步骤3)制备的干颗粒过20目筛整粒；

5)称取交联羧甲基纤维素0.135kg过100目筛，与步骤4)制备的干颗粒和硬脂酸镁0.09kg过筛混合15min，用φ9mm圆形浅凹冲压片，控制片重±5％，得替格瑞洛片片芯；

6)称取薄膜包衣预混剂0.27kg，加入纯化水1.98kg，搅拌45min，得到包衣液，将步骤4)制备的替格瑞洛片片芯置于包衣液中，控制包衣锅转速为4转/min，匀浆速度为4.5转/min，进风温度为70℃，片床温度为40℃，对替格瑞洛片片芯进行薄膜包衣，即得所述的替格瑞洛片。

实施例2

本实施例替格瑞洛片，由以下重量百分含量的组分组成：替格瑞洛29.55％，甘露醇41.37％，微晶纤维素20.69％，低取代羟丙基纤维素2.96％，交联羟甲基纤维素钠2.96％，硬脂酸镁0.99％，薄膜包衣预混剂1.5％。

其中薄膜包衣预混剂购自上海卡乐康包衣技术有限公司，产品号为295B620026。

本实施例制备30000片替格瑞洛片，其制备方法为：具体操作步骤如下：

1)分别称取替格瑞洛片2.7kg、甘露醇3.78kg、微晶纤维素1.89kg、低取代羟丙基纤维素0.27kg、交联羧甲基纤维素钠0.135kg，分别过100目筛后，置于湿法混合制粒机中混合5min，制得混合粉料；

2)在步骤1)制备的混合粉料中加入纯化水3.0kg，控制搅拌转速为25Hz，切刀转速为35Hz，搅拌剪切时间为120s，制得湿颗粒；

3)将步骤2)制备的湿颗粒65℃条件下干燥3h，至颗粒含水量＜2.5％，得到干颗粒；

4)将步骤3)制备的干颗粒过20目筛整粒；

5)称取交联羧甲基纤维素0.135kg过100目筛，与步骤4)制备的干颗粒和硬脂酸镁0.09kg过筛混合20min，用φ9mm圆形浅凹冲压片，控制片重±5％，得替格瑞洛片片芯；

6)称取薄膜包衣预混剂0.135kg，加入纯化水0.99kg，搅拌50min，得到包衣液，将步骤4)制备的替格瑞洛片片芯置于包衣液中，控制包衣锅转速为6转/min，匀浆速度为4转/min，进风温度为85℃，片床温度为50℃，对替格瑞洛片片芯进行薄膜包衣，即得所述的替格瑞洛片。

实施例3

本实施例替格瑞洛片，由以下重量百分含量的组分组成：替格瑞洛29.32％，甘露醇41.10％，微晶纤维素20.54％，低取代羟丙基纤维素2.93％，交联羟甲基纤维素钠2.93％，硬脂酸镁0.98％，薄膜包衣预混剂2.2％。

其中薄膜包衣预混剂购自上海卡乐康包衣技术有限公司，产品号为295B620026。

本实施例制备30000片替格瑞洛片，其制备方法为：具体操作步骤如下：

1)分别称取替格瑞洛片2.7kg、甘露醇3.78kg、微晶纤维素1.89kg、低取代羟丙基纤维素0.27kg、交联羧甲基纤维素钠0.135kg，分别过100目筛后，置于湿法混合制粒机中混合4min，制得混合粉料；

2)在步骤1)制备的混合粉料中加入纯化水2.9kg，控制搅拌转速为25Hz，切刀转速为35Hz，搅拌剪切时间为100s，制得湿颗粒；

3)将步骤2)制备的湿颗粒60℃条件下干燥3.5h，至颗粒含水量＜2.5％，得到干颗粒；

4)将步骤3)制备的干颗粒过20目筛整粒；

5)称取交联羧甲基纤维素0.135kg过100目筛，和步骤4)制备的干颗粒和硬脂酸镁0.09kg过筛混合18min，用φ9mm圆形浅凹冲压片，控制片重±5％，得替格瑞洛片片芯；

6)称取薄膜包衣预混剂0.2kg，加入纯化水1.47kg，搅拌55min，得到包衣液，将步骤4)制备的替格瑞洛片片芯置于包衣液中，控制包衣锅转速为5转/min，匀浆速度为4.5转/min，进风温度为75℃，片床温度为45℃，对替格瑞洛片片芯进行薄膜包衣，即得所述的替格瑞洛片。

试验例1辅料种类及用量的筛选

筛选试验中替格瑞洛片的制备方法同实施例1

1、稀释剂、崩解剂的筛选

(1)首先初步筛选合适的稀释剂：筛选试验中替格瑞洛片的配方设计如下表1所示：

表1 稀释剂初步筛选中替格瑞洛片配方设计

按照表1设计筛选试验配方制备出五中不同配方的替格瑞洛片片芯，检测其性能，结果如下表2所示：

表2 按照1所示配方设计制备的替格瑞洛片片芯的性能

由上述表2所示的检测结果表明，含有磷酸氢钙的配方溶出时水表面均有漂浮物，且崩解均较慢，因此初步筛选出稀释剂选用甘露醇、预胶化淀粉或微晶纤维素。

(2)崩解剂筛选和稀释剂最终筛选：筛选试验中替格瑞洛片的配方设计如下表3所示：

表3 崩解剂筛选和替格瑞洛片最终筛选中替格瑞洛片配方设计

按照上述配方设计制备替格瑞洛片片芯，通过检测其溶出度，筛选出崩解剂及其用量，并最终筛选出稀释剂，检测结果如下表4所示：

表4 按照表3所示配方设计制备的替格瑞洛片片芯的溶出度

由表4显示的替格瑞洛片片芯的平均崩解时间及30min的溶出度来看，不同稀释剂、不同的崩解剂，以交联羧甲基纤维素钠崩解及溶出效果最好，故选用交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，而且采用9mg和15mg交联羧甲基纤维素钠的崩解和溶出相似，为了节约成本，确定交联羧甲基纤维素钠的用量为9mg；

相同崩解剂及用量，以微晶纤维素为稀释剂的崩解和溶出效果均优于以预胶化淀粉为稀释剂的崩解和溶出效果，故最终确定稀释剂选用甘露醇和微晶纤维素复配。

2、粘合剂的筛选

按照如下表5的方式设计替格瑞洛片的配方：

表5 润湿剂和粘合剂的筛选中替格瑞洛片配方的设计

检测按照上述表5所示配方制备的替格瑞洛片的性能，结果如下表6所示

表6 按照表5所示配方制备的替格瑞洛片的性能

上述表6显示的检测结果表明相比高粘度的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，采用低取代羟丙基纤维素为粘合剂制备的替格瑞洛片的溶出度高、崩解时间短，因此选择低取代羟丙基纤维素为粘合剂。

试验例2工艺参数的筛选

1、崩解剂加入方式的筛选

将崩解剂按全部外加、全部内加、内外加三种方式进行筛选，并且对内外加崩解剂的量实行了筛选，筛选结果如下表7所示：

表7 崩解剂加入方式的筛选结果

由上述表7显示的数据表明内外各加二分之一的加入方式较其他两种方式崩解和溶出均较好，故选择崩解剂内外各加二分之一的方式加入。

2、干粉混合时间的筛选

分别取粒径全部能通过100目筛的替格瑞洛原料、辅料甘露醇、微晶纤维素、低取代

羟丙基纤维素、二分之一的交联羧甲基纤维素钠，置于湿法制粒机内，考察不同混合时间获得的混合粉料均匀性，检测方法为：湿法混合制粒机上、中、下三个垂直位置，每个垂直位置的三个水平位置分别取样，共计9份样品，测定每份样品含量，含量测定采用可见紫外分光光度法，计算粉末百分含量的平均值及RSD，结果如下表8所示：

表8 不同混合时间获得的混合粉料的均匀性

由上述表8显示的数据表明湿法制粒机中混合180s～300s时，9个点得含量RSD％值小于2％，故干粉混合时间选择180s～300s，即3～5min。

3、润湿剂(纯化水)加入量和制粒搅拌剪切时间的筛选

通过考察不同的润湿剂的加入量和制粒搅拌剪切时间制备的颗粒的性能筛选润湿剂的加入量和制粒搅拌剪切时间，其他辅料及制备方法同实施例1，筛选结果如下表9所示：

表9 润湿剂加入量和制粒搅拌剪切时间的筛选结果

由上述表9所示的数据表明，制备3万片替格瑞洛片时，润湿剂纯化水加入量为2.8～3.0kg，搅拌剪切时间为90～120s。

4、干燥时间和温度的筛选

分别考察干燥温度为50℃、60℃、80℃、90℃、100℃时，替格瑞洛片干燥至水分约为2％所需的时间和干颗粒的有关物质，结果见表10所示：

表10 干燥温度和时间的筛选结果

由上述表10所示的数据表明干燥温度在50℃～100℃范围的物料随温度升高，干燥时间段，相关物质略有增加，故试验室静态烘箱干燥温度控制在50～60℃，考虑到实际生产过程中干燥效率的需求，选择控制干燥温度为55～65℃，同样能保证制备片剂的稳定性。

5、干燥终点的筛选

分别考试干燥至颗粒含水量为1.3％、2％、3％、4％时，颗粒的流动性及片子的硬度，结果见表11：

表11 干燥终点的选择结果

颗粒含水量	片重差异	硬度
			1.5％	很小	11kg
2.0％	很小	15kg
			3.0％	很小	16kg
4.0％	较大	18kg

由上述表11显示的数据表明，颗粒含水量大于4％时，颗粒流动性变差，压出的片硬度过高，故控制颗粒水分在3.0％以下。

7、包薄膜衣的参数筛选

改变包衣锅的转速、蠕动泵的转速、进风温度和片床温度，通过观察制备的替格瑞洛片的外观特性，筛选合适的包薄膜衣的参数条件，筛选结果如下表12所示：

表12 包薄膜衣的参数筛选

上述表12的筛选结果表明应控制蠕动泵的均浆转速为4～4.5转/min，包衣锅转速为4～6转/min。

性能检测：

其中使用的市售片剂为瑞典阿斯利康公司生产的替格瑞洛片。

1、分别检测实施例1制备的替格瑞洛片和市售替格瑞洛片分别于高温(60℃)和高湿(RH92.5％)、光照(4500±500lx)条件下放置10天得性能变化，结果如表13和表14所示：

表13实施例1制备的替格瑞洛片在高温、高湿和光照条件下放置10的性能变化检测结果

表14市售替格瑞洛片在高温、高湿和光照条件下放置10的性能变化检测结果

由上述表13和表14所示的结果表明本发明制备的替格瑞洛片在高温、光照条件下性能温度，在高湿条件下5天吸湿约0.5％，10天吸湿约0.7％，需密封保存，而且比较有光物质含量，本发明制备的替格瑞洛片的有关物质含量略低于市售片剂。

2、比较实施例1制备的替格瑞洛片和市售片剂在PH＝6.8的磷酸盐缓冲液、PH＝4.5醋酸缓冲液、水、0.1M盐酸中的溶出度，结果如图1～4所示：结果表明本发明制备的替格瑞洛片在PH＝6.8的磷酸盐缓冲液、PH＝4.5醋酸缓冲液、水、0.1M盐酸四种介质中的溶出速率均高于市售片剂，而且具有与市售片剂相似的随时间增加溶出增加的溶出行为，确保制备的替格瑞洛片具有相比市售片剂更好的吸收效果和生物利用度。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛片，其特征在于，含有以下重量百分含量的组分：替格瑞洛29.1％～29.55％，甘露醇40.74％～41.37％，微晶纤维素20.37％～20.69％，低取代羟丙基纤维素2.91％～2.96％，交联羟甲基纤维素钠2.91％～2.96％，硬脂酸镁0.97％～0.99％。

2.如权利要求1所述的替格瑞洛片，其特征在于，还包括以下重量百分含量的组分：薄膜包衣预混剂1～3％。

3.一种如权利要求1所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：

1)将替格瑞洛、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素与1/2交联羧甲基纤维素混合得混合粉料；

2)在步骤1)制备的混合粉料中加入水，搅拌剪切，制得湿颗粒；

3)将步骤2)制备的湿颗粒干燥得到干颗粒；

4)将步骤3)制备的干颗粒加入剩余的1/2交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，压片，即得所述的替格瑞洛片。

4.如权利要求3所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，还包括以下操作步骤：将薄膜包衣预混剂溶解于水中，制备包衣液，将步骤4)制备的替格瑞洛片放入包衣液中包薄膜衣。

5.如权利要求4所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，所述包薄膜衣过程中控制包衣锅转速为4～6转/min，匀浆速度为4～4.5转/min，进风温度为70～85℃，片床温度为40～50℃。

6.如权利要求3所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，步骤1)中混合前将替格瑞洛、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和1/2交联羧甲基纤维素过100目筛。

7.如权利要求3所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，步骤2)中搅拌剪切的搅拌转速为25Hz，切刀转速为35Hz，搅拌剪切时间为90～120s。

8.如权利要求3所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，步骤3)中干燥为55～65℃条件下干燥3～4h。

9.如权利要求3所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，步骤4)中混合前干颗粒经20目筛整粒。

10.如权利要求3所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，步骤4)中混合为过筛混合15～20min。